誘導巨噬細胞極化在炎癥消退期應用前景分析

[摘要]"巨噬細胞是一類具有異質性和可塑性的免疫細胞，在不同環境中可分化為不同的表型，M2型巨噬細胞通過影響白細胞介素-4、趨化因子配體17等抗炎細胞因子表達，發揮胞葬作用和清除甘露糖基化配體在抗炎過程中產生效應。本文聚焦于巨噬細胞M2極化與炎癥消退期的關聯，深入研究巨噬細胞極化機制、作用及炎癥消退期的特點，闡明M2型巨噬細胞對炎癥的作用趨向，探討巨噬細胞的不同表型在炎癥發展過程中的正邪性質，分析誘導巨噬細胞M2極化在炎癥消退期應用的可行性。

[關鍵詞]"巨噬細胞極化；炎癥消退；邪去正虛

[中圖分類號]"R392.12""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.30.022

邪去正虛為中醫學重要的基礎理論之一，指在疾病后期病邪逐漸消退而機體正氣由于抗邪而不足的虛弱狀態。機體的免疫力與中醫“正氣”含義具有較高一致性。巨噬細胞是機體重要的固有免疫細胞，具有高度異質性和可塑性，參與免疫應答全過程。

炎癥消退是指機體從抵御抗原侵入的防御狀態恢復到組織再生愈合階段的一系列過程[1]；包含細胞增殖、組織修復、血管生成等一系列反應。其特點是機體由于受炎癥的損害，不能將致炎因素在短期內徹底清除。在炎癥級聯反應中，致炎因子的部分清除即“邪不盛”，機體受到的損害為“正不強”，炎癥消退期可被認定處于“邪不盛正亦不強”階段。

巨噬細胞M1/M2極化具有促炎和抗炎的雙重效應，誘導M2型巨噬細胞極化可作為應對炎癥消退期的治療思路。

1""細胞微環境中的巨噬細胞極化

巨噬細胞可在細胞微環境與信號通路的調控下轉化為經典激活的M1型巨噬細胞和替代激活的M2型巨噬細胞。M1型巨噬細胞可分泌白細胞介素（interleukin，IL）-6、腫瘤壞死因子-α等細胞因子參與促炎活性并增強巨噬細胞極化；M2型巨噬細胞釋放抗炎因子，增強胞葬作用及過表達甘露糖受體等促進組織的重塑和修復，并促進血管生成，達到抗炎目的。

長鏈非編碼RNA（long"noncoding"RNA，LncRNA）和微小RNA（micro"RNA，miRNA）可調控蛋白介導的巨噬細胞極化。如LncRNA"H19通過上調KDM6A的表達促進M1型巨噬細胞極化[2]；miRNA-124、miRNA-132、miR-125a-5p通過各種轉錄因子和適配器蛋白誘導巨噬細胞中的M2極化。

低pH環境可上調巨噬細胞周期生物鐘1mRNA的表達，介導生物鐘功能，進而促進巨噬細胞M2型極化，抑制M1極化[3]。在缺氧條件下，缺氧誘導因子-1α表達上調，調控巨噬細胞表達抗炎相關因子，促進M2型極化；此外，巨噬細胞核因子κB（nuclear"factor"kappa-B，NF-κB）的激活被其抑制，在促炎因子與特異性抑制脂多糖作用下極化為M1型[4]。

巨噬細胞極化與信號通路系列酶促反應關聯緊密。磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/缺氧誘導因子１α/雷帕霉素的哺乳動物靶標/缺氧誘導因子１α"[phosphatidyl-inositol-3-kinases/protein"kinase"B/"mammalian"target"of"rapamycin/hypoxia-inducible"factor"1α，PI3K/AKT（PKB）/mTOR/HIF1α]信號通路的激活誘導細菌脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）的表達上調[5]；LPS與Toll樣受體-4結合激活NF-κB，可實現M0巨噬細胞向M1表型的極化[6]。Janus激酶－轉錄因子STAT信號通路（Janus"kinase-signal"transducer"and"activator"of"transcription，JAK-STAT）的激活途徑影響巨噬細胞極化表型表達γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）與其受體結合激活JAK通路，誘導STAT1磷酸化，促進巨噬細胞M1型極化[7]；表達IL-4或IL-13上調M2型巨噬細胞的極化[8]。此外，c-Jun氨基末端激酶（c-Jun"N-terminal"kinase，JNK）、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol"3-hydroxy"kinase/protein"kinase"B，PI3K/Akt）、重組信號結合蛋白Jκ（recombination"signal"binding"protein"Jκ，Notch/RBP-Jκ）等信號通路也參與調控巨噬細胞極化。

