ω-3PUFA對早產兒腦損傷免疫炎癥的影響

[摘要]"目的"分析ω-3多不飽和脂肪酸（polyunsaturated"fatty"acid，PUFA）在lt;32周且出生體質量lt;1500g的早產兒治療中的臨床效果及對免疫功能及細胞因子的影響。方法"回顧性分析寧波市婦女兒童醫院新生兒重癥監護室2018年1月至2023年1月收治的出生胎齡lt;32周且出生體質量lt;1500g的早產兒臨床資料，根據治療用的脂肪酸類型不同分為ω-3組（n=80）與ω-6組（n=80）。ω-6組早產兒實施ω-6PUFA營養支持，ω-3組早產兒實施ω-3PUFA營養支持。對比兩組早產兒的療效、并發癥發生率、治療前后免疫功能及細胞因子水平。結果"ω-3組早產兒出生后第7天C反應蛋白、乳酸（lactic"acid，Lac）、總膽汁酸、白細胞介素-8（interleukin，IL-8）與出生后第14天Lac、IL-8、腫瘤壞死因子-α水平、視網膜病變、壞死性小腸結腸炎并發癥發生率較ω-6組低，用氧時間短，CD4/CD8水平較ω-6組高。結論"ω-3PUFA在早產兒營養支持中療效顯著，可有效調節早產兒的免疫功能，抑制炎性因子釋放，且并發癥少，安全性高。

[關鍵詞]"ω-3多不飽和脂肪酸；早產兒；ω-6多不飽和脂肪酸；免疫功能；細胞因子

[中圖分類號]"R722."6""""""[文獻標識碼]"A""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.30.008

The"effect"of"ω-3PUFA"on"immune"inflammation"in"premature"infants"with"brain"injury

ZHANG"Liya，"CUI"Yingbo，"CHEN"Lili

Department"of"Neonatology，"Ningbo"Women"and"Children’s"Hospital，"Ningbo"315012，"Zhejiang，"China

[Abstract]"Objective"To"analyze"the"clinical"efficacy"and"its"effect"on"immune"function"and"cytokines"of"ω-3"polyunsaturated"fatty"acid"（PUFA）"in"the"treatment"of"preterm"infants"lt;32"weeks"and"birth"weight"lt;1500g."Methods"The"clinical"data"of"preterm"infants"with"birth"gestational"age"lt;32"weeks"and"birth"weight"lt;1500g"admitted"to"the"neonatal"intensive"care"unit"of"Ningbo"Women"and"Children’s"Hospital"from"January"2018"to"January"2023"were"retrospectively"analyzed，"and"divided"into"ω-3"group"（n=80）"and"ω-6"group"（n=80）"according"to"the"type"of"fatty"acid"used"for"treatment."ω-6"group"of"preterm"infants"were"given"nutritional"support"with"ω-6PUFA，"while"ω-3"group"of"preterm"infants"were"given"nutritional"supportnbsp;with"ω-3PUFA."The"efficacy，"complication"rate，"immune"function"and"cytokine"level"before"and"after"treatment"were"compared"between"two"groups."Results"On"the"7th"day"after"birth，"the"levels"of"C-reactive"protein，"lactic"acid"（Lac），"total"bile"acids，"interleukin-8"（IL-8）"and"on"the"14th"day"after"birth，"Lac，"IL-8，"tumor"necrosis"factor-"α，"retinopathy，"and"necrotizing"enterocolitis"complications"in"ω-3"group"were"lower"than"those"in"ω-6"group"and"the"use"of"oxygen"was"shorter;"The"CD4/CD8"levels"were"higher"in"the"ω-6"group."Conclusion"ω-3PUFA"have"remarkable"efficacy"in"nutritional"support"of"preterm"infants，"which"can"effectively"regulate"immune"function"and"inhibit"the"release"of"inflammatory"factors，"with"fewer"complications"and"higher"safety.

[Key"words]ω-3PUFA;"Preterm"infants;"ω-6PUFA;"Immune"function;"Cell"factor

早產是導致新生兒短期和長期死亡率和并發癥增加的重要危險因素[1]。足量及全程營養支持在早產兒治療中尤為重要，脂肪乳作為靜脈營養支持治療中重要組成部分發揮舉足輕重的作用，在早產兒腸外營養支持中發揮重要作用。傳統治療方法采用以大豆油為基礎的脂肪乳劑，其富含ω-6多不飽和脂肪酸（polyunsaturated"fatty"acid，PUFA）[2]。ω-6PUFA在創傷、感染等嚴重應激狀態下，可影響粒細胞活性，導致免疫功能受損。因此亟須尋找合適的豆油脂肪乳替代品，進而調節炎癥反應。ω-3PUFA作為一種新型脂肪乳在免疫營養治療中的優點日益受到關注[3]。本研究回顧性分析寧波市婦女兒童醫院新生兒重癥監護室2018年1月至2023年1月收治的出生胎齡lt;32周且出生體質量lt;1500g的早產兒臨床資料，驗證ω-3PUFA在新生兒應用中的安全性，以期通過ω-3PUFA改善機體免疫功能，從而防止早產兒腦損傷的發生，縮短病程，提高患兒生存率及生活質量。

