中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白在克羅恩病臨床診斷中的應用價值

摘要：克羅恩病（CD）是一種以慢性、非特異性炎癥為特征的自身免疫性腸道疾病，其病因及發病機制仍未明確。中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（NGAL）是從中性粒細胞中分離出的一種分泌性糖蛋白，廣泛參與腸道炎癥反應、細胞凋亡、腫瘤進展等病理生理過程。NGAL在CD的臨床診斷及活動性監測方面具有生物標志物的潛能。就NGAL在CD不同臨床樣本中的應用價值進行綜述，以期為CD的臨床診治提供參考。

關鍵詞：Crohn病；脂籠蛋白質2；診斷；中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白

中圖分類號：R574 文獻標志碼：A DOI：10.11958/20240286

Application value of neutrophil gelatinase associated lipocalin in

clinical diagnosis of Crohn's disease

MA Kai， YAO Yibo， WANG Chen△

Department of Anal and Intestinal Diseases， Longhua Hospital， Shanghai University of

Traditional Chinese Medicine， Shanghai 200032， China

△Corresponding Author E-mail： wangchen_longhua@163.com

Abstract： Crohn's disease （CD） is an autoimmune intestinal disease characterised by chronic and non-specific inflammation， and the exact etiology and pathogenesis are still unclear. Neutrophil gelatinase associated lipocalin （NGAL）， a secreted glycoprotein and isolated from neutrophils， is widely involved in pathophysiological processes such as intestinal inflammation response， apoptosis and tumour progression. It has been found that NGAL has the potential to be a clinical biological marker in clinical diagnosis and monitoring of CD activity. Therefore， this paper reviews the application value of NGAL in different clinical samples of CD， in order to provide reference for clinical diagnosis and treatment of CD.

Key words： Crohn disease; lipocalin-2; diagnosis; neutrophil gelatinase associated lipocalin

克羅恩病（Crohn′s disease，CD）是一種易累及全胃腸道的慢性透壁性腸道炎癥性疾病，近年來其發病率迅速上升，已成為21世紀全球性疾病［1］。最新流行病學調查發現，美國CD的發病率高達4.1/10萬［2］，我國的CD發病率也呈逐年上升趨勢，目前華東地區CD的發病率為1.86/10萬［3］。CD的發病機制復雜，迄今仍未明確。有研究發現其主要與環境影響、腸道菌群紊亂、免疫穩態失衡等因素有關［4-5］。目前CD的臨床診斷尚缺乏金標準，需要結合患者癥狀、實驗室指標、影像學評估、內鏡及組織病理學檢查進行綜合判斷［6-7］。中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（neutrophil gelatinase associated lipocalin，NGAL）又稱脂質運載蛋白2（lipocalin-2，LCN2），是由中性粒細胞合成并分泌的一種含有178個氨基酸殘基的小分子外分泌蛋白，分子質量約為25 ku，是脂質運載蛋白家族的重要成員之一［8］。研究發現NGAL在預判炎癥性疾病活動度、病情嚴重程度評估及預后監測中具有臨床生物學標志物的潛能［9］。因此，本文就臨床不同樣本中NGAL對CD的診斷價值進行綜述，以期為CD的臨床診治提供參考。

1 NGAL的生物學特性

1.1 NGAL的結構 NGAL是從中性粒細胞等細胞中分離出的一種糖蛋白，編碼該蛋白質的基因序列與脂質運載蛋白超家族的基因結構類似，因此將其歸類于脂質運載蛋白超家族。NGAL以多種形式存在，包括單體、同源二聚體以及與基質金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）共價結合形成的異二聚體。NGAL的編碼基因由63 bp的5′端非翻譯區和591 bp的編碼區組成，基因全長為5 869 bp，位于9號染色體上，細胞遺傳學圖譜為9q34.11。NGAL的蛋白結構由N端的310-螺旋與C端的α-螺旋組成，并與中間的8個反平行式β-折疊區構成保守的三級結構，即“載脂蛋白折疊”，使其具有結合疏水性小分子物質的能力［10］。NGAL啟動子區域包含多種轉錄因子的結合位點，包括核因子（nuclear factor，NF）-κB、信號轉導和轉錄激活蛋白（signal transducer and activator of transcription，STAT）1/3、環磷腺苷效應元件結合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）等，可見NGAL在維持炎癥平衡等方面具有潛在作用［11-12］。

