OLR1在卵巢癌中的表達及其與免疫細胞浸潤、預后的相關性分析

[摘要]"目的"應用生物信息學工具分析氧化低密度脂蛋白受體1（oxidized"low"density"lipoprotein"receptor"1，OLR1）基因在卵巢癌中的表達特征，并探討其與免疫細胞浸潤、患者預后的關聯。方法"采用GEPIA2、GeneMANIA、STRING、cBioPortal、LinkedOmics、TIMER"2.0、TISIDB數據庫和Kaplan-Meier生存曲線探討OLR1基因在卵巢癌組織和正常卵巢組織中的表達差異及其與預后的相關性；分析OLR1的共表達基因和蛋白互作網絡，分析OLR1基因在卵巢癌中的基因突變情況；分析OLR1表達與腫瘤免疫細胞浸潤、免疫調節因子間的相關性。結果"卵巢癌組織OLR1呈顯著高表達，高表達的OLR1顯著縮短卵巢癌患者的總生存期（overall"survival，OS）、無進展生存期（progression-free"survival，PFS）和疾病進展后生存期（post-progression"survival，PPS）（Plt;0.05）；OLR1表達與CD8+T細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞、中性粒細胞浸潤呈正相關，與大多數免疫抑制劑、免疫刺激劑和主要組織相容性抗體相關分子呈正相關。結論"OLR1基因可作為卵巢癌診斷、預后和免疫細胞浸潤水平的標志物。

[關鍵詞]"卵巢癌；氧化低密度脂蛋白受體1；免疫浸潤；預后；生物信息學

[中圖分類號]"R737.31""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.30.006

The"expression"of"OLR1"and"its"correlation"with"immune"cell"invasion"and"prognosis"in"ovarian"cancer

ZHANG"Xinxin1，"ZHANG"Pu2，"ZHANG"Xiangjian3，"CHEN"Xiangyu1

1.Department"of"Gynecology，"the"Second"Affiliated"Hospital"of"Wenzhou"Medical"University，"Yuying"Children’s"Hospital，"Wenzhou"325000，"Zhejiang，"China;"2.Department"of"Pathology，"the"Second"Affiliated"Hospital"of"Wenzhou"Medical"University，"Yuying"Children’s"Hospital，"Wenzhou"325000，"Zhejiang，"China;"3.Department"of"Radiation"Oncology，"Nanfang"Hospital，"Southern"Medical"University，"Guangzhou"510515，"Guangdong，"China

[Abstract]"Objective"To"analyze"oxidized"low"density"lipoprotein"receptor"1"（OLR1）"expression"characteristics"and"its"correlation"with"immune"cell"infiltration"and"prognostic"outcomes"in"ovarian"cancer"by"bioinformatics"methods."Methods"GEPIA2，"GeneMANIA，"STRING，"cBioPortal，"LinkedOmics，"TIMER"2.0"and"TISIDB"databases"and"Kaplan-Meier"survivorship"curve"were"used"to"examine"the"differential"expression"of"the"OLR1"gene"between"ovarian"cancer"tissues"and"normal"ovarian"tissues"and"its"association"with"prognosis，"and"they"were"used"to"analyze"co-expressed"genes"and"protein-interaction"networks"of"OLR1，"the"gene"mutation"status"in"ovarian"cancer，"and"the"correlation"between"OLR1"expression"and"tumor"immune"cell"infiltration"and"immune"modulator"expression"levels."Results"The"expression"of"OLR1"was"significantly"higher"in"ovarian"cancer"tissues，"and"the"high"expression"of"OLR1"significantly"shortened"overall"survival"（OS），"progression-free"survival"（PFS）"and"post-progression"survival"（PPS）"（Plt;0.05）."OLR1"expression"was"positively"correlated"with"infiltration"of"CD8+T"cells，"dendritic"cells，"macrophages，"neutrophils，"and"most"immunosuppressants，"immunostimulants，"and"major"histocompatibility"complex"associated"molecules."Conclusion"The"OLR1"gene"can"serve"as"a"biomarker"for"the"diagnosis，"prognosis，"and"evaluation"of"immune"cell"infiltration"levels"in"ovarian"cancer.

