聚乙二醇干擾素α治療慢性乙型肝炎誘發(fā)尿路感染致急性尿道梗阻1例

[摘要]"雖然干擾素相關的不良反應較常見，但發(fā)生尿路感染導致急性尿道梗阻的病例并不多見。本文回顧性分析1例慢性乙型肝炎患者使用聚乙二醇干擾素α-2b抗病毒治療后發(fā)生尿路感染并導致急性尿道梗阻的診治過程，患者以高熱、尿路刺激征及下腹痛、會陰墜脹為主要表現(xiàn)，嚴重時有急性尿潴留的臨床表現(xiàn)，完善尿液與血液相關檢查及影像學檢查后診斷為尿路感染并急性尿道梗阻。經(jīng)停用干擾素及時給予抗感染及對癥治療后排尿功能恢復正常。

[關鍵詞]"慢性乙型肝炎；干擾素；尿路感染；尿道梗阻

[中圖分類號]"R512.6""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.30.030

乙型肝炎病毒（hepatitis"B"virus，HBV）感染呈全球性流行，是嚴重的公共衛(wèi)生問題之一[1]。中國是HBV感染的高流行區(qū)，HBV感染者基數(shù)大，大多數(shù)HBV慢性感染者需要進行抗病毒治療以抑制病毒復制，延緩病情進展，降低肝硬化、肝癌的發(fā)生風險[2-5]。慢性乙型肝炎（chronic"hepatitis"B，CHB）治療的抗病毒藥物主要包括核苷（酸）類似物、干擾素（interferon，IFN），其中聚乙二醇干擾素因其在乙型肝炎e抗原（hepatitis"B"e"antigen，HBeAg）血清學轉(zhuǎn)換及臨床治愈方面較核苷（酸）類似物更具優(yōu)勢，在臨床中應用越來越多[6]；但由于IFN的不良反應發(fā)生率相對較高，需更加關注用藥安全性。本文回顧性分析1"例CHB患者在使用聚乙二醇干擾素α-2b治療后發(fā)生尿路感染并導致急性尿道梗阻的診治過程，并分析發(fā)生該不良反應的原因及可能的機制，以期對臨床減少誤診、提高用藥安全提供幫助。

1""病例資料

患者，男，33歲，主因“發(fā)現(xiàn)乙型肝炎表面抗原（hepatitis"B"surface"antigen，HBsAg）陽性1個月余，乏力1周”于2023年9月23日入住威海市胸科醫(yī)院肝病二科。既往體健，無糖尿病、高血壓、冠心病、慢性腎病等慢性基礎疾病史。無乙肝家族史，否認煙酒嗜好。患者1個多月前查體發(fā)現(xiàn)HBsAg陽性，當時肝功能正常，HBV-DNA"3.61×107IU/ml，無不適癥狀，開始服用富馬酸替諾福韋二吡呋酯片（批準文號：國藥準字H20173185，生產(chǎn)單位：齊魯制藥有限公司，規(guī)格：300mg）300mg，1次/d，抗病毒治療。體格檢查：生命體征平穩(wěn)，皮膚及鞏膜無黃染，無肝掌、蜘蛛痣，心肺腹查體未見異常，四肢活動正常、無水腫。

入院后完善檢查。血常規(guī)：血紅蛋白168g/L，中性粒細胞計數(shù)1.99×109/L，中性粒細胞百分比50.30%，淋巴細胞計數(shù)1.67×109/L，淋巴細胞百分比42.30%，血小板計數(shù)191×109/L，白細胞計數(shù)3.95×109/L。肝功能：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶61U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶46U/L，總膽紅素35.2μmol/L。乙肝五項：HBsAg"30"644.92IU/ml，HBeAg"988.01s/co，HBcAb4.20s/co。HBV-DNA"9.86×105IU/ml。EB病毒DNA、巨細胞病毒DNA均陰性，自身免疫性肝病相關抗體陰性，甲型肝炎抗體、丙型肝炎抗體、丁型肝炎抗體、戊型肝炎抗體、庚型肝炎抗體及抗-人類免疫缺陷病毒抗體均陰性。甲胎蛋白、癌胚抗原及異常凝血酶原水平正常。尿便常規(guī)、腎功能、凝血功能、甲狀腺功能、肝纖維化四項、血糖、血脂均正常。腹部CT示慢性肝病CT表現(xiàn)。腹部彩超示肝臟回聲略粗。綜上診斷為CHB。