1.2 NGAL的合成與分泌 除中性粒細胞外，NGAL可在多種細胞中表達，如消化道和呼吸道的內皮細胞、脂肪細胞、上皮細胞及巨噬細胞等。正常狀態下，NGAL主要由早期的髓細胞合成和分泌，當機體受到炎性因子攻擊時，中性粒細胞被炎性因子激活進而釋放大量的NGAL，并誘導促炎細胞因子的產生［13］。NGAL的表面受體主要有2種，一種是特異性結合蛋白受體，即溶質載體家族22成員17（solute carrier family 22 member 17，SLC22A17），又稱24p3R或LCN2-R；另一種是非特異性結合蛋白受體，即低密度脂蛋白受體相關蛋白2（lipoprotein receptor-related protein 2，LRP2），又稱Megalin/glycoprotein GP330受體［14］。

1.3 NGAL的生理功能 研究發現NGAL在炎癥反應、細胞凋亡、腫瘤侵襲及免疫應答等病理生理過程中均可發揮重要作用［15］。NGAL能夠運輸親脂性分子，并與其表面的受體結合，如NGAL與MMP9結合形成復合物后能阻止MMP9降解，有助于穩定和保護MMP9的酶活性，進而增強腫瘤細胞的侵襲和轉移能力［16］。此外，NGAL可參與體內鐵的運輸以及與鐵死亡相關信號通路的調控，通過調節細胞內鐵的含量，激活鐵死亡介導的氧化應激與炎癥反應，從而進一步促進疾病的發展［17］。NGAL還廣泛參與細胞內信號傳導通路，如NF-κB通路、STAT3通路、磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）及細胞自噬等通路［18-19］，見表1。

2 NGAL在臨床中的應用

在臨床上，NGAL廣泛參與多種疾病的發生及發展過程，已被用作急慢性腎損傷、肝硬化、肺纖維化等疾病進展的生物學標志物及潛在治療靶點［20-21］。Wang等［22］通過構建新生ARDS小鼠與細胞模型發現，模型組較對照組NGAL的表達明顯升高，敲除NGAL基因可抑制MAPK/ERK信號通路，進而抑制因鐵死亡介導的炎癥反應和氧化應激損傷。另有研究通過對野生型與NGAL基因敲除型小鼠腹腔注射脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）誘導膿毒性心功能障礙，結果發現NGAL可進一步加重模型小鼠的心功能障礙，促進心肌細胞的凋亡，證明了NGAL是治療膿毒性心功能障礙的有效靶點［23］。Luo等［24］研究發現NGAL的表達水平與缺血缺氧性腦損傷的風險程度相關，NGAL可通過NF-κB/STAT3信號通路促進腦損傷神經元鐵死亡的發生，同樣證明了NGAL可作為缺血缺氧性腦損傷病情進展的生物標志物及臨床治療的有效靶點。

3 不同樣本中NGAL對CD的臨床診斷價值

近年來，有關NGAL在CD臨床診斷及病情進展評估中的重要作用已逐漸成為研究熱點，NGAL水平與CD臨床活動性和內鏡下黏膜病變程度具有相關性，其診斷的敏感度與特異度優于FC，證明了NGAL可作為CD臨床診斷的生物標志物及潛在治療途徑［26］。因此，評估不同臨床樣本中NGAL對CD患者的診斷價值十分重要。

