血漿NGAL水平與穩定性冠心病患者冠狀動脈病變程度的相關性研究

[摘要]"目的"探討穩定性冠心病（stable"coronary"artery"disease，SCAD）患者血漿中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（neutrophil"gelatinase-associated"lipocalin，NGAL）與冠狀動脈病變程度的關系，及其識別冠狀動脈狹窄嚴重程度的能力。方法"連續入選因疑似冠心病而首次行冠狀動脈造影的患者144例，分為穩定性冠心病（SCAD）組（101例）和非冠心病組（43例），比較兩組臨床數據。SCAD患者根據Gensini評分3分位數將其分為輕度病變組（Gensini評分lt;16分，32例）、中度病變組（16分≤Gensini評分lt;36分，33例）和重度病變組（Gensini評分gt;36分，35例），比較三組臨床數據。采用有序Logistic回歸分析冠狀動脈重度病變的相關因素。采用受試者操作特征（receiver"operating"characteristic，ROC）曲線分析比較血漿NGAL水平識別重度冠狀動脈病變的能力。結果"SCAD患者血漿NGAL、高敏C反應蛋白（high"sensitive"C-reactive"protein，hs-CRP）水平高于非冠心病組（Plt;0.01）；重度病變組患者血漿NGAL、hs-CRP水平高于中度病變和輕度病變組（Plt;0.01）。多因素回歸分析顯示，血漿NGAL（OR=1.05）和hs-CRP（OR=1.93）水平是重度冠狀動脈病變的獨立影響因素（P均lt;0.05）。ROC曲線分析結果顯示，血漿NGAL和hs-CRP識別重度冠狀動脈病變的曲線下面積分別為0.771，0.702，差異無統計學意義（Pgt;0.05）。結論"血漿NGAL與SCAD患者冠狀動脈病變嚴重程度相關，對嚴重冠狀動脈病變可提供一定的識別能力。

[關鍵詞]"冠心病；冠狀動脈狹窄程度；Gensini評分

[中圖分類號]"R543.3""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.23.013

Association"of"neutrophil"gelatinase-associated"lipocalin"and"severity"of"coronary"stenosis"in"patients"with"stable"coronary"artery"disease

ZHU"Li1，"HE"Minghao2，"ZHOU"Meili1，"WANG"Shengchao1，"CHEN"Kun1

1.Department"of"Intensive"Care"Unit，"Affiliated"Jinhua"Hospital，"Zhejiang"University"School"of"Medicine，"Jinhua"321000，"Zhejiang，"China;"2.Department"of"Cardiovascular"Medicine，"Affiliated"Jinhua"Hospital，"Zhejiang"University"School"of"Medicine，"Jinhua"321000，"Zhejiang，"China

[Abstract]"Objective"To"investigate"the"association"of"neutrophil"gelatinase-associated"lipocalin（NGAL）"and"severity"of"coronary"stenosis"in"patients"with"stable"coronary"artery"disease（SCAD）."Methods"Totally"144"patients"who"underwent"coronary"angiography"firstly"due"to"suspected"coronary"artery"disease"were"enrolled.The"patients"were"divided"into"SCAD"group"（n=101）"and"non-CAD"group"（n=43），"and"the"clinical"data"were"compared."The"SCAD"group"was"fuether"divided"into"three"subgroups"accoding"to"Gensini"score：mild"stenosis"group"（Gensinilt;16，"n=32），moderate"stenosis"（16≤Gensinilt;30，"n=33）"and"severe"stenosis"group"（Gensini≥36，"n=35）.The"clinical"data"of"each"group"were"compared."Odinal"Logistic"regression"was"used"to"analysis"the"influencing"factors"of"severe"stenosis.nbsp;The"receiver"operating"characteristic"（ROC）"curve"was"performed"to"evaluated"the"ability"of"NGAL"in"discriminating"severe"stenosis."Results"Serum"NGAL，"high"sensitive"C-reactive"protein（hs-CRP）"level"in"SCAD"group"were"higher"than"those"in"non-CAD"group（Plt;0.01）."Comparing"with"mild"and"moderate"stenosis"groups，"NGAL"and"hs-CRP"level"were"more"higher"in"severe"stenosis"group（Plt;0.01）."Multivariable"Logistic"regression"analysis"showed"that"NGAL"and"hs-CRP"were"independent"risk"factors"for"severe"coronary"stenosis"（both"Plt;0.05）."Receiver"operating"characteristic"（ROC）"curve"analysis"showed"that"the"areas"under"the"curve"of"NGAL"and"hs-CRP"were"0.771，"0.702"respectively（both"Plt;0.01）.The"difference"between"two"AUCs"was"0.069"which"was"insignificant（Pgt;0.05）."Conclusion"Serum"NGAL"increased"is"closely"associated"with"severe"coronary"stenosis"in"patients"with"SCAD，which"has"a"certain"ability"of"discriminating"severity"of"coronary"stenosis.