在排除IFN治療的禁忌證并取得患者同意后，給予富馬酸替諾福韋二吡呋酯片聯(lián)合聚乙二醇干擾素治療，以發(fā)揮協(xié)同抗病毒作用。于2023年9月24日皮下注射聚乙二醇干擾素α-2b（批準文號：國藥準字S20174006，生產(chǎn)單位：廈門特寶生物工程股份有限公司，規(guī)格：135μg）135μg，患者出現(xiàn)輕微發(fā)熱及頭痛不適，"2d后癥狀自行消失。2023年10月1日復查血常規(guī)：血紅蛋白162g/L，中性粒細胞計數(shù)1.61×109/L，中性粒細胞百分比44.90%，淋巴細胞計數(shù)1.75×109/L，淋巴細胞百分比48.90%，血小板計數(shù)135×109/L，白細胞計數(shù)3.58×109/L。肝功能：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶54U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶35U/L，總膽紅素19.8μmol/L。腎功能正常。乙肝五項定量：HBsAg"70"216.63IU/ml，HBeAg"914.18s/co，HBcAb"4.74s/co。HBV-DNA7.05×105IU/ml。于2023年10月1日開始給予聚乙二醇干擾素α-2b（批準文號：國藥準字S20160001，生產(chǎn)單位：廈門特寶生物工程股份有限公司，規(guī)格：180μg）180μg，1次/周，皮下注射，患者出現(xiàn)畏寒、發(fā)熱，最高體溫39.5℃，伴頭痛、周身肌肉骨骼酸痛，服用布洛芬片后癥狀可短暫緩解，但仍反復出現(xiàn)發(fā)熱。2023年10月2日患者出現(xiàn)下腹痛，伴尿頻、尿急、尿痛，尿道灼熱感，會陰墜脹，并出現(xiàn)惡心、嘔吐胃內(nèi)容物1次，復查尿常規(guī)：紅細胞計數(shù)26×1012/L，白細胞計數(shù)111/μl，潛血1+，中段尿細菌培養(yǎng)為肺炎克雷伯菌肺炎亞種，常規(guī)藥敏試驗結(jié)果顯示該菌對所檢測的抗生素均敏感。2023年10月4日復查血常規(guī)：血紅蛋白137g/L，中性粒細胞計數(shù)4.93×109/L，中性粒細胞百分比86.90%，淋巴細胞計數(shù)0.55×109/L，淋巴細胞百分比9.70%，血小板計數(shù)83×109/L，白細胞計數(shù)5.67×109/L。超敏C-反應蛋白（C-reactive"protein，CRP）91.71mg/L，降鈣素原1.62ng/ml。SARS-CoV-2核酸檢測陰性，甲型/乙型流感病毒抗原檢測陰性。泌尿系統(tǒng)彩超示前列腺增大，大小約41mm×61mm×"40mm；CT示前列腺增大，最大截面約40mm×60mm，雙側(cè)精囊腺改變，腎臟、輸尿管及膀胱的大小形態(tài)正常、未見異常密度影，見圖1。由于上述癥狀持續(xù)不緩解，嚴重時出現(xiàn)排尿困難，甚至無尿；查體可見小腹膨隆、膀胱區(qū)叩診濁音，考慮急性尿潴留，隨即予泌尿外科會診。專科查體：肛門指診前列腺增大并有觸痛，考慮尿路感染合并前列腺增大、急性尿道梗阻，立即停止IFN治療，給予靜脈滴注鹽酸左氧氟沙星（批準文號：國藥準字H20051059，生產(chǎn)單位：山東齊都藥業(yè)公司，規(guī)格：100ml"："0.5g）0.5g，1次/d，抗感染治療，由于患者拒絕插尿管，給予口服鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊（批準文號：國藥準字H20050285，生產(chǎn)單位：杭州康恩貝制藥有限公司，規(guī)格：0.2mg）0.2mg，1次/d，以松弛尿道平滑肌、改善排尿困難。2d后患者癥狀無明顯改善，改為靜脈滴注頭孢曲松鈉（批準文號：國藥準字H44022819，生產(chǎn)單位：國藥集團致君制藥有限公司，規(guī)格：1g）2g，1次/d，抗感染治療，3d后患者體溫恢復正常，下腹痛、尿路刺激征、排尿困難、會陰墜脹等癥狀明顯減輕。2023年10月10日復查尿常規(guī)：紅細胞計數(shù)4×1012/L，白細胞計數(shù)4/μl，潛血1+。血常規(guī)：血紅蛋白142g/L，中性粒細胞計數(shù)1.44×109/L，中性粒細胞百分比48.80%，淋巴細胞計數(shù)1.27×109/L，淋巴細胞百分比42.80%，血小板計數(shù)173×109/L，白細胞計數(shù)2.96×109/L。超敏CRP"1.98mg/L，降鈣素原lt;0.05ng/ml。肝功能：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶77U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶72U/L，總膽紅素24.3μmol/L。腎功能正常。2023年10月10日出院后繼續(xù)口服頭孢克肟分散片（批準文號：國藥準字H20030048，生產(chǎn)單位：廣州白云山醫(yī)藥集團股份有限公司白云山制藥總廠，規(guī)格：100mg）100mg，2次/d，治療1周，此后患者上述癥狀完全緩解，排尿功能恢復正常。

