維生素D與嬰幼兒下呼吸道感染相關性的研究進展

[摘要]"下呼吸道感染是嬰幼兒感染性疾病死亡的最主要病因之一，嚴重危害嬰幼兒身心健康。研究表明血清維生素D與嬰幼兒下呼吸道感染明顯相關。維生素D在免疫調節、抑制炎癥風暴、限制病毒復制及體內傳播、促進肺發育成熟等方面發揮重要作用。本文就維生素D和嬰幼兒下呼吸道感染及其最新研究作一綜述。

[關鍵詞]"維生素D；嬰幼兒；下呼吸道感染

[中圖分類號]"R174""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.24.027

下呼吸道感染（lower"respiratory"tract"infection，LRTI）是嬰幼兒較為多見的一種感染性呼吸系統疾病，主要癥狀為咳嗽、咳痰、發熱等，主要分為氣管炎、支氣管炎、肺炎、支氣管擴張癥等，是常見的感染性疾病[1]。LRTI的發病原因較多，維生素D與其發病密切相關。為進一步了解維生素D與嬰幼兒LRTI相關性的研究進展，筆者對其進行綜述。

1""維生素D

人體內的維生素D大部分來源于皮膚的光照合成，約30%的維生素D通過飲食獲得。兩種途徑的維生素D在體內經肝臟完成維生素D的第1步羥化，生成25-羥維生素D3[25（OH）D3]；在腎臟1α-羥化酶的作用下再次羥化，生成具有生物活性的1α，"25-二羥基維生素D3[1α，"25（OH）2D3]；之后1α，"25（OH）2D3與細胞核維生素D受體（vitamin"d"receptor，VDR）或質膜VDR結合發揮其生物效應。VDR轉載進入細胞核，結合類視黃醇X受體（retinoid"X"receptor，RXR）轉化為異二聚體，異二聚體再與維生素D調控基因啟動子區的維生素D反應元件相作用，啟動多種基因的表達[2]。目前VDR已在大多數組織和細胞中被發現。

維生素D除經典的鈣穩態作用外，其免疫調節功能越來越受到重視。25（OH）D3作為維生素D的主要循環代謝物，因其半衰期較長（2～3周）是目前公認的維生素D狀態指標[3]。維生素D在調節骨代謝和鈣穩態方面具有既定的作用，但有研究表明維生素D可應用于調節先天免疫和獲得性免疫[4]。

2""維生素D影響嬰幼兒LRTI的機制

目前已有研究表明維生素D與嬰幼兒LRTI有關[5]。相關作用機制如下。

2.1""免疫調節

維生素D促進免疫反應相持衡，可增強機體對病原體的感應和清除[6]。輔助性T淋巴細胞（T"helper"cell，Th）作為T細胞的重要輔助細胞，可分泌相關細胞因子導致免疫傾斜，Th1介導細胞免疫，Th2則作用于體液免疫。Th1和Th2在體內保持動態平衡，使人體的免疫系統相對穩定。而維生素D的缺乏可使這一平衡偏向Th2主導的體液免疫，導致Th1因子合成減少；而Th2因子合成增加，刺激免疫球蛋白E（immunoglobulin"E，IgE）生成[7]。血清中IgE水平升高表明體液免疫的建立。李琳霞等[8]發現肺炎患兒血清中IgE顯著高于健康對照組，且IgE水平與血清維生素D含量呈負相關。馬雷等[9]、朱云芳等[10]發現肺炎患兒可伴血清25（OH）D3水平下降、總IgE升高。

2.2""抑制炎癥風暴

炎癥反應是由炎癥細胞及相關炎癥因子介導的一種保護性應答反應[11]。維生素D差異調節中性粒細胞和單核細胞上的病原體識別受體，改變其病原體感知能力[4]。維生素D可增加中性粒細胞中抗炎因子白細胞介素（interleukin，IL）-4，的產生，減少細胞凋亡；同時降低腫瘤壞死因子（tumor"necrosis"factor，TNF）受體相關因子、核因子及IL-6，IL-8等促炎因子的水平。維生素D對單核細胞的調節則是有差異的，可降低TNF-α的生成，促進生成抗炎細胞因子IL-10；防止單核細胞過度激活Toll樣受體（Toll-like"receptor，TLR），從而在感染過程中減少炎癥。