[Key"words]"Coronary"artery"disease;"Coronary"stenosis;"Gensini"score

穩定性冠心病（stable"coronary"artery"disease，SCAD）是動脈粥樣硬化斑塊引起的冠狀動脈狹窄或阻塞，在世界范圍內具有較高的發病率和死亡率[1]。炎癥反應在動脈粥樣硬化的發生發展中起關鍵作用，所以炎癥標志物可能是預測動脈粥樣硬化的有效指標[2-5]。研究表明，超敏C反應蛋白（high"sensitivity"C"reactive"protein，hs-CRP）在冠心病患者中升高，且與不良心血管事件相關[6-7]。中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（neutrophil"gelatinase-"associated"lipocalin，NGAL）作為急性腎損傷早期診斷標志物備受關注[8]。近年來，研究表明其在衰竭心肌和粥樣斑塊中表達增加，并且在致斑塊破裂中起作用，對冠心病預后有一定的預測價值[9-10]。血漿NGAL水平在冠心病患者中明顯升高，與急性冠狀動脈綜合征患者和SCAD患者冠狀動脈病變嚴重程度相關，但證據有限[11-14]。因此，本研究旨在探討SCAD患者血漿NGAL水平與其冠狀動脈病變嚴重程度的相關性。

1""對象與方法

1.1""研究對象

納入2022年10月至2023年9月在浙江大學醫學院附屬金華醫院因胸悶、胸痛就診的疑似冠心病患者144例。144例患者根據冠狀動脈造影結果分為SCAD組（101例）和非冠心病組（43例）。入選標準：①年齡≥18歲；②首次行冠狀動脈造影術。排除標準：①急性冠狀動脈綜合征；②既往有心臟瓣膜病史、先心病、心肌病、肺心病病史；③心力衰竭或左心室射血分數lt;30%；④急慢性感染；⑤有自身免疫性疾病、惡性腫瘤病史等；⑥嚴重肝功能及腎功能不全[估算腎小球濾過率lt;60ml/（min·1.73m2）]；⑦資料不完整。SCAD的診斷標準：參考《穩定性冠心病診斷與治療指南》[15]，SCAD診斷標準為患者具有典型心絞痛或無創檢查顯示有心肌缺血證據，并且冠狀動脈造影顯示患者心外膜下冠狀動脈（如左主干、左前降支、左回旋支及右冠狀動脈）至少1支血管內徑狹窄≥50%，臨床主要包括慢性穩定性勞力型心絞痛、缺血性心肌病和急性冠狀動脈綜合征之后穩定的病程階段3種類型。所有患者根據造影結果，分為SCAD組和非冠心病組。所有SCAD患者根據Gensini評分[18]3分位數將患者分為輕度病變組（Gensini評分lt;16，32例），中度病變組（16≤Gensini評分lt;36，33例），重度病變組（Gensini評分≥36分，36例）。本研究經浙江大學醫學院附屬金華醫院倫理委員會的審核批準[倫理審批號：（研）2022-倫理審查-47，（研）2022740101]，所有患者均簽署知情同意書。