[Key"words]"Ovarian"cancer;"OLR1;"Immune"infiltration;"Prognosis;"Bioinformatics

目前卵巢癌的發病率在女性生殖系統惡性腫瘤中居第2位，其死亡率在女性生殖系統惡性腫瘤中居第1位[1]。2022年中國卵巢癌新發病例約為6.11萬，死亡病例約為3.26萬[2]。75%的卵巢癌患者在發現時已處于Ⅲ期或Ⅳ期，盡管貝伐珠單抗和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑的免疫治療取得一定進展，但患者的5年生存率僅為40%左右[3]。Coukos等[4]認為卵巢癌的免疫治療效果和預后與腫瘤的異質性和腫瘤微環境密切相關。腫瘤微環境是細胞、基質和信號分子相互作用的復雜環境，涉及多種細胞類型如成纖維細胞、血管內皮細胞、神經細胞及免疫細胞等[5]。研究表明腫瘤微環境中的先天性免疫細胞（包括先天性淋巴細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、樹突狀細胞和自然殺傷細胞）及適應性免疫細胞（T細胞和B細胞）對腫瘤的形成和發展具有重要影響[6]。腫瘤微環境中的免疫細胞浸潤與包括卵巢癌在內的多種實體腫瘤和血液系統腫瘤的治療效果及預后相關[7-8]。近年來，越來越多的研究集中于通過改善卵巢癌局部微環境中的免疫狀態，明確腫瘤細胞與免疫細胞之間的相互作用及分子機制，使患者從免疫治療中獲益。

氧化低密度脂蛋白受體1（oxidized"low"density"lipoprotein"receptor"1，OLR1）是一種Ⅱ型膜表面糖蛋白，主要分布于血管內皮細胞，可結合、吞噬和降解氧化修飾的低密度脂蛋白（oxidized"low-density"lipoprotein，ox-LDL）。研究顯示OLR1可增加細胞內活性氧（reactive"oxygen"species，ROS）水平介導DNA損傷，促進炎性因子釋放、惡化缺氧環境及促進血管生成，與動脈粥樣硬化、糖尿病等代謝性疾病和癌癥的發生發展關系密切[9-10]。研究表明腫瘤壞死因子-α/核因子-κB（tumor"necrosis"factor-α/nuclear"factor-kappa"B，TNF-α/NF-κB）信號通路激活可上調OLR1的表達水平，從而促進乳腺癌細胞轉移[11]。另有研究顯示，在前列腺癌中OLR1降低E-鈣黏蛋白和盤狀球蛋白的表達，增加基質金屬蛋白酶（matrix"metalloproteinase，MMP）2和MMP9的活性，觸發上皮間質轉化，促進致瘤潛能。但關于OLR1在卵巢癌中的表達、預后價值、與免疫細胞浸潤相關性的研究較少。本研究采用多個公共數據庫分析OLR1表達與卵巢癌分期、預后的關系及OLR1在基因和蛋白水平的互作分析，并進一步研究其與卵巢癌腫瘤微環境中免疫細胞浸潤的相關性，為卵巢癌治療提供新的靶點。

1""材料與方法

1.1""GEPIA2

GEPIA2是在TCGA和GTEx兩大轉錄組數據庫基礎上建立的可視化癌癥大數據分析平臺[12]。通過GEPIA2比較卵巢癌與正常組織中的OLR1表達水平。

1.2""Kaplan-Meier"plotter

Kaplan-Meier"plotter包含來源于TCGA和GEO數據庫的基因表達數據和預后信息[13]。利用Kaplan-Meier生存曲線，評估OLR1表達對卵巢癌預后的影響。

1.3""cBioPortal

cBioPortal是交互式探索癌癥基因數據集的開放資源網站，目前提供對20項癌癥研究的5000多份腫瘤樣本的數據訪問[14]。利用cBioPortal獲取OLR1在卵巢癌中的突變信息。

