肺癌化療病人發生PICC相關上肢靜脈血栓風險Nomogram模型的構建

Establishment of a Nomogram model to individually predict the risk of PICC?associated upper limb venous thrombosis in patients undergoing chemotherapy for lung cancer

WANG Huiping， CAO Ying

The First Affiliated Hospital of Nanchang University， Jiangxi 330006 China

Corresponding Author" CAO Ying， E?mail： caoyinglxy@163.com

Abstract" Objective：To investigate the risk factors of peripherally inserted central catheter（PICC） related upper limb venous thrombosis in lung cancer patients undergoing chemotherapy，construct a Nomogram model of the risk，and further verify the predictive value of this model.Methods：A total of 391 patients with primary lung cancer undergoing chemotherapy in the Department of Respiratory Medicine of our hospital from January 2014 to December 2020 were selected.The clinical data of the patients were compared and the independent risk factors of PICC?related upper limb venous thrombosis in patients with lung cancer undergoing chemotherapy were analyzed by multivariate Logistic regression model.R software integrates independent risk factors and constructs Nomogram models.Results：PICC-related upper limb vein thrombosis occurred in 89 patients（22.76%） receiving chemotherapy for lung cancer.BMI（≥27.49 kg/m2），diabetes（yes），FIB（≥3.60 g/L），APTT（≥33 s），D?D（≥0.90 mg/L） and CRP （≥5.80 mg/L） were independent risk factors for PICC?related upper limb venous thrombosis in patients with lung cancer chemotherapy（Plt;0.05）.The prediction of this Nomogram model is in good agreement with the actual observation，with a C?index of 0.832（95%CI 0.793?0.866），When the risk threshold isgt;0.05，this Nomogram model can provide additional clinical net benefit over individual risk factors in predicting the high risk of PICC related upper limb venous thrombosis in lung cancer chemotherapy patients.Conclusion：This Nomogram model based on BMI，diabetes，FIB，APTT，D?D，CRP and other independent risk factors is feasible to predict PICC?related upper limb venous thrombosis in patients with lung cancer chemotherapy，and can provide a important reference for clinical risk stratification and nursing strategy.

Keywords" lung cancer； chemotherapy； peripherally inserted central catheter； upper limb venous thrombosis； Nomogram model；influencing factor

摘要" 目的：探究肺癌化療病人發生經外周靜脈置入中心靜脈導管（PICC）相關上肢靜脈血栓的危險因素，構建其風險Nomogram模型，并進一步驗證該模型的預測價值。方法：回顧性分析2014年1月—2020年12月南昌大學第一附屬醫院呼吸內科收治的391例原發性肺癌化療病人，比較病人的臨床資料，并采用多因素Logistic回歸模型分析肺癌化療病人發生PICC相關上肢靜脈血栓的獨立危險因素，R軟件整合獨立危險因素并構建Nomogram模型。結果：89例（22.76%）肺癌化療病人出現PICC相關上肢靜脈血栓。體質指數（≥27.49 kg/m2）、糖尿病（是）、纖維蛋白原（FIB）（≥3.60 g/L）、活化部分凝血活酶時間（APTT）（≥33 s）、D?二聚體（≥0.90 mg/L）以及C反應蛋白（CRP）（≥5.80 mg/L）是肺癌化療病人發生PICC相關上肢靜脈血栓的獨立危險因素（Plt;0.05）。該Nomogram模型預測與實際觀測結果的吻合度較好，一致性指數（C?index）為0.832［95%CI（0.793，0.866）］，當高風險閾值gt;0.05時，此Nomogram模型在預測肺癌化療病人PICC相關上肢靜脈血栓高風險的方面可提供高于單個獨立危險因素的額外臨床凈收益。結論：基于體質指數、糖尿病、纖維蛋白原、活化部分凝血活酶時間、D?二聚體以及C反應蛋白獨立危險因素構建的Nomogram模型在預測肺癌化療病人發生PICC相關上肢靜脈血栓具備可行性，可為臨床風險分層及制定護理策略提供重要參考。

