急性腦梗死患者血清間接膽紅素與頸動脈內膜中層厚度的臨床研究

[摘要]"目的"旨在探討急性腦梗死患者血清間接膽紅素（indirect"bilirubin，IBIL）水平與頸動脈內膜中層厚度（carotid"intima-media"thickness，CIMT）的關聯。方法"納入2021年7月至2023年11月在無錫市第二中醫醫院住院的229例急性腦梗死患者，按CIMT值分為內膜增厚組108例（CIMT≥0.9mm）、內膜正常組121例（CIMTlt;0.9mm）。比較兩組患者性別、年齡、體質量指數、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、冠心病史、糖尿病史、高脂血癥病史、總膽紅素（total"bilirubin，TBIL）、直接膽紅素（direct"bilirubin，DBIL）、IBIL、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯、空腹血糖、尿酸及胱抑素C等臨床數據。采用單因素和多因素分析明確血清膽紅素水平與頸動脈內膜中層厚度之間的關系。結果"兩組患者性別、體質量指數及血清IBIL水平比較，差異有統計學意義（Plt;0.05），而在年齡、飲酒史、吸煙史、糖尿病史、冠心病史、高血壓病史、高脂血癥病史、TBIL、DBIL、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯、空腹血糖、尿酸及胱抑素C等方面差異無統計學意義（Pgt;0.05）。二分類Logistic回歸分析顯示，性別、體質量指數及IBIL是CIMT值的獨立影響因素（Plt;0.05）。結論"急性腦梗死患者的血清間接膽紅素水平與CIMT呈負相關，可能是動脈粥樣硬化的保護因素之一。

[關鍵詞]"急性腦梗死；血清間接膽紅素；頸動脈內膜中層厚度；相關性分析

[中圖分類號]"R742""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.23.014

Clinical"study"on"serum"indirect"bilirubin"and"carotid"intima-media"thickness"in"acute"cerebral"infarction

WANG"Xiao，"LEI"Chunhua，"ZHU"Yunfei，"GUO"Suqin

Department"of"Rehabilitation"Medicine，"Wuxi"No.2"Chinese"Medicine"Hospital，"Wuxi"214121，"Jiangsu，"China

[Abstract]"Objective"To"investigate"the"correlation"between"serum"indirect"bilirubin"（IBIL）"levels"and"carotid"intima-media"thickness"（CIMT）"of"acute"cerebral"infarction"patients."Methods"A"total"of"229"patients"with"acute"cerebral"infarction"at"Wuxi"No.2"Chinese"Medicine"Hospital"from"July"2021"to"November"2023"were"divided"into"the"intima-media"thickness"group"（CIMT≥0.9mm，"n=108）"and"intima-media"normal"group"（CIMTlt;0.9mm，"n=121）"according"to"CIMT"values."The"differences"in"gender，"age，"body"mass"index，"smoking"history，"history"of"alcohol"drinking，"hypertension，"coronary"heart"disease，"diabetes，"hyperlipidemia，"total"bilirubin"（TBIL），"direct"bilirubin"（DBIL），"indirect"bilirubin"（IBIL），"total"cholesterol，"high-density"lipoprotein"cholesterol，nbsp;low-density"lipoprotein"cholesterol，"triglyceride，"fasting"blood"glucose，"uric"acid，"and"cystatin"C"were"compared"between"the"two"groups."To"further"elucidate"the"association"between"serum"bilirubin"levels"and"CIMT"using"both"univariate"and"multivariate"analysis."Results"The"two"groups"showed"significant"differences"in"gender，"body"mass"index"and"IBIL"in"the"results"（Plt;0.05）."However，"there"was"no"significant"difference"in"age，"history"of"alcohol"drinking，"smoking"history，"diabetes，"coronary"heart"disease，"hypertension，"hyperlipidemia，"TBIL，"DBIL，"total"cholesterol，"high-density"lipoprotein"cholesterol，"low-density"lipoprotein"cholesterol，"triglyceride，"fasting"blood"glucose，"uric"acid"and"cystatin"C"levels"（Pgt;0.05）."Binary"Logistic"regression"analysis"indicated"that"gender，"body"mass"index"and"IBIL"were"significant"independent"predictors"of"CIMT"values"（Plt;0.05）."Conclusion"Serum"indirect"bilirubin"level"is"inversely"associated"with"CIMT"in"acute"cerebral"infarction"patients，"which"may"be"one"of"the"protective"factors"of"atherosclerosis.