1.2""檢測方法

患者的臨床基本資料（包括年齡、性別、身高、體質量、心肌梗死家族史、高血壓病史、糖尿病史、吸煙史、降脂藥物使用史、高血壓用藥史等）、實驗室檢查結果（包括總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、尿酸、空腹血糖、糖化血紅蛋白、中性粒細胞數、hs-CRP）以及冠狀動脈造影結果均通過醫院病歷系統進行收集。使用酶聯免疫吸附方法檢測血漿NGAL水平。估算的腎小球濾過率通過基于中國人群調整的公式[16]計算得出。體質量指數（body"mass"index，BMI）。冠狀動脈病變嚴重程度以Gensini評分[17-18]衡量：首先根據冠狀動脈的不同分支確定系數，左主干病變為5.0，左前降支近段、中段、遠段分別為2.5、1.5、1.0，左回旋支中段、遠段及有冠狀動脈均為1.0，小分支為0.5。再根據狹窄程度確定基本評分，狹窄直徑lt;25%計1分，25%～50%計2分，gt;50%～75%計4分，gt;75%～90%計8分，gt;90%～"99%計16分，gt;99%～"100%計32分。不同血管內狹窄程度基本評分乘以病變部位系數即為該處病變積分，各處冠狀動脈病變積分相加之和為總Gensini評分。

1.3""統計學方法

采用SPSS"27.0統計學軟件對數據進行處理分析，服從正態分布的計量資料用均數±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗或單因素ANOVA檢驗；非正態分布的計量資料用中位數和四分位間距[M（Q1，Q3）]表示，組間比較采用Mann-Whitney"U檢驗或Kruskal-Wallis"H秩和檢驗；計數資料用例數（百分比）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切檢驗；采用有序Logistic回歸分析NGAL與SCAD患者冠狀動脈狹窄嚴重程度的相關性。采用受試者操作特征（receiver"operating"characteristic，ROC）曲線分析NGAL對冠狀動脈狹窄嚴重程度的識別能力。Medcalc軟件用于ROC曲線繪制和比較。

2""結果

2.1""基本資料比較

SCAD患者總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、尿酸、NGAL、hs-CRP高于非冠心病組，男性占比、吸煙史占比高于非冠心病組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。兩組間年齡、體質量指數（body"mass"index，BMI）、空腹血糖、糖化血紅蛋白、心肌梗死家族史、高血壓、糖尿病、降脂藥物使用史、高血壓用藥史、估算腎小球濾過率、低密度脂蛋白膽固醇、中性粒細胞數比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），見表1。

2.2""不同冠狀動脈病變程度的SCAD患者臨床資料分析

重度病變組的吸煙史占比、總膽固醇、尿酸、糖化血紅蛋白、hs-CRP、NGAL水平較高（P均lt;0.05），而其余指標差異無統計學意義（P均gt;0.05），見表2。

2.3""血漿NGAL水平與重度冠狀動脈病變程度的單因素與多因素回歸分析

性別、吸煙史、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、尿酸、糖化血紅蛋白、hs-CRP、NGAL是重度冠狀動脈病變的危險因素（均Plt;0.05），見表3。將單因素分析顯示可能影響重度冠狀動脈病變的因素（Plt;0.2）納入多因素回歸分析顯示高血壓（OR=3.56）、總膽固醇（OR=2.52）、尿酸（OR=1.01）、糖化血紅蛋白（OR=1.61）、hs-CRP（OR=1.93）和NGAL（OR=1.05）是SCAD是重度冠狀動脈病變的獨立影響因素（均Plt;0.05），見表4。