2""M2型巨噬細胞發揮抗炎效應

2.1""調節細胞因子表達譜與水平變化

細胞因子擁有廣泛生物學活性，具有調節免疫、組織修復等功能。M2型巨噬細胞的高IL-4，IL-10，IL-13分泌譜發揮抗炎效應[9]。IL-4通過對M2小膠質細胞表型基因的調控表達，刺激過氧化物酶體增殖物激活受體γ依賴的凋亡神經元的吞噬作用，增強機體小膠質細胞的吞噬功能發揮抗炎作用[10-12]；IL-10介導STAT3/p53/p21信號通路產生抗炎活性[13-14]；IL-13誘導成纖維細胞促纖維化功能，加速組織修復，同時抑制LPS誘導的單核因子分泌，控制炎癥反應進展。

此外，M2型巨噬細胞較M1型分泌低濃度的一氧化氮可抑制血管擴張，拮抗促炎作用[15]；分泌高水平的精氨酸酶-1，催化合成鳥氨酸促進細胞增殖、血管生成、組織重塑與修復，減輕炎癥反應[16]。高表達趨化因子配體（C-C"chemokine"ligand，CCL）22和CCL17激活趨化因子受體CCR4，促炎癥局部募集調節性T細胞，抑制疾病進程[17]。

2.2""執行胞葬功能

胞葬作用是吞噬細胞特異性識別并清除凋亡細胞的過程，可安全移除膜系統破裂的死亡細胞，避免內容物釋放至周圍組織，保護正常組織免受凋亡細胞內部有毒的酶、氧化物等損害。故巨噬細胞的胞葬功能在炎癥消退的發生發展進程中至關重要。

研究表明，M2型巨噬細胞比M1型更有效地執行胞葬作用[18]。M2型通過高效執行胞葬作用，上調特異性促炎癥消退介質，并抑制促炎性白細胞生成素和白三烯B4的表達，降低炎癥水平[19]。基于胞葬作用，M2型巨噬細胞可啟動機體抗炎程序，抑制誘導型一氧化氮合酶和增強血管內皮生長因子的產生以促進促消退表型[20]。

2.3""表達甘露糖受體

甘露糖受體（mannose"receptor，MR/CD206）作為M2型巨噬細胞表面重要的模式識別受體，主要通過影響炎性細胞、炎性因子和介質的表達來調節炎癥消退。表達CD206的M2型巨噬細胞組織微環境中CD68+巨噬細胞、中性粒細胞、CD4+T細胞和CD8+T細胞的浸潤數量顯著減少，有效降低炎癥水平[21]。研究發現高比例顯示M2表型的MerTK+CD206+巨噬細胞可產生炎癥消退介質，并高度表達與局部免疫反應、體內平衡控制有關的轉錄因子，維持機體穩態，減輕炎癥反應[22]。

3""誘導巨噬細胞M2極化在炎癥消退期應用的可行性討論

正邪之氣在疾病過程中呈現消長盛衰的動態變化，與疾病轉歸密切相關[23]。在疾病后期由于正邪雙方在交爭過程中皆耗損太過，從而出現“邪不盛正亦不強”的情況。按照M1和M2巨噬細胞極化分型對機體的作用，在疾病進展過程中，M1極化為“正”，M2極化為“邪”；而在疾病恢復期階段，則M1/M2平衡或M2極化為“正”，M1極化為“邪”。炎癥消退期符合這一階段，因此治療原則應從“扶正祛邪”出發，即誘導M2型巨噬細胞極化，扶養人體的正氣以徹底祛除體內殘存的邪氣。

巨噬細胞極化對微環境的變化極為敏感，任何微生物、生物分子和藥物及化學物質均可使巨噬細胞的M1/M2型極化發生偏移[24]。如弓形蟲通過表達不同類型RPO16蛋白磷酸化轉錄激活因子影響巨噬細胞M1/M2極化[25]；瑞舒伐他汀可提高IL-4表達水平，促巨噬細胞向M2型極化偏轉[26]；丙型肝炎病毒可抑制M2各亞型巨噬細胞的極化[27]。而M2型巨噬細胞被招募到腫瘤微環境（tumor"microenvironment，TME）中被認為是“非其位則邪”[28]。腫瘤的發生發展和轉移與TME的功能和結構密切相關，巨噬細胞在復雜且多變的腫瘤微環境中發生M1和M2極化。M1型巨噬細胞參與Th1型細胞免疫，加強炎癥反應，發揮抗腫瘤作用；M2型巨噬細胞參與Th2型細胞免疫，參與組織重塑與修復，發揮促腫瘤作用[29]。故針對抑制惡性腫瘤發展轉移的研究，大多從抑制M2型巨噬細胞的極化為出發點。

