囊性纖維化慢性鼻竇炎的研究進展

[摘要]"囊性纖維化（cystic"fibrosis，CF）慢性鼻竇炎（chronic"sinusitis，CRS）是一種獨特的難治性鼻竇炎。由于CF患者的鼻腔健康可能對肺部健康和生活質量產生廣泛影響，因此全面了解CF-CRS至關重要。然而臨床上更注重CF患者的下呼吸道和營養狀況，CF-CRS較少受到關注。本文就近年來CF-CRS的研究進展進行綜述，以提高臨床醫生對CF-CRS的認識，為CF-CRS患者的診治提供參考。

[關鍵詞]"囊性纖維化；慢性鼻竇炎；鼻息肉；呼出氣一氧化氮；診斷；治療

[中圖分類號]"R765.4""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.24.032

囊性纖維化（cystic"fibrosis，CF）慢性鼻竇炎（chronic"sinusitis，CRS）與其他類型鼻竇炎的遺傳學特征、發病機制、臨床表現、影像學表現、診斷和治療均有所不同，是一種獨特的難治性鼻竇炎。CRS在CF患者中非常普遍，據報道幾乎全部歐美患者均患有CRS，中國患者的CRS患病率較低，為47.8%[1]。鼻腔及鼻竇疾病可增加CF肺病發病率，一定程度上影響CF患者的生活質量，因此全面了解并積極治療CF-CRS至關重要。

1""CF-CRS的遺傳學特征

CF是由囊性纖維化跨膜傳導調節因子（cystic"fibrosis"transmembrane"conductance"regulator，CFTR）基因變異引起的常染色體隱性遺傳疾病。CF可導致多系統病變，主要表現為肺部癥狀，同時也可出現鼻竇炎、胰腺外分泌功能不全、胰島素依賴性糖尿病和性腺發育延遲等癥狀[2]。CF在高加索人種中比較常見，在中國較為罕見并于2018年被列入首批罕見病名錄[3]。回顧性研究預測，中國的CF患病率為1/6.4萬～1/12.8萬[4-5]。雖然針對中國人群的CF流行病學調查尚未全面展開，但近年來中國CF患者的報道數量顯著增加，表明CF正在逐步被認識。

CFTR基因是存在上皮細胞表面的氯離子通道蛋白，編碼含有1480個氨基酸殘基的蛋白質。CFTR基因突變分為6類：Ⅰ類變異為CFTR蛋白合成缺陷；Ⅱ類變異為蛋白加工和轉運缺陷；Ⅲ類變異為CFTR通道蛋白門控異常；Ⅳ類變異為離子通道減少；Ⅴ類變異為蛋白合成減少；Ⅵ類變異為CFTR蛋白構象穩定性降低[6]。Ⅰ～Ⅲ類突變是CF患者常見的類型，臨床癥狀更為嚴重，而Ⅳ～Ⅵ類變異由于蛋白功能不完全喪失，所以患者的癥狀較輕。與高加索人不同，CF在中國人群的遺傳譜是獨特的。研究報道c.2909Ggt;A（p.Gly970Asp）、c.1766+"5Ggt;T及c.1657Cgt;T（p.Arg553X）是中國患者最常見的變異，而高加索人最常見的c.1521_1523delCTT（p.F508del）在中國患者中很少發現[7]。因此建議對臨床懷疑CF的患者均進行CFTR全外顯子測序，以便發現少見或尚未發現的基因突變，擴充CF基因譜。

CF患者的CFTR雙等位基因上存在2個致病變異。雖然其中一個等位基因正常不會引起CF，但會導致CF相關疾病，如難治性鼻竇炎、先天性輸精管缺失、復發性胰腺炎及變應性支氣管肺曲霉病等[8-9]。在一些CFTR突變的患者中，鼻竇病變是唯一的癥狀。一項Meta分析顯示其他類型鼻竇炎受試者中CFTR基因突變率為5.65%，所以臨床醫生很有可能忽略難治性鼻竇炎其實是由CFTR基因變異引起的[10]。Calton等[11]研究發現，與無突變的人群相比，患有CRS的CFTR基因突變攜帶者額竇和上頜竇容積都明顯較小，這種鼻竇發育不良可能是導致CRS的原因。因此，在CRS人群中估計CFTR突變率是一項重要的工作，可幫助鼻科醫生診斷和治療難治性鼻竇炎。