1""資料與方法

1.1""一般資料

選取寧波市婦女兒童醫院新生兒重癥監護室2018年1月至2023年1月收治的出生胎齡lt;32周且出生體質量lt;1500g的早產兒臨床資料。其中2018年1月至2020年2月收治的80例早產兒使用ω-6PUFA治療，作為ω-6組；2020年3月至2023年1月收治的80例早產兒使用ω-3PUFA治療，作為ω-3組。入科時間在出生后第1天內，ω-3組和ω-6組早產兒的臨床資料比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），具有可比性，見表1。本研究早產兒家屬均簽署知情同意書。本研究經寧波市婦女兒童醫院醫學倫理委員會審批通過（倫理審批號：EC2020-058）。

1.2""納入及排除標準

納入標準：①胎齡lt;32周且出生體質量lt;1500g的早產兒；②入科日齡均在生后第1天內。排除標準：①新生兒膽紅素腦病患兒；②嚴重先天性心臟病及腎臟病患兒；③遺傳代謝性疾病患兒；④住院期間未能按要求完成檢驗檢查的患兒；⑤放棄治療或死亡患兒；⑥患兒家屬或監護人拒絕參加本研究，未簽署書面同意書。

1.3""方法

1.3.1""治療方法""新生兒營養支持參考《中國新生兒營養支持臨床應用指南》[4]，使用葡萄糖、氨基酸、脂肪乳等。脂肪乳使用方法：出生后24h內在無脂肪乳禁忌證情況下，0.5～1.0g/（kg·d）為起始劑量，每日增加0.5g/（kg·d）直至目標量3.0g/（kg·d）。ω-6組早產兒使用ω-6PUFA，ω-3組早產兒使用ω-3PUFA；其他治療措施（如應用抗生素、吸氧、保暖等）兩組無差異，療程2周。

1.3.2""檢測方法""記錄兩組早產兒的臨床資料，在第1、3、7、14天檢測血氣分析乳酸（lactic"acid，Lac）、氧合指數（oxygenation"index，OI）[OI=動脈血氧分壓（arterial"partial"pressure"of"oxygen，PaO2）/吸入氧濃度（fraction"of"inspiration"O2，FiO2）]、用氧時間；記錄1個月時患兒的體質量增長、腦損傷、視網膜病變（retinopathy，ROP）、壞死性小腸結腸炎（necrotizing"enterocolitis，NEC）、住院時間；采集血標本，檢測血常規、C反應蛋白（C-reactive"protein，CRP）、常規血生化、白細胞介素-8（interleukin，IL-8）、腫瘤壞死因子-α（tumor"necrosis"factor-α，TNF-α）、CD4/CD8等變化，其中IL-8、TNF-α使用酶聯免疫吸附試驗檢測。

1.4""統計學方法

采用SPSS"22.0統計學軟件對數據進行處理分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，比較采用t檢驗；不符合正態分布的計量資料以中位數（四分位數間距）[M（Q1，Q3）]表示，比較采用Mann-Whitney"U檢驗；計數資料以例數（百分率）[n（%）]表示，比較采用c2檢驗。Plt;0.05為差異有統計學意義。

2""結果

2.1""兩組早產兒實驗室檢測指標比較

ω-3組與ω-6組早產兒出生后第3天Lac水平比較，差異有統計學意義（Plt;0.05）；出生后第7天兩組早產兒的CRP、Lac、總膽汁酸（total"bile"acids，TBA）、IL-8和出生后第14天Lac、IL-8、CD4/CD8、TNF-α比較，差異有統計學意義（Plt;0.05）；兩組早產兒其余實驗室檢測指標比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），見表2。

2.2""兩組早產兒的并發癥及臨床指標比較

ω-3組早產兒NEC、ROP發生率及用氧時間顯著低于ω-6組（Plt;0.05）；頭顱B超及MRI評估的腦損傷、體質量增長、住院時間比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），見表3。

3""討論

新生兒大腦發育是一個復雜且精細的過程，涉及神經元的生成、遷移、連接及突觸形成等多個過程，早產兒大腦易受到一系列傷害，并可導致終生神經認知、行為和運動障礙等。異感官體驗、全身炎癥引起毒性應激及體內微生態早期改變均與神經發育結局有關[5-6]。胎盤營養和神經內分泌支持突然中斷則可加劇這些早期暴露，最終導致腦損傷風險增加。目前營養支持無法模仿妊娠晚期營養環境，導致早產兒腦損傷風險增加[7-9]。鑒于早產兒營養支持與較差的神經發育結局相關，因此必須對早產兒營養措施加以干預，以達到最佳神經發育結局并預防長期神經發育障礙[10-11]。

