炎性腸疾病患者微量營養素缺乏的研究進展

[摘要]"微量營養素缺乏在炎性腸疾病（inflammatory"bowel"diseases，IBD）患者中很常見，主要包括維生素D、維生素B12、葉酸、鐵、鋅及鎂。研究表明，微量營養素在維持腸道穩態方面發揮重要作用，其缺乏可能通過破壞黏膜屏障、影響免疫調節等機制增加IBD患者疾病活動和不良預后風險。反之，IBD患者因吸收障礙、藥物干擾等因素導致體內微量營養素水平下降，形成惡性循環。然而，在實際臨床工作中，醫生常忽視監測IBD患者微量營養素水平及早期干預的重要性。因此，本文對微量營養素與IBD關系及微量營養素缺乏補充治療的進展作一綜述，以期為臨床預防和診治微量營養素缺乏提供參考。

[關鍵詞]"炎性腸疾病；微量營養素；維生素；礦物質；缺乏

[中圖分類號]"R574""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.24.028

炎性腸疾病（inflammatory"bowel"diseases，IBD）是一種慢性復發性疾病，主要包括潰瘍性結腸炎（ulcerative"colitis，UC）及克羅恩病（Crohn’s"disease，CD）兩種亞型。截至2017年，歐洲和北美許多國家IBD的患病率已超過0.3%，而在新興工業化國家，IBD的發病率也在逐漸上升[1]。基于全球疾病負擔研究數據，過去近30年中國IBD發病率從1.47/10萬增加至3.01/10萬，是國民醫療不可忽視的問題[2]。

營養不良在IBD患者中較普遍，一項大樣本量、多中心的研究報道中國IBD患者營養不良的患病率為49.5%[3]。營養素分為宏量營養素（能量和蛋白質）和微量營養素（維生素和礦物質）。Gold等[4]研究發現，約3/4的IBD患者在病程早期就出現微量營養素缺乏，進而可能增加疾病活動和不良預后風險。因此，需要重視微量營養素在IBD中的作用并及時干預。本文就微量營養素與IBD關系及微量營養素缺乏補充治療進展作一綜述，旨在為臨床醫生診治微量營養素缺乏提供依據。

1""維生素D

維生素D（vitamin"D，VitD）是一種脂溶性物質，人體主要通過太陽暴露及飲食兩種途徑獲取。VitD經過兩次羥基化成為具有生物活性的1，"25-二羥基維生素D[1，"25-dihydroxyvitamin"D，1，"25（OH）2D]。除在骨礦化和全身鈣穩態方面的經典功能外，VitD還有免疫調節、抗炎抗菌等作用。在環境因素中，VitD缺乏可能增加罹患IBD的風險。

VitD的生物學功能主要由VitD受體（vitamin"D"receptor，VDR）介導，"VDR與1，"25（OH）2D結合后發生構象改變，從而處于活化狀態，并與類視黃醇X受體（retinod"X"receptor，RXR）結合形成異二聚體，VDR-RXR異二聚體與靶基因啟動子區的VitD反應元件結合發揮轉錄調控作用[5]。受腸道中病原體刺激，VitD/VDR信號通路誘導抗菌肽、核苷酸結合寡聚化結構域2（nucleotide-binding"oligomerization"domain2，NOD2）、β防御素-2、自噬相關16樣基因1的表達增加，參與先天性免疫應答和自噬調節[6]。VitD缺乏與IBD相關的一種可能機制是miR-142-3p對自噬的失調，具有抑制自噬作用的miR-142-3p在VitD缺乏的小鼠和IBD患者回腸中表達增加[7]。VitD還可直接抑制Th1/Th17細胞，間接誘導Treg細胞表達白細胞介素（interleukin，IL）-10來介導適應性免疫反應，以減輕炎癥和誘導耐受[6]。此外，研究人員發現VitD與UC之間新的潛在聯系。已知鐵死亡參與許多疾病的病理過程，研究發現VitD可通過負調控酰基輔酶A合成酶長鏈家族成員4抑制小鼠和細胞的鐵死亡，從而緩解UC[8]。另外，VitD在UC中的保護作用也可能是通過調節NOD樣受體蛋白6（NOD-like"receptor"protein"6，NLRP6）的表達，介導VDR-"NLRP6信號通路抑制NLRP6炎癥小體的激活，以減輕腸道炎癥[9]。