維生素D可加速抗菌蛋白的形成，如刺激TLR的形成。TLR是負責識別上皮細胞、單核細胞和巨噬細胞的生物體，在抵御感染的防御機制中發揮重要作用[12]。維生素D水平達到50～125nmol/L時可發揮調節抗微生物肽LL-37的作用。LL-37是迄今為止發現的唯一一種存在于人體的組織蛋白酶抑制素類抗菌肽，是由其前體肽人陽離子抗菌蛋白18（human"cationic"antimicrobialprotein"18，hCAP18）經絲氨酸蛋白酶3和其他蛋白水解酶酶解后釋放出的有活性的C端片段。LL-37具有人體內唯一有兩親性的抗菌肽α螺旋結構，在中性環境下電荷為＋6；LL-37不僅通過帶正電的結構直接與病原體結合，并破壞細菌膜導致直接滅菌，還能促進機體抵抗病原微生物的入侵[13]。維生素D促進中性粒細胞分泌抗菌肽LL-37殺死肺炎鏈球菌[14]；同時誘導細胞因子抑制物抑制TNF"α、IL-1"β、IL-6、IL-8等炎癥因子，以免炎癥在體內擴散[15]。氣道上皮細胞通過LL-37的作用在局部或全身刺激下誘發肺部炎癥。

補充維生素D可增強中性粒細胞對肺炎鏈球菌的殺滅作用，同時可抑制炎癥風暴[16]。研究表明維生素D可通過減少線粒體分裂和自噬降解從而減少TNF-α誘導的肺上皮細胞損傷[17]。

2.3""限制病毒

呼吸道合胞病毒（respiratory"syncytial"virus，RSV）感染是嬰幼兒呼吸道疾病最常見的病因，感染后可發生輕微的上呼吸道疾病甚至發生危及生命的毛細支氣管炎和肺炎等LRTI[18]。近70%的嬰兒在出生后第1年感染RSV，幾乎所有兒童（90%）在出生后的前兩年內感染RSV，其中40%的兒童可發展為LRTI[19]。RSV表面F蛋白和G蛋白對病毒的感染性和發病機制至關重要。G蛋白以氣道的纖毛細胞為靶點，介導病毒對宿主細胞的黏附。F蛋白通過融合病毒與細胞膜啟動病毒的進入，并在感染后期導致被感染細胞出現細胞融合現象，造成特征合胞體的產生。RSV進入呼吸道后，位于RSV表面涂層的跨膜蛋白、融合蛋白及疏水蛋白將RSV附著在支氣管上皮細胞常駐受體蛋白上，繼而與宿主細胞結合，觸發完整RSV內吞和內化到宿主細胞。RSV進入宿主細胞后進行積極復制和轉錄。生成的RSV"mRNA剪切體隨后與宿主核糖體復合物翻譯成多種病毒蛋白，其中部分病毒蛋白促進RSV的進一步增殖和傳染（如RSV非結構蛋白2從上呼吸道脫落到下呼吸道），從而促進RSV向下呼吸道傳播[20]；而維生素D可限制RSV向下呼吸道的進一步傳播。

甲型流感病毒（influenza"A"virus，IAV）是兒童肺炎中常見的病原體。研究表明維生素Dgt;20ng/ml時IAV的感染機會降低[21]。IAV主要感染呼吸道上皮細胞，其作用機制為誘導細胞凋亡[22]。IAV可抑制自噬小體的生物發生，阻止與溶酶體融合，使其在細胞內存活[23]。這種自噬功能的阻斷導致細胞應激和凋亡增加，加重肺炎程度。研究顯示維生素D可使流感M蛋白mRNA水平顯著下降，使病毒復制減少[24]。維生素D的親自噬作用可被視作維生素D的抗IAV活性作用，但有待進一步研究證實。綜上，IAV可破壞呼吸道上皮細胞的自噬過程，誘導細胞凋亡和組織損傷；而維生素D可調節促炎細胞因子和抗病毒介質的產生，恢復IAV抑制的自噬作用，從而限制細胞凋亡及組織損傷。