動物研究表明，ω-3PUFA尤其是二十二碳六烯酸（docosahexoenoic"acid，DHA）具有廣泛神經保護特性，可減輕新生兒缺氧、缺血引起的組織和細胞損傷[12]。ω-3PUFA主要通過兩種途徑發揮神經保護作用：①通過提高腦源性神經營養因子水平，減少氧化應激和突觸退化阻止大腦損傷后脫髓鞘形成[13]；②ω-3PUFA有較強抗炎作用。炎癥反應是機體對外來刺激和損傷的一種保護反應，然而過度和長久炎癥反應可對組織造成不可逆損傷，不受控制的腦組織炎癥反應被認為是腦損傷病情惡化的關鍵。因此，ω-3PUFA有可能成為改善早產兒腦損傷的關鍵成分。王濤[14]研究表明進食富含ω-3PUFA飲食可對反復性輕型顱腦損傷模型大鼠有神經保護作用。

本研究結果顯示從炎性因子指標上看，應用ω-3PUFA的患兒治療第7天時的CRP、Lac、IL-8及治療第14天的Lac、IL-8和TNF-α水平均顯著低于ω-6組，說明ω-3PUFA具有較強的抗炎作用。根據文獻，ω-3PUFA對機體有較強的抗炎效果[15]。在ω-3PUFA成分中，最重要的是DHA和二十碳五烯酸（eicosapentaenoic"acid，EPA）。DHA和EPA均屬于細胞膜磷脂的重要組成部分，其濃度水平直接影響細胞膜的結構及功能。而在機體發生炎癥反應時，細胞膜上的磷脂被特定的酶分解，在這一代謝過程中產生具有抗炎作用的物質。ω-3PUFA可減少促炎物質的生成，進而減輕機體反應的嚴重程度。同時ω-3PUFA可通過抑制核因子-κB等相關炎癥細胞轉錄因子的活性，進而減少促炎因子的生成，如TNF-α及IL-8可促進白細胞激活及聚集，進而導致機體炎癥反應程度加重。而ω-3PUFA對炎癥因子通路生成有抑制作用，可降低上述細胞因子水平，減輕機體炎癥程度。此外，ω-3PUFA還可促進抗炎細胞因子的產生，如IL-10，該物質屬于抗炎細胞因子，具有降低TNF-α及IL-8濃度的作用[16]。CRP是由肝臟合成的急性期反應蛋白，其濃度在發生炎癥反應時急劇升高，而ω-3PUFA的抗炎作用有利于降低CRP水平，減輕機體炎癥反應。

Lac作為炎癥反應的敏感指標之一，ω-3PUFA同樣可降低其水平。當機體處于炎癥狀態時，細胞代謝加速，特別是無氧糖酵解時Lac生成量增加，同時常伴機體炎癥反應加劇。ω-3PUFA可直接影響細胞膜磷脂組成，增加細胞膜中ω-3PUFA含量，進而提升細胞膜的通透性及流動性，減輕細胞膜的炎癥反應水平。細胞膜越穩定，細胞的通透性越強，越有利于防止細胞內部Lac漏出。ω-3PUFA還可通過調節線粒體功能及改善細胞能量代謝降低機體中Lac的水平，因線粒體為細胞內產生能量的主要場所，ω-3PUFA的攝入利于改善線粒體的功能，提升細胞的有氧代謝能力，故可減少Lac生成。同時，ω-3PUFA還可通過對機體細胞內的糖酵解酶活性進行調節，進一步抑制Lac生成。

本研究結果顯示ω-3組早產兒治療第7天的TBA水平較ω-6組低，原因是ω-3PUFA可通過抑制炎癥相關的信號通路減少促炎細胞因子的產生，進而減輕全身炎癥反應。這類抗炎作用不僅局限于病灶，還可擴展到其他器官系統，如肝臟。因炎癥反應可導致機體肝細胞受損，進而出現TBA排泄及代謝異常，導致TBA水平升高，而ω-3PUFA可減輕肝臟炎癥反應，改善肝細胞TBA的代謝。

本研究結果顯示ω-3組早產兒用氧時間更短，可能與炎癥的減輕和肺功能的改善有關，用氧時間縮短直接導致早產兒的ROP、NEC發病率降低[17-18]。但兩組治療后第7天白細胞計數、BUN、CD4/CD8、TNF-α與第14天CRP、白細胞計數、BUN、TBA水平無明顯差異；頭顱B超及頭顱MRI評估的腦損傷、體質量增長、住院時間比較，差異無統計學意義，未找到直接減輕腦損傷的相關依據，這可能與納入病例數較少、研究時間短、評價指標少、早產兒個體差異等因素有關。

綜上，ω-3PUFA在早產兒營養支持中療效顯著，可有效調節早產兒的免疫功能，抑制炎癥因子釋放，且并發癥少、安全性高。結合以往文獻可推測出ω-3PUFA可通過抑制促炎因子釋放，減輕繼發性腦損害，有效改善患兒預后[19]。未來可進一步加強相關研究，延長隨訪時間，尋找更有效的實驗室指標，以期為ω-3PUFA提高早產兒生存率及生活質量提供相關依據。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–07–10）

（修回日期：2024–10–13）

Informatics"and"Health征稿啟事

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