1.4""GeneMANIA和STRING

GeneMANIA是包含基因信息且可分析基因列表和對基因進行優先排序的在線工具[15]。通過GeneMANIA在線工具，展示OLR1基因的共表達分子網絡。

STRING是對已知和預測的蛋白進行互作分析的數據庫和網絡資源[16]。通過STRING探索OLR1蛋白直接和間接的相互作用和功能網絡。

1.5""LinkedOmics

LinkedOmics包含來自TCGA數據庫的32種癌癥、共11"158例癌癥患者的多組學數據和臨床數據[17]。通過LinkedOmics，篩選出與OLR1相關的差異表達基因。利用熱圖呈現與OLR1顯著相關的前50個基因。

1.6""TIMER"2.0

TIMER"2.0用于分析不同癌癥類型中免疫細胞在腫瘤微環境中的浸潤狀況[18]。本研究獲得卵巢癌患者OLR1基因與6種免疫細胞（CD4+T細胞、CD8+T細胞、B細胞、中性粒細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞）浸潤的關系。

1.7""TISIDB

TISIDB數據庫整合了與抗腫瘤免疫相關的基因、高通量篩查數據、基因組圖譜、基因與免疫特征（如淋巴細胞、免疫調節劑和趨化因子）之間的關聯和臨床信息數據[19]。利用TISIDB數據庫分析OLR1與免疫調節因子間的相關性。

1.8""統計學方法

通過GEPIA2、cBioPortal、GeneMANIA、STRING、LinkedOmics、TIMER"2.0和TISIDB等在線數據庫工具進行分析。利用Kaplan-Meier生存曲線評估基因表達與預后的關系，統計分析基于log-rank檢驗；應用Spearman相關性分析，評估基因表達與免疫細胞浸潤及免疫調節因子的關聯，Plt;0.05為差異有統計學意義。

2""結果

2.1""OLR1基因在卵巢癌組織中的表達情況及與預后的關系

通過TIMER"2.0展示不同人類腫瘤中OLR1的表達情況，見圖1A。通過GEPIA2比較OLR1基因在卵巢癌組織和正常卵巢組織中的表達。結果顯示OLR1在卵巢癌組織中的表達顯著高于正常卵巢組織（Plt;0.05），見圖1B。本研究分析結果顯示OLR1在不同期別的卵巢癌組織中的表達無明顯差異，見圖1C。Kaplan-Meier分析揭示OLR1在卵巢癌患者預后中的作用。高表達OLR1與較短的卵巢癌患者總生存期（overall"survival，OS）、無進展生存期（progression-free"survival，PFS）和疾病進展后生存期（post-progression"survival，PPS）相關（Plt;0.05），對患者預后不利，見圖1D～圖1F。

2.2""卵巢癌中OLR1基因組突變情況、基因水平和蛋白水平的相互作用分析

cBioPortal分析顯示，600例測序的卵巢癌患者中36例（6%）發生OLR1基因組遺傳改變或突變，見圖2A。突變類型涉及擴增、深度刪除、mRNA表達下調。通過GeneMANIA平臺，綜合利用蛋白質互作、共表達、共定位、信號傳導、遺傳聯系及共A.TIMER2.0數據庫中不同癌癥的OLR1表達情況。膀胱尿路上皮癌、乳腺浸潤癌、宮頸鱗癌和腺癌、膽管癌、結腸癌、食管癌、頭頸鱗狀細胞癌、腎透明細胞癌、腎乳頭狀細胞癌、肺腺癌、肺鱗癌、前列腺癌、直腸腺癌、胃癌、甲狀腺癌、子宮內膜癌差異有統計學意義（*Plt;0.001，#Plt;0.01，△Plt;0.05）；B.GEPIA2數據庫中的OLR1在卵巢癌組織和正常卵巢組織中的表達情況；C.OLR1表達水平與不同卵巢癌分期之間的關系；D～F."Kaplan-Meier曲線展示卵巢癌患者OS、PFS、PPS與OLR1表達的相關性

享結構域等數據，挖掘與OLR1基因緊密相關的基因，構建基因相互作用的調控網絡，見圖2B。蛋白互作網絡分析顯示，與OLR1緊密相關的蛋白為HSPA4、CRP、APOB、SCARB1、LOX、HSPD1、LRP1、SCARF1、TLR2、MMP14，見圖2C。