3.1 糞便檢測 糞便檢測是一種無創并客觀反映腸道炎性因子水平的方法，也是診斷CD的重要方式之一。糞便與腸道直接接觸，糞便標志物的濃度可直接反映當前腸道的炎癥程度，且糞便樣本易于采集、患者易接受，可較準確地反映腸道炎癥程度的進展［25］。Zollner等［26］通過對臨床132例炎癥性腸病（IBD）患者（72例CD，60例潰瘍性結腸炎）及40例健康對照者的糞便進行檢測發現，IBD患者糞便中NGAL的表達水平較正常對照組明顯升高，且與臨床及內鏡下疾病活動性評估具有較強的正相關性，ROC曲線分析顯示NGAL診斷CD的曲線下面積大于FC，證明了NGAL可作為炎癥性腸道疾病的生物學標志物。Thorsvik等［27］研究發現CD患者糞便NGAL的表達水平較健康對照組明顯升高，NGAL水平與克羅恩病活動指數（Crohn’s disease active index，CDAI）、克羅恩病內鏡嚴重程度指數（Crohn's disease endoscopic index of severity，CDEIS）、CRP及ESR呈正相關。Hsieh等［28］通過三硝基苯磺酸（2，4，6-Trinitrobenzenesulfonic acid，TNBS）構建小鼠CD模型，同樣發現糞便中NGAL的表達水平與腸道炎癥組織病理學評分呈正相關，根據NGAL在糞便中的表達水平可初步判斷CD病變的嚴重程度。

3.2 尿液檢測 尿液是一種臨床常用的檢測樣本，可無創、連續并穩定留取。由于腎小管的天然濾過屏障作用，尿液中蛋白質組成成分復雜性降低，從而更容易檢測到一些低濃度蛋白質的變化，有助于疾病的早期診斷及預后監測。研究表明，尿NGAL已成為急性腎損傷早期診斷的生物標志物［29］。Manfredi等［30］通過分析小兒IBD患者與健康對照組的尿液發現，NGAL-MMP9復合物表達水平在IBD中明顯升高，其臨床診斷的效能明顯高于其他標志物，如CRP、ESR等，可作為疾病活動期的生物學標志物。另有研究通過分析CD患者靜脈注射IFX治療前后尿液NGAL的表達水平發現，治療后NGAL的表達水平較治療前明顯降低，并推測IFX通過抑制TNF-α的表達水平、Th1細胞介導的免疫炎性細胞的活化和炎性因子的產生，從而降低NGAL表達［31］。

3.3 血清檢測 血清樣本檢測價格低廉、易被患者接受，短期內可重復檢測，在CD的診斷與病情評估中具有重要價值。Janas等［32］通過分析36例CD患兒與126例健康兒童血清中NGAL的表達水平發現，CD患兒血清NGAL的表達水平較健康兒童明顯升高，且血清NGAL水平與疾病活動性及內鏡下腸黏膜組織病變的嚴重程度呈正相關。Korkmaz等［33］研究顯示活動期與緩解期CD患者血清NGAL的表達水平均明顯高于健康對照組，NGAL與白細胞（WBC）、CRP、ESR及疾病嚴重程度呈正相關，進一步研究發現NGAL可通過促進氧化應激、破壞腸道免疫屏障功能進而加重疾病進展。Stallhofer等［34］同樣證明了活動性CD患者血清NGAL的表達水平較健康對照組明顯升高，促炎因子通過IL-23/Th17信號軸促進腸上皮細胞分泌產生NGAL，進一步加重腸道炎癥反應的進展。

3.4 腸組織檢測 CD主要發生在回腸末端，呈節段性或跳躍性分布，可累及整個胃腸道，目前CD診斷的金標準仍然依賴于有創性的內鏡和組織病理學檢查［35］。腸道發生炎癥時，炎性細胞可由循環池穿過腸壁進入腸腔，聚集在發生炎癥的腸黏膜上，進而導致腸黏膜屏障功能障礙，受累的腸壁表現為黏膜水腫、淋巴管擴張和纖維組織增生等病理改變［36］。因此，對腸組織的檢測具有重要的臨床意義。?stvik等［37］通過檢測不同時期CD患者腸黏膜組織NGAL表達水平，結果顯示在活動期其含量最高，炎性因子通過Toll樣受體3介導的信號途徑促進腸道中NGAL的表達。Kim等［38］通過葡聚糖硫酸鈉（dextran sodium sulfate，DSS）構建IBD動物模型與LPS誘導的巨噬細胞模型以研究NGAL在IBD發病中的可能作用，結果發現NGAL可通過NF-κB信號通路促進NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3（NLRP3）炎性小體復合物的表達，進一步激活巨噬細胞的促炎作用，證明了NGAL是預防和治療腸道炎癥性疾病的重要靶點之一。Makhezer等［39］通過對IBD動物模型及臨床樣本研究發現，炎性因子通過p38MAPK-JNK/NOXO1信號通路誘導腸道上皮細胞中NOX1的表達，進而使腸上皮細胞分泌產生的活性氧與NGAL的表達水平升高，導致腸道的炎癥狀態，抑制腸道中NOX1的表達可在一定程度上控制NGAL對腸上皮屏障的破壞作用，從而達到治療疾病的目的。