[Key"words]"Acute"cerebral"infarction;"Serum"indirect"bilirubin;"Carotid"intima-media"thickness;"Correlation"analysis

動脈粥樣硬化與腦梗死關系密切，是腦梗死的主要發病機制之一。頸動脈內膜中層厚度（carotid"intima-media"thickness，CIMT）增加提示動脈粥樣硬化加重及心血管疾病風險上升，是動脈粥樣硬化的顯著標志。炎癥和氧化應激在動脈粥樣硬化的發生和發展中起著不可忽視的作用[1]。膽紅素是血紅蛋白分解代謝的主要產物之一，在過去被認為是一種毒性代謝廢物，近年來因其強大的內源性抗炎、抗氧化應激及神經保護作用而受到重視[2]。

膽紅素能保護多種慢性炎癥性疾病如冠心病、缺血性腦卒中、高血壓、糖尿病、糖尿病腎病及代謝綜合征等患者免受氧化應激損傷[3-8]。然而，上述研究主要集中于血清總膽紅素（total"bilirubin，TBIL），未將直接膽紅素（direct"bilirubin，DBIL）和間接膽紅素（indirect"bilirubin，IBIL）與TBIL進行區分。TBIL由兩部分組成：DBIL和IBIL組成。研究表明，IBIL可能比DBIL具有更強的抗氧化特性[9]。吉爾伯特綜合征（Gilbert’s"syndrome，GS）是一種IBIL水平升高而轉氨酶水平正常的良性非結合高膽紅素血癥[10]。GS患者血漿抗氧化能力輕度升高，心血管疾病風險和心源性死亡風險顯著降低，可能與IBIL的抗氧化特性有關[11]。2型糖尿病患者正常范圍內血清IBIL與晚期頸動脈粥樣硬化病變之間呈負相關關系[12]。但急性腦梗死患者血清IBIL與CIMT之間的關系，臨床上鮮有報道。基于此，本研究納入急性腦梗死患者，測量急性腦梗死患者CIMT值，并將血清IBIL引入相關因素分析，探討急性腦梗死患者血清IBIL與CIMT之間的關系。

1""資料與方法

1.1""研究對象

納入2021年7月至2023年11月無錫市第二中醫醫院229名住院治療的急性腦梗死患者。納入標準：①40歲lt;年齡lt;90歲；②符合急性腦梗死診斷標準[13]；③初發急性缺血性腦卒中病程≤14d。排除標準：①血清TBIL水平≥34.2μmol/L；②有肝膽疾病史；③血液學疾病及GS的腦卒中患者；④肝酶異常者，表現為丙氨酸轉氨酶或天冬氨酸轉氨酶≥80IU/L，堿性磷酸酶≥220IU/L；⑤合并惡性腫瘤；⑥有重要臟器如心、肝、腎等嚴重功能障礙者；""""⑦臨床病例資料不全者。本研究經無錫市第二中醫醫院倫理委員會審核批準（倫理審批號：2021SJ004），受試者均簽署知情同意書。

1.2""方法

1.2.1""一般資料收集""包括患者年齡、性別、飲酒史、吸煙史及文化程度等臨床資料；血管危險因素：高血壓、糖尿病、冠心病及高脂血癥病史等；測量身高、體質量，計算體質量指數。

1.2.2""生化指標""患者入院次日清晨空腹抽取肘靜脈血，分離血清后測量以下指標：TBIL、DBIL、IBIL、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯、空腹血糖、尿酸及胱抑素C等。

1.3""CIMT測量

由專業超聲科醫師進行頸動脈彩色多普勒超聲檢查（飛利浦EPIQ5）。超聲探頭頻率為7.5～10.0MHz。受試者仰臥于檢查床上，頸部過伸使頸動脈充分暴露。在距離頸動脈分叉處近端約1cm的位置，分別測量雙側頸動脈內膜中層厚度。將受試者根據《中國高血壓防治指南（2018年修訂版）標準》[14]分為CIMT正常組（CIMTlt;0.9"mm）和CIMT增厚組（CIMT≥0.9"mm）。

1.4""統計學方法

采用SPSS"21.0統計學軟件對數據進行處理分析，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，采用兩獨立樣本t檢驗，不符合正態分布的數據以中位數（四分位間距）[M（Q1，Q3）]表示，采用Wilcoxon"MannWhitney"U秩和檢驗。計數資料用例數（百分率）[n（%）]表示，采用c2檢驗。以IBIL為自變量，將影響CIMT單因素分析中Plt;0.3的變量作為候選變量引入多因素二元Logistic回歸分析，Plt;0.05為差異有統計學意義。

2""結果

2.1""一般資料及血液生化指標比較

CIMT增厚組在性別、體質量指數等方面與CIMT正常組之間差異有統計學意義（Plt;0.05）；兩組吸煙史、飲酒史、高血壓病史、冠心病史、糖尿病史、高脂血癥史及年齡等差異無統計學意義（Pgt;0.05）。血清IBIL組間比較，差異有統計學意義（Plt;0.05）。兩組間其他生化指標如TBIL、DBIL、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯、空腹血糖、尿酸、胱抑素C等比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）。見表1。

2.2""不同血清IBIL水平患者構成比

與CIMT正常組比較，CIMT增厚組血清IBIL處于低水平的患者所占比例最高，為41.7%。與CIMT增厚組比較，CIMT正常組血清IBIL處于高水平的患者所占比例最高，為36.4%。見表2。