2.4""細胞信號通路

維生素D可抑制刺激核因子κB（nuclear"factor"κB，NF-κB）信號通路和TNF-α的基因表達[25]。NF-κB是促進多種促炎介質表達的關鍵轉錄因子，包括晚期糖基化終產物、IL-1和IL-6、TNF-α和單核細胞趨化蛋白1，這些因子均與血管內皮細胞功能障礙有關。其中TNF-α激活c-Jun氨基端激酶（c-Jun"N-terminal"kinase，JNK）通路"[26]；還可通過JNK通路上調黃嘌呤氧化酶活性，誘導氧氣形成超氧陰離子，誘導細胞氧化應激進一步損害血管內皮功能。內皮細胞在受刺激時可釋放如一氧化氮（nitric"oxide，NO）等，其是機體內一種主要的血管活性物。NO以旁分泌方式作用于鄰近血管平滑肌細胞，并通過激活鳥苷酸環化酶誘導血管肌肉松弛，從而使環磷酸鳥苷的產生增加和細胞內鈣濃度的降低，進而調節血管通透性[27]。維生素D通過抑制NF-κB信號通路、抑制TNF-α的基因表達等，防止血管炎癥通過血流擴散，從而控制肺部感染。

2.5""影響肺發育

維生素D可調節肺的發育和成熟，減少各種因素引起的肺損傷。維生素D可參與肺表面活性物質的合成，并通過維持肺泡上皮屏障的完整性改善脂多糖誘導的急性肺損傷[28]。肺上皮間充質干細胞具有強大的旁分泌和免疫調節作用，可有效保護肺內皮和肺泡上皮細胞，增強肺泡液清除，抑制肺纖維化。維生素D可刺激肺上皮-間充質細胞發揮作用，在肺成熟過程中發揮關鍵作用[29]。維生素D可減少轉化生長因子-β（transforming"growth"factor-β，TGF-β）、基質金屬蛋白、TNF-α的合成，從而抑制氣道重塑[30]。嬰幼兒呼吸系統的發育處于相對薄弱的環節、軟骨發育不全、纖毛運動能力弱、相關彈力纖維組織塑造欠完善。當嬰幼兒缺乏維生素D時，發生呼吸道感染的概率增加且感染后喘憋癥狀較嚴重[31]。嬰幼兒較學齡期兒童戶外活動少，光照時間短，體內合成的維生素D普遍不足；因此適當補充維生素D有助于嬰幼兒的肺發育。

3""臨床研究

補充維生素D被認為是預防和治療肺炎的潛在策略。研究顯示每5名因肺炎住院的兒童中就有1名兒童缺乏維生素D[32]。Liyanage等[33]研究2～60月齡住院兒童的血清維生素D狀態與肺炎的關系，結果顯示2/3的肺炎患兒存在維生素D缺乏或不足。Chowdhury等[34]隨機對照研究表明，在入院時血清維生素Dgt;20ng/ml的5歲以下嚴重肺炎患兒，康復時間和住院總時間有縮短的趨勢。另一項研究顯示，在抗生素治療的同時，10萬IU的高劑量維生素D對改善重癥肺炎患兒的臨床預后是有益的[35]。

4""小結與展望

LRTI目前仍是是臨床上一種發病率較高的感染性呼吸系統疾病，也是全球嬰幼兒死亡的主要病因之一。維生素D可通過多種途徑影響嬰幼兒的LRTI疾病進程，但關于維生素D與LRTI的具體作用機制有待進一步研究證實。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] MALOSH"R"E，"MARTIN"E"T，"ORTIZ"J"R，"et"al."The"risk"of"lower"respiratory"tract"infection"following"influenza"virus"infection："A"systematic"and"narrative"review[J]."Vaccine，"2018，"36（1）："141–147.

[2] KIM"D"H，"MEZA"C"A，"CLARKE"H，"et"al."Vitamin"D"and"endothelial"function[J]."Nutrients，"2020，"12（2）："575.

[3] HE"W，"DENG"Y，"LUO"X."Bibliometric"analysis"of"the"global"research"status"and"trends"of"the"association"between"Vitamin"D"and"infections"from"2001"to"2021[J]."Front"Public"Health，"2022，"10："934106.

[4] MAILHOT"G，"WHITE"J"H."Vitamin"D"and"immunity"in"infants"and"children[J]."Nutrients，"2020，"12（5）："1233.

[5] DAS"R"R，"SINGH"M，"NAIK"S"S."Vitamin"D"as"an"adjunct"to"antibiotics"for"the"treatment"of"acute"childhood"pneumonia[J]."Cochrane"Database"Syst"Rev，"2023，"1（1）："CD011597.

[6] BLEAKLEY"A"S，"LICCIARDI"P"V，"BINKS"M"J."Vitamin"D"modulation"of"the"innate"immune"response"to"paediatric"respiratory"pathogens"associated"with"acute"lower"respiratory"infections[J]."Nutrients，"2021，"13（1）："276.