3.5 唾液檢測 口腔是消化系統的起始部位，是人體維持健康狀態的主要屏障，口腔每天分泌的唾液90%以上會進入胃腸道，為唾液細菌進入并定植于腸道表面提供了良好的動力，口-腸屏障的失衡會導致多種腸道疾病的發生，口腔菌群的異位腸道定植在CD的發病過程中同樣起到了重要的作用［40］。人體唾液易于采集，其診斷及預測價值在近年的研究中逐漸顯現。最新研究表明，唾液中的鈣保護蛋白是活動性CD臨床診斷的潛在生物學標志物，鈣保護蛋白和NGAL均可由包括中性粒細胞和腸上皮細胞在內的多種細胞分泌產生［41］。雖然目前尚未見關于對CD患者唾液NGAL表達水平的分析報道，但基于“口-腸軸”及CD的病變特點可推測，NGAL在CD患者與健康人群唾液中可能會有差異性表達。因此，探討活動期CD患者與健康對照組唾液NGAL表達差異，以及根據蒙特利爾分型研究不同病變部位、不同疾病行為CD患者NGAL的表達水平變化，是一個值得研究的方向。

4 小結與展望

基于不同臨床樣本探索新的生物學標志物用于評估CD病情進展尤為重要。腎小管濾過作用在一定程度上阻礙了蛋白質的蓄積，獲取腸道組織為有創操作，唾液檢測尚未被臨床所證實，相比之下，糞便與血清留取較為方便，因此本課題組更傾向于檢測糞便與血清樣本以評估NGAL水平。未來仍需進行多中心、大規模及標準化的臨床研究，從而提高NGAL對炎癥性腸道疾病的診斷價值與鑒別水平，不斷擴大其適用范圍；同時借助細胞及動物模型，分離培養關鍵的細胞亞群，利用多組學技術深入挖掘NGAL在細胞亞群的異質性和動態變化，進一步明確NGAL誘發腸道炎癥反應的內在機制及可能參與的信號通路，以期為炎癥性腸道疾病的預防與臨床治療提供潛在靶點。

參考文獻

［1］"""" BUIE M J，QUAN J，WINDSOR J W，et al. Global hospitalization trends for Crohn's disease and ulcerative colitis in the 21st century：a systematic review with temporal analyses［J］. Clin Gastroenterol Hepatol，2023，21（9）：2211-2221. doi：10.1016/j.cgh.2022.06.030.

［2］"""" LEWIS J D，PARLETT L E，JONSSON FUNK M L，et al. Incidence，prevalence，and racial and ethnic distribution of inflammatory bowel disease in the United States［J］. Gastroenterology，2023，165（5）：1197-1205.e2. doi：10.1053/j.gastro.2023.07.003.

［3］"""" XU L，HE B，SUN Y，et al. Incidence of inflammatory bowel disease in urban China：a nationwide population-based study［J］. Clin Gastroenterol Hepatol，2023，21（13）：3379-3386.e29. doi：10.1016/j.cgh.2023.08.013.

［4］"""" GILLILAND A，CHAN J J，DE WOLFE T J，et al. Pathobionts in inflammatory bowel disease：origins，underlying mechanisms，and implications for clinical care［J］. Gastroenterology，2024，166（1）：44-58. doi：10.1053/j.gastro.2023.09.019.