2.3""卵巢癌中的OLR1共表達網絡

應用LinkedOmics平臺對TCGA數據庫中303例卵巢癌患者的mRNA測序數據進行深入分析，結果顯示OLR1與8505個基因呈正相關，與11"524個基因呈負相關，見圖3A。熱圖分析顯示OLR1"mRNA表達與C12orf59、HAVCR2、APBB1IP基因均呈正相關（rs=0.88、0.86、0.85，Plt;0.05），與FGF17、USP21、DPYSL5基因均呈負相關（rs=–0.56、–0.54、–0.50，Plt;0.05），見圖3B、圖3C。

2.4""OLR1基因在卵巢癌組織中的表達與免疫細胞浸潤的相關性分析

通過TIMER"2.0數據庫分析顯示卵巢癌組織中的OLR1基因表達與多種免疫細胞的浸潤呈顯著正相關；卵巢癌組織中的OLR1表達與CD8+T細胞（r=0.206，P=1.06e-03）、樹突狀細胞（r=0.479，P=1.06e-15）、巨噬細胞（r=0.221，P=4.39e-04）、中性粒細胞浸潤（r=0.6，P=1.08e-25）呈正相關，與B細胞（r=–0.022，P=7.28e-01）、CD4+T細胞（r=0.123，P=5.32e-02）無相關性，見圖4A。進一步通過TIMER"2.0數據庫對OLR1在卵巢癌中的表達與多種免疫細胞的免疫標志物組進行相關性分析。結果顯示，OLR1的表達與B細胞（CD79A）、T細胞（CD2、CD3D、CD3E）、CD8+"T細胞（CD8A、CD8B）、Th1

（STAT1、STAT4）、Th2（GATA3、IL13、STAT6）、調節性T細胞（CCR8、FOXP3）、樹突狀細胞（CD209）、M1型巨噬細胞（NOS2、PTGS2）、M2型巨噬細胞（CD163、MS4A4A、VSIG4）、腫瘤相關巨噬細胞（CCL2、CD68、IL10）的免疫標志物顯著相關（Plt;0.05），見圖4B～圖4K。

2.5""OLR1基因在卵巢癌組織中的表達與免疫抑制劑、免疫刺激劑和主要組織相容性復合體相關分子的關系

利用TISIDB數據庫分析OLR1基因在卵巢癌組織中的表達量與免疫抑制劑、免疫刺激劑和主要組織相容性復合體（major"histocompatibility"complex，MHC）分子的關系。結果顯示，在卵巢癌中大多數免疫抑制劑、免疫刺激劑和MHC分子與OLR1表達呈正相關，見圖5A。OLR1表達與HAVCR2（r=0.848，Plt;2.2e-16）、CSF1R（r=0.784，Plt;2.2e-16）、PDCD1LG2（r=0.684，Plt;2.2e-16）等免疫抑制劑呈顯著正相關，見圖5B。OLR1表達與CD86（r=0.826，Plt;2.2e-16），CD48（r=0.725，Plt;2.2e-16）、TNFSF13B（r=0.719，Plt;2.2e-16）等免疫刺激劑呈顯著正相關，見圖5C。OLR1與HLA-DPB1（r=0.664，Plt;2.2e-16）、HLA-DPA1（r=0.663，Plt;2.2e-16）、HLA-DRA（r=0.622，Plt;2.2e-16）等MHC相關分子呈顯著正相關，見圖5D。

3""討論

OLR1是一種Ⅱ型膜表面糖蛋白，在多種心腦血管疾病和代謝性疾病中發揮重要作用[10，"20]。近年來，日益增多的研究揭示OLR1與腫瘤的發病機制和發展過程也存在密切關聯。Pucci等[21]研究發現OLR1在乳腺癌細胞系中過表達，其增殖率顯著提高，細胞周期顯著縮短，細胞死亡相關蛋白顯著減少。Yang等[22]通過體外實驗證實OLR1可通過上調c-Myc增

A.卵巢癌中OLR1表達與免疫抑制劑、免疫刺激劑和MHC分子的關系；B.OLR1表達與免疫抑制劑HAVCR2、CSF1R、PDCD1LG2呈正相關；C.OLR1表達與免疫刺激劑CD86、CD48、TNFSF13B呈正相關；D.OLR1與MHC相關分子HLA-DPB1、HLA-DPA1、HLA-DRA呈正相關