2""討論

普通IFNα或聚乙二醇干擾素α具有調(diào)節(jié)免疫和直接抑制病毒的雙重作用[6]；在CHB的治療中療程相對固定且應答率高，具有更高的HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率及HBsAg清除率，是實現(xiàn)持久免疫控制和臨床治愈的首選藥物[2，6-11]；也是長期以來各個指南推薦的CHB抗病毒治療的一線藥物[3-5]。IFN的常見不良反應有流感樣癥候群、骨髓抑制、皮疹、脫發(fā)、疲乏、自身免疫病、甲狀腺功能異常、神經(jīng)精神癥狀等[3-4，"6，12]；然而IFN引起尿路感染并導致急性尿道梗阻的病例實屬罕見。本例患者為青年男性，既往無尿路結(jié)石、前列腺增大、腎盂畸形或積水等尿道梗阻病史，在使用聚乙二醇干擾素α-2b治療10d后出現(xiàn)高熱、下腹痛、尿路刺激征及會陰墜脹，嚴重時出現(xiàn)排尿困難，甚至無尿，查體可見小腹膨隆、膀胱區(qū)叩診濁音，肛門指診前列腺增大并有觸痛，檢測尿液白細胞、紅細胞明顯增多，尿細菌培養(yǎng)為肺炎克雷伯菌，血液炎癥指標明顯升高，前列腺彩超及CT檢查均顯示前列腺增大。根據(jù)尿路感染的診斷標準[13]：典型的尿路感染有尿路刺激征、感染中毒癥狀、腰部不適等，結(jié)合尿液改變和尿液細菌學檢查，有真性細菌尿者均可診斷為尿路感染。結(jié)合患者病史、癥狀體征及輔助檢查結(jié)果，診斷為尿路感染合并前列腺增大并導致急性尿道梗阻，立即停止IFN治療，給予抗感染及松弛尿道平滑肌對癥治療后痊愈，隨訪至2024年7月未再出現(xiàn)上述癥狀。

尿路感染是指由各種病原體入侵泌尿系統(tǒng)，在尿道內(nèi)大量繁殖，導致尿道黏膜或組織炎癥損傷，臨床多表現(xiàn)為下腹痛及尿頻、尿急、尿痛等尿路刺激征。臨床上尿路感染的致病菌主要為革蘭陰性腸桿菌[14-15]；其中肺炎克雷伯菌是常見的革蘭陰性腸桿菌之一，其可在人的尿道、呼吸道和腸道定植，是重要的條件致病菌，當機體抵抗力降低時，可引起尿路感染、肺部感染及血流感染等[16]。本例患者發(fā)生尿道肺炎克雷伯菌感染的原因：患者在使用聚乙二醇干擾素α-2b后出現(xiàn)白細胞下降，尤其是中性粒細胞的減少更為明顯，而中性粒細胞作為固有免疫系統(tǒng)中的一員，可在感染早期階段形成抵御外來病原菌入侵的第一道防線，且尿路感染者尿液中的白細胞計數(shù)（主要為中性粒細胞）往往顯著增高，也提示中性粒細胞參與這一感染的適應性免疫反應。本例患者中性粒細胞的減少導致機體免疫防御功能降低，尿道內(nèi)定植的肺炎克雷伯菌變?yōu)橹虏【l(fā)尿路感染，出現(xiàn)前列腺炎癥增大，最終導致急性尿道梗阻。IFN在血液系統(tǒng)的不良反應發(fā)生率約為20%，其中聚乙二醇干擾素α-2b分子量相對較大、半衰期延長，據(jù)臨床觀察發(fā)現(xiàn)聚乙二醇干擾素α-2b較普通IFNα及聚乙二醇干擾素α-2a的不良反應發(fā)生率更高[17]。IFN在血液系統(tǒng)的不良反應主要表現(xiàn)為白細胞、粒細胞及血小板計數(shù)減少，其中粒細胞減少更為明顯且多見，具體機制尚未完全明確，大致可分為兩種情況：①一過性骨髓抑制作用，較常見，其機制與IFN抑制骨髓干細胞、多核細胞、巨核細胞的分化與成熟有關，停用IFN后可逆轉(zhuǎn)[18]；②免疫介導作用，較少見，可能與IFN誘導機體特異性免疫反應產(chǎn)生相關抗體并介導血細胞破壞或抑制粒細胞集落刺激因子、血小板生成素等細胞因子合成有關，停用IFN并給予激素、丙種球蛋白、粒細胞集落刺激因子、血小板生成素等處理后可恢復[19]。IFN的不良反應發(fā)生率及嚴重程度常與給藥劑量、給藥頻率、性別、年齡等因素有關。本例患者考慮為IFN一過性骨髓抑制作用，停用IFN后血細胞逐漸恢復正常。

綜上，在臨床診療中對使用聚乙二醇干擾素α治療的患者，需常規(guī)監(jiān)測血常規(guī)的變化，對于粒細胞減少的患者，尤其是老年男性患者或合并前列腺增大的男性患者，需密切監(jiān)測藥物不良反應，提前告知患者有發(fā)生尿路感染甚至急性尿道梗阻的可能，盡早發(fā)現(xiàn)，及時治療，避免出現(xiàn)嚴重后果。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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