關鍵詞" 肺癌；化療；經外周置入中心靜脈導管；上肢靜脈血栓；Nomogram模型；影響因素

doi：10.12102/j.issn.1009-6493.2024.15.006

在全球范圍內，肺癌的發病率與死亡率均居首位[1?2]。據統計，目前臨床中仍有超過90%的肺癌病人需要接受系統性化療[3]。經外周靜脈置入中心靜脈導管（peripherally inserted central catheter，PICC）指經肱靜脈、貴要靜脈穿刺將導管置入中心靜脈，其不但可為病人化療及延續治療建立靜脈通道，且可有效減輕反復輸注化療藥物造成的血管內膜損傷[4?5]。然而，肺癌病人血液往往呈高凝狀態，長期留置PICC會導致PICC相關上肢靜脈血栓的形成[6]。輕者可誘發肢體腫脹、疼痛不適，重者可出現栓子脫落，造成腦栓塞、肺栓塞等嚴重不良后果，嚴重時甚至威脅病人生命安全[7]。因此，本研究旨在分析肺癌化療病人發生PICC相關上肢靜脈血栓的危險因素，構建其風險因素的Nomogram模型，為臨床個性化防治提供依據。

1" 對象與方法

1.1 研究對象

選取2014年1月—2020年12月南昌大學第一附屬醫院呼吸內科收治的原發性肺癌化療病人作為研究對象。納入標準：1）符合《中華醫學會肺癌臨床診療指南（2019版）》[8]中肺癌診斷標準；2）年齡gt;18歲；3）首次接受化療且化療時間≥6個月；4）PICC置管由具有專業資格的護士置入且在本院維護；5）病例資料完整；6）病人及其家屬知曉本次研究目的并簽署知情同意書。排除標準：1）非計劃性拔管；2）既往精神病史或認知溝通障礙；3）合并嚴重肝功能不全、腎功能衰竭、先天性心臟病等嚴重慢性病；4）既往栓塞史；5）自身免疫性疾病及嚴重血液系統疾病；6）PICC置管側肢伴其他中心靜脈通道；7）預期壽命lt;1年；8）近3個月內服用免疫抑制劑及激素類藥物。本研究經本院倫理委員會審查通過并且符合《赫爾辛基宣言》的要求。

1.2 研究方法

1.2.1 數據收集

采集病人入組時的一般資料與臨床資料。一般資料包括年齡、性別、體質指數（body mass index，BMI）、吸煙史、飲酒史、冠心病、高血壓、糖尿病、高脂血癥、卡氏功能狀態（Karnofsky Performance Scale，KPS）評分、抑郁自評量表（Self?Rating Depression Scale，SDS）評分、腫瘤分期、病理分型、PICC置管靜脈、導管型號、置管部位、導管尖端位置、化療方式、化療藥物；病人入組時實驗室指標包括紅細胞（red blood cell，RBC）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、白細胞計數（white blood cell，WBC）、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、血小板計數（platelet，PLT）、纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、D?二聚體（D?dimer，D?D）、白蛋白（albumin，ALB）、C?反應蛋白（C?reactive protein，CRP）、肌酐（creatinine，Cr）以及尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）。

1.2.2 PICC相關上肢靜脈血栓診斷標準

PICC相關上肢靜脈血栓診斷標準：1）上肢局部腫脹、壓痛、皮溫升高；2）彩色多普勒檢查示，肱靜脈、鎖骨下靜脈、頸內靜脈以及上肢靜脈增寬且存在低、中回聲團塊，無血流信號或信號缺損，加壓探查靜脈管腔無法壓癟[9]。

1.2.3 SDS評分

使用SDS評估病人的抑郁程度。此量表由Zung制定，共20個條目，其中10個條目為正向陳述反向評分，10個條目為反向陳述正向評分。采用Likert 4級評分制，首先將各條目得分進行求和獲得粗分，再將粗分×1.25獲得標準分。SDS評分越高，表示個體抑郁程度越嚴重。標準分lt;53分為無抑郁；53～62分為輕度抑郁；63～72分為中度抑郁；gt;73分為重度抑郁[10]。

