miRNA在狼瘡性腎炎發病機制中的研究進展

[摘要]"系統性紅斑狼瘡（systemic"lupus"erythematosus，SLE）是一種慢性自身免疫性疾病，發病機制復雜。微RNA（microRNA，miRNA）是一類約22個核苷酸的小型非編碼調節RNA，其在基因表達調控中發揮重要作用。miRNA在SLE的發病機制中發揮重要作用，包括調節免疫細胞功能及影響巨噬細胞極化、樹突狀細胞功能和T細胞分化等。研究發現miRNA在SLE患者中對DNA甲基化具有調控作用。細胞外miRNA在SLE中的分布和其潛在的細胞間通信作用也備受關注。miRNA水平的變化可能與SLE的發病機制密切相關。本文對狼瘡性腎炎患者中miRNA的生物生成、免疫調節作用和作為生物標志物及治療靶點的潛力進行綜述，以期為SLE的治療和研究提供新的方向和潛力。

[關鍵詞]"miRNA；系統性紅斑狼瘡；狼瘡性腎炎

[中圖分類號]"R593.24""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.30.023

系統性紅斑狼瘡（systemic"lupus"erythematosus，SLE）是一種慢性自身免疫性疾病，以女性患者為主，尤其是育齡期女性；其特點是病情遷延反復，表現為間歇性緩解與復發，導致持續的炎癥反應[1]。SLE被視為系統性自身免疫病的典型代表，其特征包括循環血液中自身抗體水平增高及多器官系統受累，如皮膚、關節、血管、肺、心臟、腦及腎臟[2]。SLE發病機制復雜，涉及遺傳易感性與多種環境因素的相互作用，包括紫外線暴露、感染、吸煙及藥物使用[3]。盡管環境因素普遍存在于人群中，但僅少數個體發展為SLE，這表明遺傳因素在疾病發生中起著重要作用[4]。近年來，表觀遺傳學領域的研究備受關注，表觀遺傳修飾指不改變DNA序列的前提下對染色體結構進行的可遺傳性改變，這些改變可響應環境信號，調節基因表達，并形成穩定的表型[5]。表觀遺傳學的研究為理解遺傳與環境因素在SLE發病中的作用提供新的視角，尤其是在單卵雙胞胎中SLE發病的一致性較低（25%～45%）[6]。微小RNA（microRNA，miRNA）作為一種關鍵的非編碼RNA，在調控表觀遺傳修飾途徑及自身免疫疾病發病機制中的作用日益受到重視[7-8]。與基因突變或染色體異常的不可逆性相比，表觀遺傳機制的可逆性為疾病治療提供新的可能性[9]。本綜述旨在探討SLE患者中miRNA的生物生成過程和在基因表達調控中的作用（特別是在有無腎臟并發癥的情況下）及這些miRNA在SLE發病機制中的作用。

1""miRNA的生物生成和作用機制

miRNA是一類約22個核苷酸的小型非編碼調節RNA，其在各種物種中高度保守，并在轉錄后水

平上對目標基因表達起關鍵調節作用。miRNA的目標基因研究表明單個miRNA可與多個目標基因相互作用，反之亦然，這為復雜而精細的調節網絡提供基礎[10]。miRNA的生物合成途徑涉及多個步驟。在經典途徑中，miRNA編碼基因的初級轉錄產物（pri-miRNA）通常由RNA聚合酶Ⅱ產生。pri-miRNA包含發夾狀的二級結構，經核微處理器復合物切割后，形成約70個核苷酸的miRNA前體（pre-miRNA）。核微處理器復合物由核RNase"Ⅲ酶Drosha及其dsRNA結合輔因子DGCR8組成[11-12]。一些miRNA也可通過非經典途徑產生，其中發夾結構通過剪接體依賴機制切割，形成pre-miRNA，繞過核微處理器機制。pre-miRNA在被輸出蛋白5（exportin-5，XPO5）運輸到細胞質后，受到RNase"Ⅲ"Dicer及其dsRNA結合輔因子反式激活反應元件RNA結合蛋白（TAR"RNA-binding"protein，TRBP）的進一步切割，最終產生約22個核苷酸的雙鏈RNA。這種雙鏈RNA傳統上被稱為miRNA/miRNA*雙鏈，其中miRNA作為目標基因的引導鏈，而miRNA*則被視為乘客鏈被降解。然而，研究表明miRNA*序列可能具有豐富性和潛在的調節作用[13-15]。為發揮其調節功能，單鏈成熟miRNA最終被整合到RNA誘導的沉默復合體（RNA-induced"silencing"complex，RISC）中。該復合體包含Argonaute家族內切核酸酶成員，成熟miRNA鏈在RISC中發揮引導作用，通過與其mRNA目標序列的互補堿基配對來識別。RISC通過破壞mRNA分子和抑制翻譯起始過程來負調節其目標mRNA[16-17]。