［5］"""" RUDBAEK J J，AGRAWAL M，TORRES J，et al. Deciphering the different phases of preclinical inflammatory bowel disease［J］. Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2024，21（2）：86-100. doi：10.1038/s41575-023-00854-4.

［6］"""" 中華醫學會消化病學分會炎癥性腸病學組，中國炎癥性腸病診療質量控制評估中心. 中國克羅恩病診治指南（2023年·廣州）［J］. 中華炎性腸病雜志（中英文），2024，8（1）：2-32. Inflammatory Bowel Disease Group， Chinese Society of Gastroenterology，Chinese Medical Association; Inflammatory Bowel Disease Quality Control Center of China. Chinese clinical practice guideline on the management of Crohn's disease（2023，Guangzhou）［J］. Chin J Inflamm Bowel Dis，2024，8（1）：2-32. doi：10.3760/cma.j.cn101480-20240108-00006.

［7］"""" KAMMERMEIER J，LAMB C A，JONES K，et al. Genomic diagnosis and care co-ordination for monogenic inflammatory bowel disease in children and adults：consensus guideline on behalf of the British Society of Gastroenterology and British Society of Paediatric Gastroenterology，Hepatology and Nutrition［J］. Lancet Gastroenterol Hepatol，2023，8（3）：271-286. doi：10.1016/S2468-1253（22）00337-5.

［8］"""" ROMEJKO K，MARKOWSKA M，NIEMCZYK S. The review of current knowledge on neutrophil gelatinase-associated lipocalin（NGAL）［J］. Int J Mol Sci，2023，24（13）：10470. doi：10.3390/ijms241310470.

［9］"""" GAMBINO C，PIANO S，STENICO M，et al. Diagnostic and prognostic performance of urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin in patients with cirrhosis and acute kidney injury［J］. Hepatology，2023，77（5）：1630-1638. doi：10.1002/hep.32799.

［10］""" ASAF S，MAQSOOD F，JALIL J，et al. Lipocalin 2-not only a biomarker：a study of current literature and systematic findings of ongoing clinical trials［J］. Immunol Res，2023，71（3）：287-313. doi：10.1007/s12026-022-09352-2.

［11］""" MARAKALA V. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin （NGAL） in kidney injury - A systematic review［J］. Clin Chim Acta，2022，536：135-141. doi：10.1016/j.cca.2022.08.029.

［12］""" SA?LAM C，TURAN ?，?ZA?MAK H S. The effect of glucagon like peptide-1 receptor agonist on behavioral despair and anxiety-like behavior in ovariectomized rats： Modulation of BDNF/CREB，Nrf2 and lipocalin 2［J］. Behav Brain Res，2022，435：114053. doi：10.1016/j.bbr.2022.114053.

［13］""" ARAOS P，AMADOR C A. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin as an immunomodulator in endocrine hypertension［J］. Front Endocrinol（Lausanne），2022，13：1006790. doi：10.3389/fendo.2022.1006790.

［14］""" SCHR?DER S K，GASTERICH N，WEISKIRCHEN S，et al. Lipocalin 2 receptors：facts，fictions，and myths［J］. Front Immunol，2023，14：1229885. doi：10.3389/fimmu.2023.1229885.

［15］""" ZHAO R Y，WEI P J，SUN X，et al. Role of lipocalin 2 in stroke［J］. Neurobiol Dis，2023，179：106044. doi：10.1016/j.nbd.2023.106044.

［16］""" SHI C，WANG C，FU Z，et al. Lipocalin 2 （LCN2） confers acquired resistance to almonertinib in NSCLC through LCN2-MMP-9 signaling pathway［J］. Pharmacol Res，2024，201：107088. doi：10.1016/j.phrs.2024.107088.

［17］""" DENG L，HE S，LI Y，et al. Identification of lipocalin 2 as a potential ferroptosis-related gene in ulcerative colitis［J］. Inflamm Bowel Dis，2023，29（9）：1446-1457. doi：10.1093/ibd/izad050.