2""CF-CRS的發病機制

CFTR蛋白存在于人體多個系統的上皮細胞中，通過轉運Cl–和HCO3–、調節EnaC（一種Na+通道）來影響機體電解質和體液的吸收及分泌[12]。在呼吸道上皮表面有一層氣道表面液體（airway"surface"liquid，ASL）覆蓋，其體積和黏度主要由CFTR調節[13]。正常情況下，機體通過CFTR通道分泌Cl-，ENaC吸收Na+來維持ASL的正常狀態。然而，當CFTR功能障礙時，ASL的正常狀態被破壞，導致纖毛塌陷、氣道黏液濃度增加，從而影響黏液纖毛清除系統（mucociliary"clearance，MCC）"[14]。對大多數CF患者來說，鼻腔和鼻竇的MCC功能受損使竇口堵塞、分泌物聚集，引發彌漫性CRS，從而上皮損傷和黏膜腫脹誘發形成鼻息肉（nasal"polyp，NP）[15]。Nguyen等[16]研究發現CFTR在NP組織中表達明顯下調，這意味鼻黏膜Cl–跨膜運輸持續減少，加重黏膜水腫，促進NP的進一步形成。此外，MCC受損引起的炎癥反應可導致中性粒細胞變性釋放大量DNA，使CF患者氣道分泌物變得黏稠，繼續破壞MCC。這種惡性循環導致鼻竇解剖結構改變、氣道上皮重塑，進而影響患者上下氣道的健康狀態。

CF-CRS的鼻腔黏膜與Th1型炎癥一致，表現出更高的中性粒細胞、巨噬細胞及干擾素（interferon，IFN）-γ和白細胞介素（interleukin，IL）-8水平。患有NP的其他類型鼻竇炎與Th2型炎癥一致，其特征是嗜酸性粒細胞、IL-4、IL-5和IL-10水平升高。

3""CF-CRS的臨床表現及影像學檢查

CF-CRS臨床癥狀為鼻塞、流膿涕、頭痛、由鼻后滴漏引起的咳嗽、嗅覺減退及睡眠呼吸障礙等[17]。盡管只有約20%的CF患者主訴中包含鼻竇炎癥狀，但有研究顯示至少2/3的患者患有NP，甚至幾乎全部患者都有放射學或內鏡證據提示鼻腔及鼻竇炎癥[18]。無NP的患者主要表現為頭痛，而伴有NP的患者主要癥狀是鼻腔阻塞。CF-CRS患兒可能因鼻塞、阻塞性睡眠呼吸暫停及生長發育問題而嚴重影響生活質量。

在鼻竇CT檢查中，CF-CRS患者常見的表現包括鼻竇渾濁、鼻竇發育不良、骨炎、骨質增生性變化或骨質吸收、鼻腔鼻竇解剖異常及黏液囊腫等。但其他類型鼻竇炎中常見的鼻竇氣化異常，如眶下Haller氣房和泡狀鼻甲，在CF患者中卻很少見。CF患者的鼻內鏡檢查結果通常也異常，表現為鼻腔膿性分泌物、NP和鼻腔外側壁內側隆起，鼻腔膿性分泌物往往局限于中鼻道。在鼻竇MRI檢查中可觀察到鼻竇黏膜增厚、息肉、膿液或潴留液、半月裂等結構變形等。研究發現CF-CRS患者的鼻竇CT掃描Lund-Mackay評分與鼻腔鼻竇結局測試-20量表無明顯相關性[19]。這表明黏膜炎癥的客觀檢查與癥狀嚴重程度無關，所以臨床治療方法的選擇應更加關注患者主觀癥狀的嚴重程度而非客觀檢查的嚴重程度。

4""CF-CRS的診斷

目前臨床尚無CF-CRS的診斷標準，多數患者是在確診CF后通過輔助檢查再確診為CF-CRS（CF的診斷標準為特征性臨床表現或家族史、汗液Cl–濃度異常、CFTR雙等位基因存在2個CF致病變異等[2]）。CF-CRS的診斷并不能依靠其他類型鼻竇炎的標準來診斷，應用歐洲鼻竇炎和鼻息肉意見書（European"position"paper"on"rhinosinusitis"and"nasal"polyps，EPOS）2012的標準[20]時，只有62.5%的CF-CRS患者符合其診斷標準，所以CF-CRS應結合癥狀和客觀結果進行診斷[21]。另外，EPOS"2020特別提出CRS患兒需要檢測CFTR基因突變以排除CF-CRS[22]。