2""狼瘡性腎炎中miRNA的免疫調節作用

免疫系統以復雜的細胞、組織和器官網絡的形式存在，共同協作保護機體免受侵害。miRNA以其高度進化保守性和廣泛的調節效應，作為免疫系統發育和功能中的重要調節因子逐漸受到關注[18]。先天和適應性免疫系統失調已被證明是SLE發病機制的重要推動因素，本文重點關注與SLE相關的miRNA介導的免疫細胞功能障礙。

2.1""miRNA對狼瘡性腎炎中的免疫細胞巨噬細胞極化的影響

已發現巨噬細胞極化在SLE的啟動和持續過程中發揮關鍵作用。在激活的淋巴細胞衍生的DNA誘導的巨噬細胞M2b極化過程中，研究發現動態的miRNA表達模式，約11%的miRNA在巨噬細胞M2b極化過程中表達差異顯著。研究發現6h的差異調節的miRNA與炎癥反應和疾病密切相關，而36h的miRNA則與細胞增殖相關[19-20]。這些miRNA差異表達可導致巨噬細胞極化，從而促進SLE的發病和進展，為治療提供潛在目標。

2.2""miRNA對狼瘡性腎炎中免疫細胞樹突狀細胞功能的影響

SLE患者血液中存在干擾素（interferon，IFN）特征，尤其是在年輕患者和亞洲血統患者中更為顯著。IFN過度表達被認為是SLE的重要特征。樹突狀細胞（dendritic"cell，DC）通過產生IFN在SLE的發病機制中發揮關鍵作用。miR-146a和miR-155及其伴侶miR-155*共同調節人漿細胞樣DC中的IFN產生。miR-146a通過靶向IRF5、IRAK1和TRAF6在SLE中作為IFN途徑的負調節因子[21-22]。研究發現miR-142-3p參與調節SLE過程中單核細胞衍生的DC的促炎功能。在SLE組中，miR-142-3p表達顯著增加，并導致SLE相關細胞因子的增加，但其機制尚不清楚[23]。在活動性狼瘡性腎炎（lupus"nephritis，LN）患者中，miR-124下調可使mRNA目標TRAF6的表達增加。在LN患者的腎組織中，miR-127-3p下調與IFN信號通路的過度激活相關[24-26]。

2.3""miRNA對LN中T細胞分化的影響

近年來，隨著T細胞在自身免疫中的重要性被確認，人們開始關注T細胞異常分化和功能障礙對SLE相關過程的影響。在炎癥微環境中，細胞因子和趨化因子調節各種CD4+"T細胞亞群的分化和功能。多個miRNA（miR-132、miR-200、miR-212a）調節Th1和Th2的分化和功能并控制病理過程[27]。研究表明miR-873通過靶向Foxo1促進CD4+"T細胞向Th17譜系分化。與SLE嚴重程度相關的miR-873表達上調[28]。miR-124通過下調IRF1抑制SLE患者CD4+"T細胞的免疫活性。miR-301a-3p在SLE患者外周血單核細胞中顯著上調，而miR-4512則顯著降低。這些miRNA可能成為SLE治療的潛在靶點[29-31]。

2.4""miRNA對LN中濾泡輔助T和B細胞的影響

濾泡輔助T（follicular"helper"T，Tfh）細胞在調節T和B細胞中發揮關鍵作用。miR-17-92簇對Tfh細胞分化具有負效應和正效應，并在維持免疫耐受和預防SLE方面發揮不同作用。研究發現miR-663通過靶向TGF-β1影響BMSC介導的Tfh細胞下調和調節性T細胞上調，被視為治療SLE的潛在靶點[32-33]。自身抗體和免疫復合物在SLE病理中發揮關鍵作用。miR-30a、miR-181b、miR-15a等與過度活躍的B細胞之間存在關聯，表明miRNA在自身抗體產生過程中具有重要調節作用。miR-152-3p通過調節B細胞自身反應性和自身抗體產生參與SLE疾病過程。miRNA研究為SLE治療提供新的可能性[34-35]。

3""細胞外miRNA

3.1""細胞外miRNA的分布和潛在的細胞間通信作用

傳統研究重點在于miRNA在細胞內的濃度。隨著研究的深入，人們開始關注miRNA在細胞外的分布。細胞外miRNA的濃度可通過臨床樣本（血漿、血清和尿液）測得[36-39]。miRNA可與Argonaute家族蛋白復合物結合或被包裝進細胞外囊泡中，在細胞外富含核酸酶的環境中保持穩定。關于循環miRNA的作用，一些研究者將其簡單視為細胞死亡的副產物，而另一些研究者則認為它們在細胞間通信中扮演重要角色[40-41]。在后一種觀點中，miRNA被分泌出來并在細胞間充當分泌途徑信使，從而調節其受體細胞的活動。盡管還需進一步研究，但這兩種假設均被認為是可行的，因為大多數細胞外miRNA可能是非特異性的副產物，而一些特定的miRNA則可能參與細胞間信號傳遞[42]。盡管對細胞外miRNA的生理學作用或功能缺乏充分的理解，但近年來對這些miRNA在血漿、血清、尿液中的失調水平的研究非常活躍。