[7] 容嘉妍，"黃娟，"劉翔騰，"等."呼吸道合胞病毒感染的毛細支氣管炎患兒維生素D水平的研究[J]."中國醫學創新，"2016，"13（27）："116–119.

[8] 李琳霞，"李艷紅，"吳潔，"等."喘憋性肺炎嬰幼兒血清維生素A、D與肺功能的相關性[J]."昆明醫科大學學報，"2022，"43（1）："63–66.

[9] 馬雷，"姚叢月，"繆博，"等."社區獲得性肺炎患兒血清25-羥維生素D3、總IgE表達及其與疾病嚴重程度相關性[J]."國際呼吸雜志，"2022，"42（22）："1707–1712.

[10] 朱云芳，"彭林強，"薛滿，"等."血清25羥維生素D、免疫球蛋白水平與小兒支氣管肺炎嚴重程度及轉歸的關系研究[J]."海南醫學，"2022，"33（20）："2661–2664.

[11] DU"M，"GARCIA"J"G"N，"CHRISTIE"J"D，"et"al."Integrative"omics"provide"biological"and"clinical"insights"into"acute"respiratory"distress"syndrome[J]."Intensive"Care"Med，"2021，"47（7）："761–771.

[12] HORNSBY"E，"PFEFFER"P"E，"LARANJO"N，"et"al."Vitamin"D"supplementation"during"pregnancy："Effect"on"the"neonatal"immune"system"in"a"randomized"controlled"trial[J]."J"Allergy"Clin"Immunol，"2018，"141（1）："269–278.

[13] ZHAO"S，"HE"Y，"PAN"M，"et"al."Expression"and"significance"of"serum"vitamin"D"and"LL-37"levels"in"infants"with"bacterial"pneumonia[J]."Front"Pediatr，"2022，"10："989526.

[14] SUBRAMANIAN"K，"BERGMAN"P，"HENRIQUES-"NORMARK"B."Vitamin"D"promotes"pneumococcal"killing"and"modulates"inflammatory"responses"in"primary"human"neutrophils[J]."J"Innate"Immun，"2017，"9（4）："375–386.

[15] LI"S，"HAN"S，"JI"K，"et"al."SOCS2"suppresses"inflammation"and"apoptosis"during"NASH"progression"through"limiting"NF-κB"activation"in"macrophages[J]."Int"J"Biol"Sci，"2021，"17（15）："4165.

[16] GUEVARA"M"A，"LU"J，"MOORE"R"E，"et"al."Vitamin"D"and"Streptococci："The"interface"of"nutrition，"host"immune"response，"and"antimicrobial"activity"in"response"to"infection[J]."ACS"Infect"Dis，"2020，"6（12）："3131–3140.

[17] CHEN"Y"C，"SUNG"H"C，"CHUANG"T"Y，"et"al."Vitamin"D3"decreases"TNF-α-induced"inflammation"in"lung"epithelial"cells"through"a"reduction"in"mitochondrial"fission"and"mitophagy[J]."Cell"Biol"Toxicol，"2022，"38（3）："427–450.

[18] FENG"Q，"LIN"S，"LIU"H，"et"al."Meta-analysis"of"whole"blood"transcriptome"datasets"characterizes"the"immune"response"of"respiratory"syncytial"virus"infection"in"children[J]."Front"Cell"Infect"Microbiol，"2022，"12："878430.

[19] ESPOSITO"S，"ABU"RAYA"B，"BARALD"E，"et"al."RSV"prevention"in"all"infants："Which"is"the"most"preferable"strategy？[J]."Front"Immunol，"2022，"13："880368.

[20] UMEOGUAJU"F"U，"EPHRAIM-EMMANUEL"B"C，"PATRICK-LWUANYANWU"K"C，"et"al."Plant-derived"food"grade"substances"（PDFGS）"active"against"respiratory"viruses："A"systematic"review"of"non-clinical"studies[J]."Front"Nutr，"2021，"8："606782.

[21] BERRY"D"J，"HESKETH"K，"POWER"C，"et"al."Vitamin"D"status"has"a"linear"association"with"seasonal"infections"and"lung"function"in"British"adults[J]."Br"J"Nutr，"2011，"106（9）："1433–1440.