目前已有大量研究證實誘導巨噬細胞的M2極化可達到抗炎目的。鐵缺乏時可誘導巨噬細胞趨于M2極化[30]，從而發揮抗炎作用。芍藥、淫羊藿、黃精等多種藥物的活性成分可誘導巨噬細胞M2極化發揮抗炎作用[31-33]。通過共培養間充質細胞與巨噬細胞可促進巨噬細胞向M2抗炎型極化減輕炎癥反應[34]；且間充質干細胞在生物活性劑的刺激下可驅動巨噬細胞向M2表型發展，加速慢性炎癥的修復[35]。巨噬細胞的胞吐作用誘導其代謝重編程，使巨噬細胞從促炎功能轉變為抗炎功能[36]。Schif-Zuck[37]等發現一種中間型CD11blow巨噬細胞，并將其命名為促炎消散巨噬細胞，其具有較低的吞噬能力，并可移居至淋巴器官，與促進炎癥消退相關。

基于目前針對M2型巨噬細胞亞型的研究，M2型巨噬細胞根據激活分子的不同可分為M2a，M2b，M2c和M2d"4種亞型。4種亞型對機體的作用機制存在差異：M2a型可分泌大量IL-4和IL-13，高表達甘露糖受體C型、CD206和纖維蛋白；M2b型高表達CCL1和腫瘤壞死因子配體超家族成員14，并分泌大量抗炎細胞因子；M2c型可分泌大量IL-10，且過表達酪氨酸激酶；而M2d高表達IL-10、TGF-β和血管內皮生長因子[38]。4種亞型在體內產生不同效應，M2a型和M2c型在組織修復和促傷口愈合方面發揮重要作用，M2b型和M2d型則在體液免疫和血管生成過程的作用更明顯[39]；結合炎癥恢復期組織再生愈合的特點，誘導M2a型和M2c型巨噬細胞在促炎恢復過程較為可行。

現針對炎癥消退期的獨立研究較少，多將其作為某一疾病的發展階段進行闡述，或是研究某種物質的作用效果時作為考量因素。隨著巨噬細胞極化與抗炎機制的逐漸清晰，基于“邪去正虛”理論，深入研究誘導巨噬細胞M2極化在炎癥消退期發揮的關鍵作用具有可行性。

4""小結與展望

巨噬細胞極化的平衡在炎癥調節中發揮關鍵作用，通過誘導巨噬細胞極化重編程巨噬細胞進而促進炎癥消退的治療方法是可行的。越來越多的研究表明，誘導巨噬細胞極化在炎癥治療中具有積極作用，有望成為一種重要的治療手段。隨著人們對巨噬細胞極化的深入理解和生物科技的不斷發展，誘導巨噬細胞極化將為多種疾病的生物學機制研究和臨床治療提供新的策略。同時，諸如納米藥物遞送系統、組織工程細胞、外泌體等調控巨噬細胞極化的手段正在被廣泛研究，有助于人為誘導巨噬細胞極化的有效實施和應用。此外，中醫藥及其活性成分靶向巨噬細胞M1/M2極化影響炎癥進展也成為研究熱點。巨噬細胞極化過程涉及多種分子機制和細胞機制，與之相關的信號通路錯綜復雜，恰與中醫藥多靶點、多通路的作用模式相契合。巨噬細胞的表型轉換影響炎癥的發展，與中醫學理論中機體邪正盛衰的動態變化決定著疾病轉歸的理念不謀而合。綜上，誘導巨噬細胞極化促進炎癥治愈是十分必要且切實可行的，其應用前景廣闊。

然而，由于巨噬細胞具有異質性且受微環境的影響，人們對其相關機制和功能的認識存在一定的局限性，目前對巨噬細胞亞型的研究不足，未能確定M2"4種亞型的分子機制和對炎癥的效應；且難以在實驗過程中避免與控制物質對機體巨噬細胞M2極化外的其他影響，故證明單一物質對M2極化的誘導效果成為研究難點，且相關研究主要在動物模型中進行，缺乏臨床數據。因此，現階段誘導巨噬細胞M2極化促炎癥消退在臨床上應用存在風險。