1.3 統計學方法

所有病人的信息由本院電子病歷系統導出，數據整理及錄入由2名護理研究生完成，另由2名高級職稱的護理人員進行雙人核對。核對后的數據采用SPSS進行分析，符合正態分布的定量資料采用均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，定性資料用例數、百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。MedCalc軟件進行受試者工作特征（ROC）曲線分析，獲得各定量資料影響因素的最佳截斷值，獨立危險因素則通過多因素Logistic回歸分析確定。根據多因素Logistic回歸分析結果，采用R版3.5.2中的rms軟件包繪制相關Nomogram模型，校正曲線以及決策曲線分析分別對Nomogram模型進行內部驗證及評估臨床預測效能，并計算一致性指數（C?index）。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2" 結果

2.1 肺癌化療病人一般資料及發生PICC相關上肢靜脈血栓危險因素的單因素分析

共納入391例肺癌PICC置管化療病人，其中89例（22.76%）肺癌化療病人發生PICC相關上肢靜脈血栓，為發生組；302例未發生PICC相關上肢靜脈血栓，為未發生組。發生組病人的年齡、體質指數、糖尿病比例、SDS評分、腫瘤分期（Ⅲ、Ⅳ期）比例、病理分期（腺癌）、導管尖端位置（上腔靜脈上2/3）比例、中性粒細胞計數、PLT、FIB、PT、APTT、D?D以及CRP水平均高于未發生組病人，差異有統計學意義（Plt;0.05），詳見表1。

2.2 肺癌化療病人發生PICC相關上肢靜脈血栓影響因素的ROC曲線

將單因素分析中差異有統計學意義的連續性變量納入ROC曲線（有PICC相關上肢靜脈血栓=1）進行分析，以此確定最佳截斷值對病人進行合理分組。結果顯示，年齡、體質指數、SDS評分、中性粒細胞、PLT、FIB、PT、APTT、D?D以及CRP的ROC曲線下面積（AUC）差異有統計學意義（Plt;0.05），見圖1及表2。

2.3 肺癌化療病人發生PICC相關上肢靜脈血栓影響因素的Logistic回歸分析

將單因素分析中有統計學意義的變量進行賦值，賦值情況見表3。Logistic回歸分析結果見表4。結果顯示，體質指數（≥27.49 kg/m2）、糖尿病（是）、FIB（≥3.60 g/L）、APTT（≥33 s）、D?D（≥0.90 mg/L）以及CRP（≥5.80 mg/L）是肺癌化療病人發生PICC相關上肢靜脈血栓的獨立危險因素（Plt;0.05）。

2.4 肺癌化療病人發生PICC相關上肢靜脈血栓Nomogram模型建立與驗證結果

將以上多因素Logistic回歸結果中得到的獨立危險因素進行整合，納入風險預測體系中進行Nomogram模型的構建，詳見圖2。針對該Nomogram模型進行內部驗證，結果顯示，模型預測與實際觀測結果的吻合度較好，C?index為0.832[95%CI（0.793，0.866）]，說明此Nomogram模型具有較高的預測能力，見圖3。高風險閾值gt;0.05時，此Nomogram模型在預測肺癌化療病人PICC相關上肢靜脈血栓高風險的方面可提供高于單個獨立危險因素的額外臨床凈收益，說明臨床效能較好，見圖4。

3" 討論

3.1 肺癌化療病人發生PICC相關上肢靜脈血栓現狀

本研究構建的肺癌化療病人發生PICC相關上肢靜脈血栓高風險的Nomogram模型，具有較好的臨床效能及預測能力。盡管已有較多研究探討了肺癌化療病人發生PICC相關上肢靜脈血栓的危險因素[11?13]。但尚未檢索到采用較為系統精確的統計學方法定量整合以上危險因素的研究，導致預測血栓形成能力較低，以至于在一定程度上限制了PICC在臨床上的應用。基于此原因，本研究構建肺癌化療病人發生PICC相關上肢靜脈血栓高風險的Nomogram模型，具有較好的臨床效能及預測能力。本研究將未發生組與發生組病人間差異有統計學意義的基線指標納入ROC曲線分析，根據最佳截斷值對研究對象進行合理分組，最終利用R語言軟件構建相關風險Nomogram模型，具有重要的臨床意義和價值。本研究中有89例（22.76%）肺癌化療病人發生PICC相關上肢靜脈血栓，低于劉阿海等[14?15]的研究結果，但高于陳林等[16]的研究結果，究其原因：一方面可能是由于本研究主要納入上肢相關靜脈血栓，而對其他部位靜脈血栓未進行報道；另一方面選取的研究對象均為肺癌化療病人，病情較為嚴重，從而導致結果出現差異。