歐洲臨床營養與代謝學會指南推薦健康成人每日口服VitD的攝入量為600～800IU，存在VitD缺乏風險的患者推薦攝入量為1500～4000IU[10]。雖然對于IBD群體無明確的共識，但建議活動期、接受皮質類固醇治療或疑似VitD缺乏的IBD患者，應進行VitD水平監測和管理[11]。VitD缺乏（lt;20ng/ml）常見的治療方案是口服50"000IU"VitD，1次/周，或口服5000IU/d，持續8周；維持劑量為2次/月，50"000IU/次或2000IU/d。一項Meta分析顯示補充VitD可降低IBD患者Harvey-Bradshaw指數評分和超敏C反應蛋白水平，提示VitD具有調節疾病活動的作用[12]。但Wallace等[13]的系統評價僅發現接受VitD治療的IBD患者臨床復發的可能性更低，但由于證據質量低，無法就補充劑量差異對IBD治療應答或復發的影響得出結論。因此，IBD患者VitD輔助治療的有效性仍有待證實，需要大樣本量研究尋找最佳補充方案。

2""鐵

貧血是IBD最常見的腸外表現之一。歐洲克羅恩病和結腸炎組織將IBD相關貧血分為缺鐵性貧血（iron"deficiency"anemia，IDA）、慢性病貧血及維生素B12或葉酸缺乏相關性貧血，其中以IDA最多見。一項真實世界的研究發現，IDA可能會加重IBD患者手術干預和住院率的風險[14]。

鐵調素是一種由肝臟合成的肽激素，在鐵穩態中發揮關鍵作用，易受體內總鐵儲量及炎癥反應影響。IBD患者常伴有外周循環促炎細胞因子釋放增加，特別是IL-6，通過Janus蛋白酪氨酸激酶/信號轉導子與激活子（Janus"protein"tyrosine"kinase/signal"transducer"and"activator"of"transcription，JAK/STAT）信號通路誘導鐵調素表達。鐵調素可抑制鐵轉運蛋白從而阻礙鐵的吸收和釋放，最終導致血清中鐵含量下降[15]。但當鐵需求量增加時，如IDA或缺氧等，鐵調素的合成會受到抑制，從而增加鐵的可利用性。

IBD患者IDA的糾正和其他癥狀的控制與治療同等重要，根據歐洲克羅恩病和結腸炎組織指南，緩解期且輕度貧血[血紅蛋白（haemoglobin，Hb）gt;100g/L]的IBD患者應進行口服治療[16]。相較于傳統的亞鐵鹽制劑，麥芽酚鐵（一種新型Fe3+制劑）在其他口服制劑治療無效的患者中顯示出療效和耐受性的改善。在一項開放標簽的III期臨床試驗中，主要研究結局是Hb應答率，即Hb增加≥2g/L或Hb正常化的患者比例；結果表明口服麥芽酚鐵治療IDA的IBD患者中意向治療組和按方案治療組應答率分別為67%和68%，且與靜脈注射羧基麥芽糖鐵一樣，在52周內對鐵蛋白的長期有效性相當[17]。盡管該藥還未在中國獲批，但其在IBD群體的治療管理中有很好的前景。

雖然口服鐵簡單便捷，但對于嚴重貧血（Hblt;100g/L）且處于活動期的IBD患者，靜脈（intravenous，IV）鐵是一線用藥[16]。IV鐵主要包括右旋糖酐鐵、葡萄糖酸鐵、蔗糖鐵、羧基麥芽糖鐵（ferric"caboxymaltose，FCM）等，尤其是FCM，其安全性及療效在許多臨床試驗中得到驗證。但目前胃腸病專家對哪種鐵劑更優無共識，因此需要臨床醫生根據患者情況靈活選擇。為優化治療策略，Grova等[18]開展一項按需輸注FCM的研究，結果顯示12個月后單次或多次注射FCM治療IBD患者IDA的有效率達75.1%[CR=48.6%，PR=26.4%，平均輸注（1.7±1.1）次]。該結果表明這種限制性輸注方式是實用有效的，為患者提高生活質量、降低經濟成本提供了新思路。

值得注意的是，IV鐵治療反應不佳且Hb≤120g/L的患者也可考慮使用促紅細胞生成素[16]。此外，鐵調素可能是一種潛在標志物，可與其他鐵狀態參數聯合使用以提高IBD患者IDA的診出率及強化貧血管理；但由于證據有限，該生化指標現僅用于臨床研究。另有文獻表明，鐵劑可影響氧化還原狀態和腸道微生物群，這可能是未來優化治療方案時需要考慮的因素之一[19]。