鑒于此，研究者需進一步明確M2型巨噬細胞對機體生理功能和病理改變影響的相關信號通路，辨別M2型巨噬細胞不同亞型的生理特點及作用機制，闡明巨噬細胞極化的分子機制與抗炎機制。在確定對炎癥消退期具有高度選擇性和有效性的M2巨噬細胞亞型、掌握對巨噬細胞極化微環境影響因素的控制后，可針對誘導該亞型進行臨床藥物研發，投入使用具有效用的藥物，為巨噬細胞作為藥物靶點進行臨床疾病的治療提供新思路。實現從科學研究向臨床應用的過渡是未來努力的方向，今后仍需更多的臨床研究為誘導巨噬細胞極化促炎癥消退的有效性、安全性和可行性提供證據支持。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] PANIGRAHY"D，"GILLIGAN"M"M，"SERHAN"C"N，"""et"al."Resolution"of"inflammation："An"organizing"principle"in"biology"and"medicine[J]."Pharmacol"Ther，"2021，"227："107879.

[2] ZHU"X，"ZHU"Y，"DING"C，nbsp;et"al."LncRNA"H19"regulates"macrophage"polarization"and"promotes"Freund’s"complete"adjuvant-induced"arthritis"by"upregulating"KDM6A[J]."Int"Immunopharmacol，"2021，"93："107402.

[3] 劉新宇，"趙茂，"楊穎穎，"等."酸性微環境對巨噬細胞中周期生物鐘1的表達及M2型極化的影響[J]."貴州醫科大學學報，"2024，"49（3）："340–346.

[4] 楊如玉，"梁炎春，"韋雅婧，"等."缺氧誘導HIF-1α在子宮內膜異位癥巨噬細胞極化異常的作用及機制研究[J]."實用醫學雜志，"2022，"38（8）："964–969.

[5] ESHGHJOO"S，"KIM"D"M，"JAYARAMAN"A，"et"al."Macrophage"polarization"in"atherosclerosis[J]."Genes"（Basel），"2022，"13（5）："756.

[6] CHEN"X"X，"TANG"L，"FU"Y"M，"et"al."Paralemmin-3"contributes"to"lipopolysaccharide-induced"inflammatory"response"and"is"involved"in"lipopolysaccharide-Toll-like"receptor-4"signaling"in"alveolar"macrophages[J]."Int"J"Mol"Med，"2017，"40（6）："1921–1931.

[7] WANG"C，"MA"C，"GONG"L，"et"al."Macrophage"polarization"and"its"role"in"liver"disease[J]."Front"Immunol，"2021，"12："803037.

[8] LIU"Y，"WANG"L，"LI"S，"et"al."Mechanical"stimulation"improves"rotator"cuff"tendon-bone"healing"via"activating"IL-4/JAK/STAT"signaling"pathway"mediated"macrophage"M2"polarization[J]."J"Orthop"Translat，"2022，"37（6）："78–88.

[9] 王立萍，"唐瞻貴，"黃俊輝."IL-13作為M2巨噬細胞的極化因子參與口腔黏膜下纖維性變的發病機制[C]//中華口腔醫學會口腔病理學專業委員會，"2022年中華口腔醫學會口腔病理學專業委員會第十六次全國口腔病理學術會議論文集，"湖南中南大學湘雅口腔醫院，"2022.

[10] GADANI"S"P，"CRONK"J"C，"NORRIS"G"T，"et"al."IL-4"in"the"brain："A"cytokine"to"remember[J]."J"Immunol，"2012，"189（9）："4213–4219.

[11] ZHAO"X，"WANG"H，"SUN"G，"et"al."Neuronal"interleukin-4"as"a"modulator"of"microglial"pathways"and"ischemic"brain"damage[J]."J"Neurosci，"2015，"35（32）："11281–11291.

[12] A-GONZALEZ"N，"HIDALGO"A."Nuclear"receptors"and"clearance"of"apoptotic"cells："Stimulating"the"macrophage’s"appetite[J]."Front"Immunol，"2014，"5，"211："87894.

[13] SARAIVA"M，"VIEIRA"P，"O’GARRA"A."Biology"and"therapeutic"potential"of"interleukin-10[J]."J"Exp"Med，"2020，"217（1）："e20190418.

[14] 陳明華."IL-10通過STAT3/p53/p21信號通路促進活化的肝星狀細胞衰老[D]."福州："福建醫科大學，"2019.

[15] BASHIR"S，"SHARMA"Y，"ELAHI"A，"et"al."Macrophage"polarization："The"link"between"inflammation"and"related"diseases[J]."Inflamm"Res，"2016，"65（1）："1–11.