3.2""在LN中細胞外miRNA水平的變化

本文對其中一些研究較多的miRNA的致病潛力進行總結，包括miR-21、miR-146a、miR-155和miR-181a。在CD4+"T細胞中，miR-21的顯著過表達與DNA低甲基化有關，且在SLE患者的血漿中顯示出上調。

研究顯示循環miRNA的來源主要是循環血細胞，這表明循環miR-21水平的增加可歸因于在炎癥條件下CD4+"T細胞中miR-21的選擇性分泌及CD4+"T細胞與循環血漿的接觸[43]。然而，選擇性分泌的具體機制尚不清楚。另外，循環miR-21也在類風濕關節炎患者中增加，這表明它可能不僅是SLE的特異性標志物，也可能在類風濕關節炎等其他自身免疫性疾病中發揮作用。血漿miR-21水平與SLE疾病活動程度高度相關，因此可被用作評估SLE嚴重程度的生物標志物。同時，其水平與血清補體3（complement3，C3）、補體4（complement4，C4）水平和白細胞介素（interleukin，IL）-2水平呈負相關，與IL-10的表達呈正相關[44-46]。

SLE患者的血清和血漿中miR-146a水平下調，并與系統性紅斑狼瘡疾病活動性指數（systemic"lupus"erythematosus"disease"activity"index，SLEDAI）呈負相關[47]。此外，外泌體miR-146a的水平也顯示下降，這可能通過抑制腫瘤壞死因子受體相關因子6（TNF"receptor-assoiciated"factors"6，TRAF6）/核因子-κB（nuclear"factor-κB，NF-κB）信號通路負向調節SLE的發病過程[48-49]。在尿液中，細胞外miR-146a水平升高，并與估計的腎小球濾過率相關，但其與臨床測量的相關性尚待進一步確定。SLE患者的血清和血漿中miR-155水平下調，但其在尿液中的水平卻顯著升高，且與SLEDAI和蛋白尿高度相關[50-52]。研究顯示miR-155在SLE的T細胞中上調，但其在血漿中的循環水平可能下降，這可能與凋亡細胞將其轉移到其他細胞類型有關[53]。

4""LN患者中miRNA對DNA甲基化的影響

表觀遺傳學是指DNA甲基化、組蛋白后翻譯修飾及非編碼RNA等調節基因表達的過程。研究指出多種miRNA，尤其是miR-21和miR-126可調控DNA甲基轉移酶1（DNA"methyltransferase"1，DNMT1）的轉錄，而DNMT1是DNA甲基化的重要組成部分。miR-21被發現可直接作用于DNMT1，并在T細胞中抑制RAS-有絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated"protein"kinase，MAPK）-細胞外調節蛋白激酶（extracellular"regulated"protein"kinases，ERK）信號通路的上游部分[54]。在SLE患者的CD4+"T細胞中，miR-126和miR-125-3p的表達異常，導致DNMT1水平下降，進而導致甲基化敏感基因CD11a和CD70的去甲基化和上調，與疾病活動度呈正相關[55-56]。此外，在SLE的CD4+"T細胞中，miR-29b表達上調，其通過靶向轉錄因子特異性蛋白1（specificity"protein"1，SP1）負向調節DNMT1的表達。進一步研究表明，在SLE患者的T細胞中抑制miR-29a可逆轉DNA低甲基化和下游基因的上調[57]。這些發現為SLE的治療干預提供潛在的新策略。

5""小結與展望

在SLE治療中，miRNA的上調和下調被視為潛在的治療靶點。設計針對miRNA的靶向載體在SLE治療中發揮關鍵作用，但需考慮細胞信號通路之間的交叉對話。提高載體中局部藥物濃度、增強療效并減少副作用是一項挑戰。miRNA調節涉及多個信號通路的基因網絡，因此通過miRNA治療SLE時，需考慮可能的額外免疫刺激效應、脫靶效應和非特異性炎癥效應。研究發現SLE可通過表觀遺傳學機制進行調節，這為SLE治療提供新的見解。miRNA可作為SLE診斷的生物標志物，并有助于評估疾病的進展和預后。由于其低免疫原性和跨膜能力等獨特優勢，miRNA作為一種治療藥物在醫學領域具有廣泛的應用前景。但關于miRNA作為治療SLE的研究相對較少。未來研究將致力于揭示miRNA在SLE中的精確作用和相關信號通路，并在體外和動物模型中確保其安全性和有效性。miRNA的生成過程及功能受轉錄、轉錄后調控和表觀遺傳控制等因素的調節，可通過靶向促炎細胞因子產生、免疫細胞和IFN信號通路調節免疫系統，而外泌體衍生的miRNA也與SLE密切相關，有望成為其生物標志物和治療靶點。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–06–28）

（修回日期：2024–10–15）