3.2 肺癌化療病人發生PICC相關上肢靜脈血栓危險因素及護理策略

本研究多因素Logistic結果證實，體質指數（≥27.49 kg/m2）、糖尿病（是）、FIB（≥3.60 g/L）、APTT（≥33 s）、D?D（≥0.90 mg/L）以及CRP（≥5.80 mg/L）是肺癌化療病人發生PICC相關上肢靜脈血栓的獨立危險因素。體質指數是整合個體身高與體重的一項指標，其主要反映人體的胖瘦程度，護理人員可以通過此快速直觀地了解病人肥胖與否[17]。高體質指數與許多疾病的預后不良密切相關[18]。相關研究報道發現，肥胖是PICC相關并發癥發生風險的獨立危險因素[19]。本研究還發現，體質指數≥27.49 kg/m2的肺癌化療病人，其發生PICC相關上肢靜脈的血栓概率為1.216倍，這可能與高體質指數病人血液黏稠度高，血液處于高凝狀態有關。因此，提示護理人員在管理體質指數≥27.49 kg/m2的肺癌化療病人需格外注意，多關注其血栓發生前兆的相關臨床癥狀，并及時采取措施消除風險，同時叮囑病人加強體育鍛煉，控制體重。此外，糖尿病也是肺癌化療病人發生PICC相關上肢靜脈血栓的獨立危險因素，糖尿病是一個全身性疾病，合并糖尿病的肺癌化療病人機體處于微炎癥狀態，加之高血糖對血管內皮刺激增加，極易造成血管內皮損傷，增加血栓發生的風險[20]。因此，護理人員面對此類病人時，應隨時關注病人的血糖狀態，并叮囑病人合理飲食，必要時服用藥物控制血糖。FIB、APTT以及D?D常規凝血指標均能反映肺癌化療病人發生PICC相關上肢靜脈血栓風險。因此，在對肺癌病人的護理工作中，應定期監測凝血指標，一旦出現高危預警值，立即積極給予相關處理。另外，本研究還發現，CRP≥5.80 mg/L也是肺癌化療病人發生PICC相關上肢靜脈血栓的獨立危險因素。CRP是一種非特異性炎癥標志物，其通常在機體組織受到急性損傷或感染時產生[21]。近年來，CRP被認為是聯系炎癥與血栓的公認指標，其不僅可以與粒細胞和單核細胞的CRP受體結合而活化相關細胞，導致血管損傷并增加內皮細胞黏附分子表達，促進血栓形成，而且還可以誘導內皮細胞產生纖溶酶原激活物抑制物?1（PAI?1）并增加PAI?1活性，抑制擴血管物質一氧化氮（NO）的釋放，導致動脈粥樣硬化，增加血栓發生的概率[22]。

本研究構建的Nomogram模型明顯區別于既往的預測模型[23]，其主要將每個獨立危險因素進行整合量化，通過對以上獨立危險因素評分疊加的方式進行風險評分，從而獲得風險概率。因此，在臨床實踐中能較好地篩選高危病人。同時，通過內部驗證發現，此Nomogram的C?index為0.832[95%CI（0.793，0.866）]，具有良好的臨床預測效能，說明其可在臨床推廣使用。然而，本研究仍有一定局限性：1）此研究是一項小樣本、單中心回顧性研究，選擇偏倚對試驗結果會造成一定的影響，應開展多中心、大樣本的前瞻性研究，以驗證該研究結果進一步減少選擇偏倚；2）本研究盡可能納入相關指標，但無法將影響PICC相關上肢靜脈血栓的因素全部囊括在內；3）只進行了內部驗證，未進行外部驗證。

4" 小結

綜上所述，本研究構建的Nomogram模型可供臨床參考，護理人員可在PICC置管前對肺癌化療病人進行上肢靜脈血栓風險程度劃分并采取積極、有效的護理策略以降低PICC相關上肢靜脈血栓發生的風險。

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（收稿日期：2023-05-22；修回日期：2024-05-20）

（本文編輯 曹妍）