研究發現CF患者的口呼出氣一氧化氮（exhaled"nitric"oxide，eNO）和鼻呼出氣一氧化氮（Nasal"nitric"oxide，nNO）明顯低于正常人[23]。eNO在下呼吸道產生，是嗜酸性粒細胞的重要生物標志物；nNO主要在鼻竇黏膜內產生，反映上呼吸道炎癥狀態。目前，nNO已被歐洲呼吸協會和美國胸科協會推薦用于原發性纖毛運動障礙（primary"ciliary"dyskinesia，PCD）的診斷[24]。PCD相關的CRS與CF-CRS表現一致，均為難治性鼻竇炎。國內一項研究發現大多數CF患者的nNO值高于PCD患者，表明nNO檢測對CF和PCD具有一定的鑒別作用，不過仍需行汗液Cl-檢測、基因檢測加以輔助鑒別[25]。eNO和nNO檢測的應用前景很大，未來可能成為篩查和評估CF-CRS的一種無創、便捷檢查手段。

5""CF-CRS的治療

CF患者的鼻竇可能是細菌儲存庫，常檢測出與肺部相同的細菌菌落[26]。積極治療CRS可對CF肺病病情的惡化有所控制，臨床上CF-CRS的常用治療方式包括藥物及手術治療。值得注意的是，雖然幾乎所有CF患者均表現出一些鼻腔炎癥的表現，但并非所有患者都需要干預。一些患者需要治療的主要是鼻腔癥狀，而另一些患者則需要在肺移植后接受手術以根除細菌定植。CF-CRS的綜合管理對于控制鼻腔癥狀、優化呼吸健康和提高生活質量至關重要。

5.1""生理鹽水沖洗

CF-CRS患者可長期使用鼻腔生理鹽水沖洗治療，特別是在鼻竇手術之后。生理鹽水分為等滲鹽水和高滲鹽水兩種。等滲鹽水可清除鼻腔中的痂皮和滲出液，增強纖毛運動；高滲鹽水可產生滲透梯度，將水吸入黏液中，從而起到減充血劑的作用。但目前對高滲鹽水的療效仍存在爭議，如研究發現高滲鹽水（6.0%）療效與等滲鹽水相比并無明顯差異[27-28]。考慮高滲鹽水刺激鼻腔黏膜，可能影響患者的依從性，故更加建議用等滲鹽水沖洗鼻腔。

5.2""糖皮質激素

局部和（或）全身糖皮質激素是治療其他類型鼻竇炎的首選治療藥物。然而不同于其他類型鼻竇炎，CF-CRS表現出中性粒細胞為主的炎癥反應，而中性粒細胞對糖皮質激素的反應通常不如嗜酸性粒細胞；因此，糖皮質激素用于治療CF-CRS的療效通常不如其他類型鼻竇炎。目前研究已證實局部鼻內糖皮質激素可減小CF患者的NP、改善鼻內鏡結果和改善鼻腔癥狀[29]。研究顯示全身糖皮質激素治療可能會導致CF肺惡化[30]。考慮到使用全身糖皮質激素治療不良反應較大，特別是對胰腺功能受損且存在糖尿病的CF患者，在治療CF-CRS時更推薦使用局部鼻用糖皮質激素。

5.3""抗菌藥物

CF患者上下氣道感染常見的細菌為銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌，因此抗菌藥物也常被用于治療CF-CRS。口服抗菌藥物特別是大環內酯類抗生素（阿奇霉素、克拉霉素和紅霉素），已被用于CRS的治療管理，其可刺激中性粒細胞趨化性、減少黏液產生和抑制細胞因子釋放，預防肺部衰退和減少氣道炎癥[31]；但需進一步準確評估大環內酯類藥物在CF上呼吸道的抗炎特性，并且警惕耳毒性及肝損害等不良反應。局部抗生素（妥布霉素、黏菌素和氨曲南）是傳統口服療法的有利替代品，因其可降低全身不良反應的發生率，并在鼻竇內達到更高的濃度。已有研究確定局部使用抗生素對CF-CRS患者有效[32]；但該類研究經常將局部抗生素與其他治療相結合，很難分離其影響；并且目前可應用于臨床的局部抗生素種類較少，因此未來還需要更深入的研究。