［18］""" NAKAI M，MORIKAWA K，SASAKI T，et al. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin predicts the efficacy of tolvaptan for ascites in patients with liver cirrhosis［J］. J Gastroenterol，2023，58（7）：656-667. doi：10.1007/s00535-023-01993-w.

［19］""" GUPTA U，GHOSH S，WALLACE C T，et al. Increased LCN2 （lipocalin 2） in the RPE decreases autophagy and activates inflammasome-ferroptosis processes in a mouse model of dry AMD［J］. Autophagy，2023，19（1）：92-111. doi：10.1080/15548627.2022. 2062887.

［20］""" YAO F，DENG Y，ZHAO Y，et al. A targetable LIFR-NF-κB-LCN2 axis controls liver tumorigenesis and vulnerability to ferroptosis［J］. Nat Commun，2021，12（1）：7333. doi：10.1038/s41467-021-27452-9.

［21］""" KIM K E，LEE J，SHIN H J，et al. Lipocalin-2 activates hepatic stellate cells and promotes nonalcoholic steatohepatitis in high-fat diet-fed Ob/Ob mice［J］. Hepatology，2023，77（3）：888-901. doi：10.1002/hep.32569.

［22］""" WANG X，ZHANG C，ZOU N，et al. Lipocalin-2 silencing suppresses inflammation and oxidative stress of acute respiratory distress syndrome by ferroptosis via inhibition of MAPK/ERK pathway in neonatal mice［J］. Bioengineered，2022，13（1）：508-520. doi：10.1080/21655979.2021.2009970.

［23］""" HUANG Y，ZHANG N，XIE C，et al. Lipocalin-2 in neutrophils induces ferroptosis in septic cardiac dysfunction via increasing labile iron pool of cardiomyocytes［J］. Front Cardiovasc Med，2022，9：922534. doi：10.3389/fcvm.2022.922534.

［24］""" LUO L，DENG L，CHEN Y，et al. Identification of lipocalin 2 as a ferroptosis-related key gene associated with hypoxic-ischemic brain damage via STAT3/NF-κB signaling pathway［J］. Antioxidants （Basel），2023，12（1）：186. doi：10.3390/antiox12010186.

［25］""" YADAV S K，ITO N，MINDUR J E，et al. Fecal Lcn-2 level is a sensitive biological indicator for gut dysbiosis and intestinal inflammation in multiple sclerosis［J］. Front Immunol，2022，13：1015372. doi：10.3389/fimmu.2022.1015372.

［26］""" ZOLLNER A，SCHMIDERER A，REIDER S J，et al. Faecal biomarkers in inflammatory bowel diseases：calprotectin versus lipocalin-2-a comparative study［J］. J Crohns Colitis，2021，15（1）：43-54. doi：10.1093/ecco-jcc/jjaa124.

［27］""" THORSVIK S，DAM?S J K，GRANLUND A V，et al. Fecal neutrophil gelatinase-associated lipocalin as a biomarker for inflammatory bowel disease［J］. J Gastroenterol Hepatol，2017，32（1）：128-135. doi：10.1111/jgh.13598.

［28］""" HSIEH H，MORIN J，FILLIETTAZ C，et al. Fecal Lipocalin-2 as a sensitive and noninvasive biomarker in the TNBS Crohn's inflammatory bowel disease model［J］. Toxicol Pathol，2016，44（8）：1084-1094. doi：10.1177/0192623316665927.

［29］""" KOMARU Y，OGUCHI M，SADAHIRO T，et al. Urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin and plasma IL-6 in discontinuation of continuous venovenous hemodiafiltration for severe acute kidney injury：a multicenter prospective observational study［J］. Ann Intensive Care，2023，13（1）：42. doi：10.1186/s13613-023-01137-6.

［30］""" MANFREDI M A，ZURAKOWSKI D，RUFO P A，et al. Increased incidence of urinary matrix metalloproteinases as predictors of disease in pediatric patients with inflammatory bowel disease［J］. Inflamm Bowel Dis，2008，14（8）：1091-1096. doi：10.1002/ibd.20419.