3""維生素B12和葉酸

維生素B12和葉酸是人體兩種重要的水溶性維生素，主要分別在回腸末端和十二指腸被吸收，作為輔酶參與DNA合成與甲基化。這些維生素缺乏在IBD尤其是CD患者中更為常見，因CD可累及消化道任何部位特別是回腸末端，而UC一般局限于結腸。一項回顧性研究表明，CD患者的維生素B12和葉酸水平明顯低于健康對照人群（Plt;0.001），且組內分析顯示，疾病活動（CD活動指數≥150分）和回腸末端受累與維生素B12水平進一步降低有關[20]。Battat等[21]發現不切除回腸的CD患者無論疾病在回腸位置如何，都不會增加維生素B12缺乏的風險，只有gt;20cm的回腸切除才會導致缺乏癥，但這一結果仍需進一步的臨床研究驗證。除吸收不良外，維生素B12缺乏的其他不常見原因包括瘺管、小腸細菌過度生長、蛋白質喪失性腸病等；而葉酸缺乏的危險因素還包括柳氮磺胺嘧啶或甲氨蝶呤藥物治療。甲氨蝶呤是抗代謝組中的一種化合物，與葉酸結構相似，可抑制二氫葉酸還原酶的活性從而發揮免疫調節和抗炎的作用，而柳氮磺胺嘧啶可影響葉酸的吸收[22]。

Chen等[23]開展的一項孟德爾研究觀察到，葉酸與UC風險呈負相關（OR=0.71，95%CI為0.56～0.92）。葉酸是同型半胱氨酸-蛋氨酸代謝的重要輔助因子，缺乏可能會導致高同型半胱氨酸血癥，這是IBD患者血栓栓塞的危險因素[24]。在動物模型中，同型半胱氨酸也以劑量依賴方式與IL-23協同誘導CD4+T細胞分化為Th17細胞，加重腸道炎癥，但補充葉酸可抑制這種作用[25]。此外，維持這些維生素在正常水平可能是巨幼細胞性貧血、精神系統功能障礙、周圍神經病變、IBD相關結直腸癌發生發展的一種保護因素[26]。

IBD患者特別是有小腸CD、腸切除手術史或出現巨噬細胞增多癥者，應每年至少篩查1次血清維生素B12和葉酸水平[16]。肌注維生素B12是維生素B12缺乏的標準治療方案，無神經系統受累患者的初始方案為3次/周，1000μg/次，持續1周；如有神經系統癥狀，應隔天注射1000μg，持續3周，如無明顯改善，應進行長期維持治療。另外，存在維生素B12亞臨床缺乏的UC患者可考慮口服維生素B12"50μg/d，持續4周[16]。目前在IBD人群中尚無明確指南指導補充劑量，治療的主要終點通常是巨幼細胞性貧血糾正和維生素水平正常化。有文獻指出，回腸切除gt;20cm的CD患者，必須終生接受維生素B12替代治療；回腸切除lt;20cm或UC合并修復性直結腸切除術可能需要大劑量口服補充治療[21]。根據歐洲臨床營養與代謝學會指南，接受柳氮磺胺吡啶或甲氨蝶呤治療的IBD患者應預防性口服葉酸[11]。甲氨蝶呤有肝毒性和胃腸道不良反應，歐洲克羅恩病和結腸炎組織與歐洲兒科胃腸病學、肝病學和營養學學會的共同指南建議CD患兒在服用甲氨蝶呤24～72h后口服葉酸，1次/周，5mg/次，或5d/周，1mg/d以減弱這些不良反應；該工作小組建議成年人也如此[26]。柳氮磺胺吡啶因不良反應的高發率，在臨床實踐中已逐漸被新型5-氨基水楊酸美沙拉嗪所取代，因而現在很少有研究報道其治療IBD患者時葉酸的最佳補充劑量。

4""鋅

鋅在十二指腸和空腸被吸收，作為多種酶的輔助因子參與細胞生長、細胞信號通路、細胞活動、免疫功能和組織修復。缺鋅會引起皮炎、生長遲緩、食欲不振、傷口愈合延遲、性腺功能減退等。鋅缺乏癥似乎在IBD患者中很常見，一項Meta分析發現平均每2名患者中有1名存在缺鋅的情況[27]。鋅與慢性吸收不良疾病之間可能存在雙向關系，腸道炎癥影響鋅的吸收，反過來低血清鋅濃度可能通過多種病理生理機制加重炎癥（如破壞黏膜屏障功能、影響巨噬細胞自噬、調節免疫應答反應等）。鋅轉運蛋白是維持細胞內鋅穩態的重要成員，該家族中的ZIP4、ZIP7參與腸上皮細胞的持續自我更新和隱窩-絨毛軸整體結構的維持。此外，鋅缺乏可破壞上皮細胞間的緊密連接蛋白，導致腸道通透性增加，這可能是通過影響磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白（phosphoinositide"3-kinase/protein"kinase"B/mammalian"target"of"rapamycin，PI3K/AKT/mTOR）信號通路發揮作用[28]。金屬硫蛋白（metallothionein，MT）是最重要的鋅結合蛋白，調控胞質游離Zn2+的結合和釋放，MT可介導巨噬細胞的鋅積累來增強自噬和胞內細菌清除能力[28]。在小鼠結腸炎模型中，鋅缺乏誘導巨噬細胞中IL-23p19表達增加，激活IL-23/Th17軸加重結腸炎癥，而IL-23p19的誘導受干擾素調節因子5及其亞細胞分布的控制[29]。