[16] ALVAREZ"M"M，"LIU"J"C，"TRUJILLO-DE"SANTIAGO"G，"et"al."Delivery"strategies"to"control"inflammatory"response："Modulating"M1-M2"polarization"in"tissue"engineering"applications[J]."Control"Release，"2016，"240："349–363.

[17] SAKAI"R，"ITO"M，"YOSHIMOTO"K，"et"al."Tocilizumab"monotherapy"uncovered"the"role"of"the"CCL22/17-"CCR4+"Treg"axis"during"remission"of"crescentic"glomerulonephritis[J]."Clin"Transl"Immunology，"2020，"9（11）："e1203.

[18] DALLI"J，"SERHAN"C."Macrophage"proresolving"mediators-The"when"and"where[J]."Microbiol"Spectr，"2016，"4（3）："1–17.

[19] DORAN"A"C，"YURDAGUL"A"J"R，"TABAS"I."Efferocytosis"in"health"and"disease[J]."Nat"Rev"Immunol，"2020，"20（4）："254–267.

[20] YURDAGUL"A"J"R，"SUBRAMANIAN"M，"WANG"X，""et"al."Macrophage"metabolism"of"apoptotic"cell-derived"arginine"promotes"continual"efferocytosis"and"resolution"of"injury[J]."Cell"Metab，"2020，"31（3）："518–533.

[21] DU"Q，"TSUBOI"N，"SHI"Y，"et"al."Transfusion"of"CD206+"M2"macrophages"ameliorates"antibody-mediated"glomerulonephritis"in"mice[J]."Am"J"Pathol，"2016，"186（12）："3176–3188.

[22] CUTOLO"M，"CAMPITIELLO"R，"GOTELLI"E，"et"al."The"role"of"M1/M2"macrophage"polarization"in"rheumatoid"arthritis"synovitis[J]."Front"Immunol，"2022，"13："867260.

[23] 邱素."邪正相爭在疾病過程中的多重作用研究[D]."南昌："江西中醫藥大學，"2023.

[24] 程相朝，"毛福超."巨噬細胞極化形成的影響因素研究進展[J]."動物醫學進展，"2019，"40（6）："72–77.

[25] 李佳銘."弓形蟲ROP16蛋白調節巨噬細胞感染的極化表型變化及其作用機制研究[D]."銀川："寧夏醫科大學，"2023.

[26] 王海良，"王守濤."瑞舒伐他汀對動脈硬化中巨噬細胞極化的影響[J]."實用藥物與臨床，"2018，"21（3）："276–278.

[27] 張茜茜，"鄧現培，"王登芹，"等."丙型肝炎病毒調控M2各亞型巨噬細胞分化的研究[J]."醫藥論壇雜志，"2022，"43（1）："1–5.

[28] 周舒雯，"黃婭，"肖沖，"等."基于氣本體論探討巨噬細胞極化與腫瘤[J]."空軍軍醫大學學報，"2022，"43（7）："788–791.

[29] 李丹，"盧艷."腫瘤相關巨噬細胞在宮頸癌中的研究進展[J]."細胞與分子免疫學雜志，"2024，"40（5）："472–478.

[30] 巴林超，"李威，"范正軍，"等."巨噬細胞鐵代謝及鐵死亡的研究進展[J]."細胞與分子免疫學雜志，"2024，"40（8）："743–747.

[31] 何芳，"晏莉，"袁竹青，"等."芍藥苷通過介導THP-1源巨噬細胞極化抑制支氣管上皮細胞炎癥反應[J]."現代免疫學，"2024，"44（1）："32–38.

[32] 曾榆菲."淫羊藿苷對脂多糖誘導巨噬細胞極化的影響及作用機制研究[D]."遵義："遵義醫科大學，"2023.

[33] 侯亞琴，"李明，"岳利多，"等."黃精對白細胞介素-4誘導M2巨噬細胞能量代謝和極化的作用與機制[J]."中華中醫藥雜志，"2022，"37（8）："4400–4404.

[34] 楊小倩，"宋愛梅，"宋暉."間充質干細胞與巨噬細胞的共培養技術[J]."中國組織工程研究，"2024，"28（31）："5055–5062.

[35] GUHA"RAY"A，"ODUM"O"P，"WISEMAN"D，"et"al."The"diverse"roles"of"macrophages"in"metabolic"inflammation"and"its"resolution[J]."Front"Cell"Dev"Biol，"2023，"11："1147434.