2.3""血清IBIL水平與CIMT的關系

以CIMT為因變量，將影響CIMT單因素分析中Plt;0.3的變量作為自變量引入多因素二元Logistic回歸分析，結果顯示，血清IBIL可能是CIMT的獨立保護因子（OR=0.693，95%CI：0.498～0.963，P=0.029），男性可能是CIMT的危險因素（OR=1.760，95%CI：1.009～3.070，P=0.046）。而吸煙、飲酒、糖尿病史、血清總膽紅素及高密度脂蛋白膽固醇等與CIMT比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）。見表3。

3""討論

頸動脈內膜中層厚度是動脈粥樣硬化的早期指標之一，能夠預測心腦血管疾病的發生。研究表明，吸煙、血壓、血糖及血脂等血管危險因素均與CIMT增加密切有關[15-17]。然而，本研究結果與此不一致，可能與研究對象個體差異、生活方式、藥物使用、吸煙量及持續時間、血壓及糖脂的控制情況等有關，需要進一步研究加以證實。

研究表明，膽紅素可能是急性冠狀動脈綜合征、穩定型心絞痛、動脈粥樣硬化性卒中或短暫性腦缺血發作以及外周動脈疾病等血管事件的保護因素，被證明是最有效的內源性抗氧化劑之一[4，18]。血清膽紅素與缺血性腦卒中的研究主要集中在腦卒中的嚴重程度、短期功能結局及短期死亡率等方面，數據較少且相互矛盾[2]。血清TBIL與缺血性腦卒中發病風險及不良預后均呈負相關[19-20]。但也有研究支持血清TBIL與腦卒中嚴重程度及短期不良結局呈正相關[2，21]。矛盾的結論可能與膽紅素同時具有神經保護和神經毒性雙重作用有關。正常范圍內的高水平血清膽紅素可能是預后良好的指標，病理性高水平膽紅素可能是嚴重腦損傷的標志[22]。另有研究報道，血清TBIL與冠心病之間存在U型關系，TBIL水平在12～16μmol/L范圍內時對冠心病具有最強保護作用[23-24]。具有脂溶性特點的IBIL在保護細胞膜不受脂質過氧化損傷過程中盡顯優勢[25]。因此，生理范圍內血清IBIL與缺血性腦卒中患者動脈粥樣硬化之間存在著怎樣的關系值得探討。

在高血壓前期、高血壓、冠狀動脈瘤樣擴張及冠心病、糖尿病前期、2型糖尿病、家族性血脂異常患者等不同人群中，血清TBIL水平與亞臨床頸動脈粥樣硬化之間呈負相關關系[26-31]。然而，這些研究沒有對血清TBIL的研究范圍進行限定，也沒有對血清IBIL進行探討。一項對無腦卒中、短暫性腦缺血發作及冠心病的患者進行的前瞻性研究顯示，血清IBIL與CIMT之間呈負相關，低水平血清IBIL可能是亞臨床動脈粥樣硬化的獨立預測因子[32]。本研究中，與CIMT≥0.9mm的急性腦梗死患者比較，CIMTlt;0.9mm的急性腦梗死患者血清IBIL水平升高顯著。本研究回歸分析結果中，血清IBIL是CIMT的獨立影響因子，高水平血清IBIL可能對頸動脈粥樣硬化病變發揮保護作用。然而，Jin等[12]的研究表明，T2DM患者正常范圍內血清IBIL水平與CIMT差異無統計學意義（Pgt;0.05）。不同的研究人群、種族和樣本量可能有助于解釋膽紅素和CIMT的不一致結果。

盡管血清IBIL對急性腦梗死患者頸動脈粥樣硬化的影響機制尚未明了，以下幾個方面可能有助于解釋IBIL與動脈粥樣硬化病變之間的關系：①IBIL是親脂性的，適度升高的IBIL具有抑制脂質過氧化和清除氧自由基作用[33]；②血清膽紅素可能通過減輕慢性炎癥來抑制動脈粥樣硬化[12，34]；③IBIL可能通過抑制內皮細胞活化、細胞間黏附及血小板活化來延緩動脈粥樣硬化進展[35]；④IBIL還可能通過抗補體活性來預防動脈粥樣硬化[9]。

本研究存在一定的局限性：①該研究納入人群主要來自中國的江南地區，這一研究成果是否可以推廣到其他區域群體，還有待進一步研究證實；""""②研究樣數量有限，可能不足以支持得出具有普遍意義的結論；③本研究為橫斷面研究，需要進一步研究來澄清高正常血清IBIL水平與頸動脈粥樣硬化病變之間的因果關系。因此，需進一步開展大樣本、多中心、高質量的前瞻性研究加以驗證，以期為間接膽紅素在動脈硬化中的保護作用提供臨床證據。

本研究表明，急性腦梗死患者血清IBIL水平與CIMT呈負相關，高正常IBIL水平可能在頸動脈粥樣硬化過程中起保護作用。在急性腦梗死管理及其動脈粥樣硬化性血管并發癥防治過程中是否可將血清IBIL作為一種預測和評估指標、其發揮保護作用應維持在什么樣的合理水平、如何通過相應方法使血清IBIL水平保持在發揮保護作用的合理范圍內，這些問題值都深入探討和研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–03–29）

（修回日期：2024–06–11）