5.4""CFTR調節劑

CFTR調節劑作用于分子水平，通過糾正CFTR蛋白錯誤、改善離子通道的門控功能等發揮作用。目前臨床應用的CFTR調節劑包括依伐卡托、蘆馬卡托-依伐卡托（VX-809與VX-770復方制劑）、替扎卡托-依法卡托（VX661與VX-770"復方制劑）和依來卡托-替扎卡托-依伐卡托復方三聯制劑（VX-445，VX-661和VX770復方制劑，ETI）。依伐卡托是CF治療史上第1個CFTR調節劑，通過增加細胞表面激活的CFTR通道保持開放的時間從而起“增效劑”的作用，對G551D"CFTR突變的患者效果明顯，已被證實可有效改善CF-CRS患者的鼻腔癥狀、鼻竇影像學檢查和鼻內鏡檢查結果[33-35]。目前對蘆馬卡托-依伐卡托及替扎卡托-依伐卡托的研究較少。ETI對CRS癥狀影響的研究結果與依伐卡托相似，對鼻腔癥狀和影像學同樣有益[36-38]；并且可提升nNO值至正常值范圍[39]。基因治療在國外研究較多，然而中國人CFTR基因與歐美人有所不同，這意味著針對中國人群的基因治療可能需要定制化和個性化。另外，CFTR基因療法仍處于臨床前試驗階段，我們對其在實際應用中的安全性和有效性還無足夠的了解，需要后續進行更多的研究和試驗以確保該療法在未來能夠安全、有效地應用于患者。

5.5""內鏡鼻竇手術

20%～60%的CF患者在進行適當的藥物治療后鼻腔癥狀仍無法獲得有效緩解，需要進一步手術治療來改善鼻腔癥狀和提高患者的生活質量[40]。進行內鏡鼻竇手術（endoscopic"sinus"surgery，ESS）的主要目的是通過清除病變組織（包括增生骨質）和擴大鼻竇竇口為藥物的輸送和術后清理創造空間，以改善鼻腔癥狀并減少肺部細菌定植[41]。

目前ESS的適應證及具體手術方式缺乏共識。由于上頜竇的竇口較高導致引流逆重力，多數患者以上頜竇感染最為常見且嚴重，所以目前對上頜竇的手術方式研究最多，常用的兩種術式是內鏡下上頜竇造口術和改良內鏡下上頜骨內側切除術。目前對篩竇、額竇、蝶竇的研究較少，若患者蝶竇病變嚴重，可考慮采用經鼻中隔后端蝶竇開放術、移除蝶竇內中隔等方法，以實現最大程度的蝶竇開放；對于額竇引流通道狹窄的情況，可考慮采用改良的內鏡Lothrop（Draf"Ⅲ）手術[42]。對CF-CRS患者而言，徹底的ESS尤其重要，因為滲出的分泌物很有可能被殘留在未被去除的骨質中，造成進一步的復發感染。

6""小結與展望

隨著醫學科技技術的不斷進步及精準醫療理念的推廣，CF-CRS的診治也有了顯著的發展。由于CF在中國的發病率相對較低，臨床醫生對CF的診治經驗相對有限，導致很多難治性鼻竇炎無法及時被確診為CF-CRS并得到有效的治療。目前推薦CFTR基因檢測、影像學檢查及汗液Cl-測定共同對CF-CRS進行確診，同時eNO在篩查、診斷及評估病情變化上也表現出廣闊的前景。此外，CF-CRS的治療方式推薦等滲生理鹽水作為保守治療措施，可同時使用鼻用糖皮質激素及抗生素等輔助治療。針對G551D"CFTR突變的患者首選治療為CFTR調節劑，而手術治療更適用于藥物治療無效的患者。CF-CRS治療經驗多來自國外資料，這些治療方法是否完全適用于中國患者，還需更多的臨床實踐和研究來驗證。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–05–09）

（修回日期：2024–08–05）

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