[22] CHEN"X，"LIU"S，"GORAYA"M"U，"et"al."Host"immune"response"to"influenza"A"virus"infection[J]."Front"Immunol，"2018，"9："320.

[23] XIA"C，"XU"W，"AI"X，"et"al."Autophagy"and"exosome"coordinately"enhance"macrophage"M1"polarization"and"recruitment"in"influenza"A"virus"infection[J]."Front"Immunol，"2022，"13："722053.

[24] LIAN"P，"BAI"Y，"LI"J，"et"al."Vitamin"D"receptor"and"1α-hydroxylase"are"highly"expressed"in"lungs"of"mice"infected"with"H9N2"avian"influenza"viruses[J]."J"Steroid"Biochem"Mol"Biol，"2021，"211："105907.

[25] MA"J"G，"WU"G"J，"XIAO"H"L，"et"al."Vitamin"D"has"an"effect"on"airway"inflammation"and"Th17/Treg"balance"in"asthmatic"mice[J]."Kaohsiung"J"Med"Sci，"2021，"37（12）："1113–1121.

[26] XIONG"Y，"CUI"X，"ZHOU"Y，"et"al."Dehydrocostus"lactone"inhibits"BLM-induced"pulmonary"fibrosis"and"inflammation"in"mice"via"the"JNK"and"p38"MAPK-"mediated"NF-κB"signaling"pathways[J]."Int"Immunopharmacol，"2021，"98："107780.

[27] DE"LA"FUENTE-AIONSO"A，"TORAL"M，"ALFAYATE"A，"et"al."Aortic"disease"in"Marfan"syndrome"isnbsp;caused"by"overactivation"of"sGC-PRKG"signaling"by"NO[J]."Nat"Commun，"2021，"12（1）："2628.

[28] WANG"P，"TAN"Z"X，"FU"L，"et"al."Gestational"vitamin"D"deficiency"impairs"fetal"lung"development"through"suppressing"type"Ⅱ"pneumocyte"differentiation[J].nbsp;Reprod"Toxicol，"2020，"94："40–47.

[29] ZHENG"S"X，"YANG"J"X，"HU"X，"et"al."Vitamin"D"attenuates"lung"injury"via"stimulating"epithelial"repair，"reducing"epithelial"cell"apoptosis"and"inhibits"TGF-β"induced"epithelial"to"mesenchymal"transition[J]."Biochem"Pharmacol，"2020，"177："113955.

[30] HUANG"Y，"WANG"L，"JIA"X，"et"al."Vitamin"D"alleviates"airway"remodeling"in"asthma"by"down-regulating"the"activity"of"Wnt/β-catenin"signaling"pathway[J]."Int"Immunopharmacol，"2019，"68："88–94.

[31] MANDELL"E"W，"RYAN"S，"SEEDORF"G"J，"et"al."Maternal"vitamin"D"deficiency"causes"sustained"impairment"of"lung"structure"and"function"and"increases"susceptibility"to"hyperoxia-induced"lung"injury"in"infant"rats[J]."Am"J"Respir"Cell"Mol"Biol，"2020，"63（1）："79–91.

[32] OKTARIA"V，"TRIASIH"R，"GRAHAM"S"M，"et"al."Vitamin"D"deficiency"and"severity"of"pneumonia"in"Indonesian"children[J]."Plos"One，"2021，"16（7）："e0254488.

[33] LIYANAGE"G，"KANESHAPILLA"A，"KANTHASAMY"S."Serum"vitamin"D"level"and"risk"of"community-"acquired"pneumonia："A"case-control"study[J]."Interdiscip"Perspect"Infect"Dis，"2021，"2021："2157337.

[34] CHOWDHURY"F，"SHAHID"A"S"M"S"B，"TABASSUM"M，"et"al."Vitamin"D"supplementation"among"Bangladeshi"children"under-five"years"of"age"hospitalised"for"severe"pneumonia："A"randomised"placebo"controlled"trial[J]."Plos"One，"2021，"16（2）："e0246460.

[35] HUME-NIXON"M，"GRAHAMnbsp;H，"RUSSELL"F，"et"al."Review"of"the"role"of"additional"treatments"including"oseltamivir，"oral"steroids，"macrolides，"and"vitamin"supplementation"for"children"with"severe"pneumonia"in"low-and"middle-income"countries[J]."J"Glob"Health，"2022，"12："10005.

（收稿日期：2023–11–21）

（修回日期：2024–08–07）