［31］""" BOLIGNANO D，DELLA TORRE A，LACQUANITI A，et al. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin levels in patients with crohn disease undergoing treatment with infliximab［J］. J Investig Med，2010，58（3）：569-571. doi：10.231/JIM.0b013e3181ccc20c.

［32］""" JANAS R M，OCHOCI?SKA A，SNITKO R，et al. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin in blood in children with inflammatory bowel disease［J］. J Gastroenterol Hepatol，2014，29（11）：1883-1889. doi：10.1111/jgh.12597.

［33］""" KORKMAZ H，ASIL M，TEMEL T，et al. Evaluation of serum neutrophil gelatinase-associated lipocalin（NGAL），asymmetric dimethylarginine （ADMA） and symmetric dimethylarginine （SDMA） levels，and their relations with disease type and activity in inflammatory bowel diseases［J］. Turk J Med Sci，2021，51（5）：2403-2412. doi：10.3906/sag-2103-220.

［34］""" STALLHOFER J，FRIEDRICH M，KONRAD-ZERNA A，et al. Lipocalin-2 is a disease activity marker in inflammatory bowel disease regulated by IL-17A，IL-22，and TNF-α and modulated by IL23R genotype status［J］. Inflamm Bowel Dis，2015，21（10）：2327-2340. doi：10.1097/MIB.0000000000000515.

［35］""" ANANTHAKRISHNAN A N，ADLER J，CHACHU K A，et al. AGA Clinical practice guideline on the role of biomarkers for the management of Crohn's disease［J］. Gastroenterology，2023，165（6）：1367-1399. doi：10.1053/j.gastro.2023.09.029.

［36］""" KOTLA N G，ROCHEV Y. IBD disease-modifying therapies：insights from emerging therapeutics［J］. Trends Mol Med，2023，29（3）：241-253. doi：10.1016/j.molmed.2023.01.001.

［37］""" ?STVIK A E，GRANLUND A V，TORP S H，et al. Expression of Toll-like receptor-3 is enhanced in active inflammatory bowel disease and mediates the excessive release of lipocalin 2［J］. Clin Exp Immunol，2013，173（3）：502-511. doi：10.1111/cei.12136.

［38］""" KIM S L，SHIN M W，KIM S W. Lipocalin 2 activates the NLRP3 inflammasome via LPS-induced NF-κB signaling and plays a role as a pro-inflammatory regulator in murine macrophages［J］. Mol Med Rep，2022，26（6）：358. doi：10.3892/mmr.2022.12875.

［39］""" MAKHEZER N，BEN KHEMIS M，LIU D，et al. NOX1-derived ROS drive the expression of Lipocalin-2 in colonic epithelial cells in inflammatory conditions［J］. Mucosal Immunol，2019，12（1）：117-131. doi：10.1038/s41385-018-0086-4.

［40］""" KANG S B，KIM H，KIM S，et al. Potential oral microbial markers for differential diagnosis of Crohn's disease and ulcerative colitis using machine learning models［J］. Microorganisms，2023，11（7）：1665. doi：10.3390/microorganisms11071665.

［41］""" ELZAYAT H，MALIK T，AL-AWADHI H，et al. Deciphering salivary microbiome signature in Crohn's disease patients with different factors contributing to dysbiosis［J］. Sci Rep，2023，13（1）：19198. doi：10.1038/s41598-023-46714-8.

（2024-03-10收稿 2024-04-10修回）

（本文編輯 李國琪）

基金項目：上海市重中之重臨床研究中心建設項目（2023ZZ02003）；上海市級醫院中醫外科臨床能力促進與提升專科聯盟（SHDC22021316-A）；國家中醫藥管理局高水平中醫藥重點學科建設項目——中醫肛腸病學（ZYYZDXK-2023064）

作者單位：上海中醫藥大學附屬龍華醫院肛腸科（郵編200032）

作者簡介：麻凱（1992），男，博士在讀，主要從事炎癥性腸道疾病的臨床與基礎方面研究。E-mail：mk9205010524@163.com

△通信作者 E-mail：wangchen_longhua@163.com