2.4""血漿NGAL水平識別重度冠狀動脈病變的ROC曲線分析

ROC曲線分析結果顯示，NGAL識別SCAD患者重度冠狀動脈病變的AUC為0.771（95%CI：0.677～0.849，Plt;0.001），hs-CRP的AUC為0.702（95%CI：0.603～0.789，Plt;0.001），兩者比較，差異無統計學意義（P=0.069），見圖1。

3""討論

SCAD是冠心病最常見的類型，是冠狀動脈粥樣硬化常見的后期表現，其主要的病理特征是冠狀動脈存在固定狹窄或閉塞，易出現斑塊破裂或糜爛繼發血栓形成，導致惡性心血管事件發生[15，"19]。所以，尋找簡單可靠的指標在穩定期內對冠狀動脈嚴重進行評估可以幫助臨床醫生確定是否實施藥物預防或早期侵入性治療，也可一定程度上幫助改善患者的轉歸和預后。由于炎癥與動脈粥樣硬化密切相關，炎癥標志物在心血管疾病方面的研究前景十分廣泛。

NGAL是一種25kDa的糖蛋白，最初從中性粒細胞中分離得到，之后發現在各種上皮細胞表達（如腎、腸、肺等）[20]。早期NGAL在腎臟疾病中研究較多，近來學者關注到NGAL在動脈粥樣硬化斑塊中高度表達，并且可以與基質金屬蛋白酶-9共價結合成二聚體，并增加其活性，增加斑塊不穩定性，導致斑塊破裂和血栓形成[21]。既往研究證實NGAL不僅可以參與動脈粥樣硬化斑塊的發生發展，同時與冠狀動脈病變程度相關[12]。

本研究SCAD患者血漿NGAL水平高于非冠心病組。這與Zografos等[13]對73例疑似冠心病且首次行冠狀動脈造影患者的研究結果一致。另一項涉及365例患者的研究也同樣證實了SCAD患者NGAL水平高于健康對照。同時，SCAD患者與非冠心病組患者的中性粒細胞數并差異無統計學意義，這一現象與Paulsson等[22]的研究中結果一致。此外，本研究還比較了SCAD患者不同冠狀動脈病變程度的NGAL水平，發現重度冠狀動脈狹窄的NGAL水平更高；進一步行有序Logistic回歸分析顯示，NGAL水平是重度冠狀動脈狹窄的獨立危險因素。這表明血漿NGAL水平在冠心病患者中升高，且與冠狀動脈病變嚴重程度密切相關。這與既往研究結果一致[13-14]。

hs-CRP作為炎癥標志物之一，可以反應冠心病冠狀動脈病變嚴重程度[23]。本組SCAD患者的hs-"CRP水平較高，其重度狹窄組患者的hs-CRP水平高于輕度與中度狹窄患者，進一步單因素和多因素回歸分析顯示hs-CRP是重度冠狀動脈狹窄的獨立危險因素。這表明血漿hs-CRP水平在SCAD患者中升高，與冠狀動脈狹窄程度密切相關。

Katagiri等[14]研究結果表明，NGAL識別高SYNTAX的AUC優于hs-CRP，但兩者比較差異無統計學意義。本研究對血漿NGAL水平識別冠狀動脈病變程度的能力進行了ROC曲線分析，結果顯示，血漿NGAL識別重度冠狀動脈狹窄的AUC為0.771，血漿hs-CRP識別重度冠狀動脈狹窄的AUC為0.702，兩者比較差異無統計學意義。

本研究存在一定的局限性：①本中心為單中心研究，樣本選擇上可能存在偏倚；②樣本量較小且組間樣本量相差較大；③本研究無法評估NGAL與斑塊不穩定性的關系。綜上所述，SCAD患者血漿NGAL水平升高，并與冠狀動脈病變嚴重程度密切相關，對冠狀動脈病變嚴重程度有一定的識別能力。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–01–28）

（修回日期：2024–05–30）