強HMGA2的轉錄，從而促進胰腺癌發生上皮間質轉化，增強腫瘤的侵襲、轉移能力。Zhao等[23]研究顯示敲低OLR1可通過下調c-Myc降低SULT2B1的表達，從而抑制糖酵解代謝，抑制結腸癌細胞的增殖和凋亡。

本研究通過TIMER"2.0數據庫分析顯示，OLR1在多種腫瘤中表達上調，提示OLR1可作為一種促癌基因。通過GEPIA2進一步對卵巢癌數據集進行分析，發現OLR1"mRNA在卵巢癌組織中上調。預后分析顯示OLR1基因高表達的卵巢癌患者OS縮短，提示OLR1一定程度上可促進卵巢癌的發生發展。

癌癥的發生發展與腫瘤微環境密切相關。癌細胞與周圍免疫細胞的相互作用最終形成促進腫瘤生長和轉移的環境[6]。腫瘤微環境中免疫細胞浸潤可能與腫瘤的預后有關[24-25]。本研究顯示OLR1表達與腫瘤內多種免疫細胞（包括CD8+T細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞、中性粒細胞）呈正相關。在卵巢癌中，CD8+T細胞的浸潤與較長的生存期相關[26-28]。針對5500例卵巢癌患者的多中心研究表明，CD8+T細胞的浸潤與高級別漿液性卵巢癌的預后具有密度依賴性，無CD8+T細胞浸潤的高級別漿液性卵巢癌組患者的中位生存期為2.8年，而低密度、中密度、高密度組分別為3.0年、3.8年和5.1年[29]。在腫瘤微環境中，樹突狀細胞獲取并加工腫瘤相關抗原，通過MHC分子呈遞抗原，有效激活T細胞發揮抗腫瘤作用。研究顯示在卵巢癌患者中應用樹突狀細胞疫苗可有效延長患者的PFS和OS[30]。本研究顯示，卵巢癌患者與巨噬細胞浸潤水平呈顯著相關，提示OLR1可能在腫瘤相關巨噬細胞的極化過程中發揮重要作用。受腫瘤微環境細胞因子的影響，巨噬細胞分化為不同類型的腫瘤相關巨噬細胞（tumor-"associated"macrophage，"TAM）主要分為M1型和M2型。M1型巨噬細胞是一種有效的效應細胞，可殺死腫瘤細胞并產生大量的促炎細胞因子；M2型巨噬細胞則表現為免疫抑制，促進組織修復和腫瘤發生發展。研究顯示在卵巢癌微環境中，TAM通常表現為M2型，M2型巨噬細胞比例的升高與卵巢癌生長、侵襲、免疫逃逸、化療耐藥密切相關[31-32]。在腫瘤微環境中，中性粒細胞可促進或抑制腫瘤的生長，這取決于細胞因子信號、表觀遺傳修飾和腫瘤微環境中存在的其他因素。在卵巢癌中中性粒細胞參與腫瘤轉移前生態位的形成、腫瘤細胞生存率的提高、免疫反應的抑制及對腫瘤治療的抵抗[33]。

本研究的局限性在于僅依托公共數據庫進行分析，并未包括細胞和動物實驗評估OLR1參與卵巢癌進展的機制。基于本研究，未來工作可通過細胞實驗和臨床樣本來驗證OLR1"mRNA與蛋白質表達之間的相關性，以在基因轉錄和蛋白質翻譯層面進行更深入的探究。

綜上所述，OLR1"mRNA在卵巢癌中高表達；OLR1高表達可顯著縮短患者的OS、PFS和PPS，不利于患者預后。卵巢癌患者OLR1發生基因組突變，類型涉及擴增、深度刪除、mRNA表達下調等。OLR1表達與卵巢癌腫瘤微環境中的CD8+T細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞、中性粒細胞呈顯著正相關。因此OLR1基因可作為卵巢癌診斷、預后和免疫細胞浸潤水平的標志物。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–06–05）

（修回日期：2024–10–14）