作為人體鋅的重要來源，膳食鋅可能與IBD的發生有密切關系，但膳食鋅與UC或CD風險相關性仍存在爭議。一項大型前瞻性隊列研究表明膳食鋅與CD風險呈負相關，而與UC風險無關[30]。但Kobayashi等[31]針對新發UC患者飲食習慣的多中心研究顯示，發病前鋅攝入量高的人群UC發病率明顯低于鋅攝入量低的人群，提示鋅攝入增加對UC的發展有保護作用。在疾病預后方面，最近一項前瞻性、隨機對照研究顯示，增加膳食鋅攝入量和富含n-3脂肪酸的日本飲食相結合可誘導輕度活動期UC患者臨床緩解[32]。由于這些研究的觀察對象分別來自東西方，可能種族或地域差異性與膳食鋅對IBD的影響相互作用，并導致不同結果。

歐洲臨床營養與代謝學會微量營養素指南指出，成人鋅的膳食參考攝入量為8～15mg；在特殊情況下，如腸內營養患者建議每天每1500kcal食物中至少補充10mg鋅，無額外損失的腸外營養患者應靜脈注射鋅3～5mg/d[10]。硫酸鋅和葡萄糖酸鋅是補鋅的兩種常見方式，應注意口服鋅的使用療程和劑量，警惕長時間或大劑量補鋅出現的不良反應（因鋅可干擾銅和鐵的吸收從而導致低銅血癥、貧血、中性粒細胞減少等）。盡管停止補鋅后上述現象可全部消失，臨床醫生應密切監測患者血清鋅濃度，避免過量攝入鋅產生不良反應。

5""鎂

鎂在蛋白質、核酸合成及ATP酶促反應等多種生化過程中發揮重要作用。與其他形式的電解質紊亂相比，低鎂血癥受到的關注較少，容易被忽略導致延誤治療。鎂的吸收部位主要在遠端小腸和結腸，IBD是阻礙鎂吸收的因素之一。Trapani等[33]研究表明血清鎂濃度與疾病活動呈顯著負相關。在葡聚糖硫酸鈉誘導的結腸炎小鼠模型中，鎂攝入量減少可加重腸道炎癥，瞬時受體電位通道6受炎癥反應影響表達下降從而阻礙Mg2+吸收；反之，補充鎂對腸道黏膜炎癥和疾病整體活動具有保護作用，可能是通過調節緊密連接增強黏膜屏障的形成或修復[33]。毛發作為鎂濃度測定的新興對象，與血清標本相比在評估IBD患者鎂狀態方面可能更有價值。Gilca-blanariu等[34]研究發現IBD患者的毛發鎂濃度顯著低于正常對照組（95%CI為0.006～0.062，P=0.017），其中CD患者濃度低于UC患者（95%CI為–0.061～0.002，P=0.038）。此外，該研究還關注IBD患者鎂水平與睡眠質量之間的關系，結果發現睡眠潛伏期增加和睡眠持續時間減少的患者毛發鎂濃度顯著降低。

鎂缺乏可引起機體許多不良反應，應及時干預。口服鎂補充劑是慢性低鎂血癥的首選治療方法，但大多數鎂鹽會引起腹瀉，其中葡萄糖酸鎂和焦谷氨酸鎂可能耐受性更好；還有人建議將鎂補充劑混合在口服補液鹽中全天服用以減輕腹瀉癥狀[35]。在急性復雜情況下，可通過靜脈注射補充鎂，如硫酸鎂制劑。目前有關IBD患者鎂缺乏的研究較少，未來需要更多的基礎研究和臨床研究確定兩者之間可能潛在的作用機制、合適的鎂濃度監測及補充方案。

6""小結

微量營養素缺乏在IBD患者中較為普遍，特別是活動期或合并腸切除的CD患者。目前，開展研究最多的微量營養素是VitD和鐵。許多動物試驗表明，VitD可激活VitD/VDR信號通路調節免疫應答，維持腸道穩態。關于缺鐵，主要由鐵調素介導，有口服和靜脈兩種補充方式，根據患者的疾病活動度、貧血嚴重程度、耐受性等情況而定。除缺鐵性貧血，維生素B12和葉酸缺乏也可造成IBD相關性貧血。有關鋅和鎂的研究較少，但現有數據顯示低鋅血癥或低鎂血癥加劇結腸炎風險。因此，定期篩查和評估IBD患者的營養狀況是必要的，發生微量營養素缺乏時應及時補充，并預防晚期和不可逆轉的后遺癥。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–01–02）

（修回日期：2024–08–06）