《窄治療指數(shù)藥物質(zhì)量評價及標(biāo)準制訂的通用技術(shù)要求》編制說明

劉朋，博士，高級工程師，審評員，國家藥品檢查員。曾在梯瓦制藥（荷蘭廠）和中國科學(xué)院上海藥物研究所從事復(fù)雜注射劑研發(fā)工作。在國內(nèi)外學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表多篇論文。承擔(dān)上海市科委、上海市市場監(jiān)督管理局等多項課題研究。主要從事藥品審評、藥品檢查及監(jiān)管科學(xué)研究。

2020年5月20日，上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會在全國團體標(biāo)準信息平臺發(fā)布《窄治療指數(shù)藥物質(zhì)量評價及標(biāo)準制訂的通用技術(shù)要求》（T/SHPPA007-2020）。此標(biāo)準自2019年6月起由上海藥品審評核查中心牽頭，聯(lián)合上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會、賽諾菲（杭州）制藥有限公司、上海市第六人民醫(yī)院共同起草編制，于2020年3月邀請陳凱先院士及來自國家藥典委、上海藥檢院、浙江藥檢院的3位專家進行兩輪審核修訂，于2020年7月1日實施。本標(biāo)準基于窄治療指數(shù)藥物的特性及臨床使用風(fēng)險，以質(zhì)量管理為核心，提出窄治療指數(shù)藥物全生命周期質(zhì)量管理中應(yīng)關(guān)注的重點，并對其質(zhì)量評價方法和質(zhì)量標(biāo)準建立等方面進行了規(guī)定，以期確保這類特殊藥物的質(zhì)量，保證患者的用藥安全。

1編制背景

藥物治療指數(shù)是衡量藥物安全性的指標(biāo)。窄治療指數(shù)藥物一般是指劑量或血藥濃度的微小變化即可能導(dǎo)致治療失敗和（或）嚴重不良反應(yīng)，進而危及生命，或者導(dǎo)致永久或嚴重的殘疾或功能喪失的藥物。常見的藥物有華法林鈉、卡馬西平及地高辛等。由于窄治療指數(shù)藥物有效劑量與中毒劑量（或有效濃度與中毒濃度）接近，該類藥物質(zhì)量不合格、產(chǎn)品召回、臨床使用中發(fā)生的不良反應(yīng)、不同品牌藥品替換等引起的用藥風(fēng)險遠高于一般藥物。全球各藥品監(jiān)管機構(gòu)均特別關(guān)注該類藥物，我國國家藥品監(jiān)督管理局（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局）于2014年發(fā)布的《藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查風(fēng)險評定指導(dǎo)原則》中將窄治療指數(shù)藥物定為“高風(fēng)險”產(chǎn)品。

截至2024年初，國內(nèi)外藥監(jiān)部門尚未建立針對窄治療指數(shù)藥物藥學(xué)方面的技術(shù)要求或指南。上海藥品審評核查中心在全球藥監(jiān)部門現(xiàn)有監(jiān)管研究成果和技術(shù)要求的基礎(chǔ)上，借鑒知名跨國制藥企業(yè)先進的藥物研發(fā)及管理經(jīng)驗，率先起草制定了《窄治療指數(shù)藥物質(zhì)量評價及標(biāo)準制訂的通用技術(shù)要求》，以期加強對窄治療指數(shù)藥物的管理，為該類藥物質(zhì)量評價及質(zhì)量標(biāo)準的制定提供參考依據(jù)，保證人民用藥安全。標(biāo)準發(fā)布后首先在執(zhí)行單位賽諾菲（杭州）制藥有限公司、上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司等8家單位試行，逐步形成可復(fù)制、可推廣的經(jīng)驗和要求。

2主要技術(shù)內(nèi)容

本標(biāo)準以窄治療指數(shù)藥物全生命周期質(zhì)量管理為核心，從質(zhì)量評價和質(zhì)量標(biāo)準的建立等方面進行了規(guī)定。主要技術(shù)內(nèi)容包括以下3個方面。2.1窄治療指數(shù)藥物的質(zhì)量管理

本標(biāo)準要求應(yīng)對窄治療指數(shù)藥物的全生命周期進行嚴格的質(zhì)量管理，確保藥物的關(guān)鍵質(zhì)量屬性在全生命周期各個環(huán)節(jié)都能夠得到有效的維護和傳遞。同時，對質(zhì)量保證體系、質(zhì)量評價體系、風(fēng)險防控體系進行要求，以及提出對產(chǎn)品不同階段（研發(fā)、生產(chǎn)、流通、臨床使用等）應(yīng)關(guān)注的重點。

2.2窄治療指數(shù)藥物的質(zhì)量評價

本標(biāo)準對窄治療指數(shù)藥物的人體生物等效性試驗和穩(wěn)定性研究兩方面的質(zhì)量評價進行了規(guī)定。

2.3窄治療指數(shù)藥物質(zhì)量標(biāo)準的建立

應(yīng)結(jié)合藥品特性、體內(nèi)外研究和臨床使用監(jiān)測數(shù)據(jù)等，建立科學(xué)合理的質(zhì)量標(biāo)準；充分考慮產(chǎn)品質(zhì)量與個體內(nèi)血藥濃度波動、臨床療效的關(guān)系。重點對窄治療指數(shù)藥物的含量、含量均勻度及溶出度／釋放度的分析方法及限度制定進行了要求。

3標(biāo)準亮點

3.1填補窄治療指數(shù)藥學(xué)技術(shù)要求的空白

窄治療指數(shù)藥物屬于臨床使用風(fēng)險高的一類藥物，目前全球藥監(jiān)部門尚未建立針對這類藥物藥學(xué)相關(guān)的技術(shù)要求或指南。本標(biāo)準提出，應(yīng)加強窄治療指數(shù)藥物全生命周期的質(zhì)量管理，通過有效的質(zhì)量評價方法，圍繞引起體內(nèi)血藥濃度波動的藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性，制定科學(xué)合理的質(zhì)量標(biāo)準。本標(biāo)準填補了國內(nèi)外窄治療指數(shù)藥物藥學(xué)方面技術(shù)要求的空白。

3.2成為國際化通行標(biāo)準

本標(biāo)準的制定借鑒了大量的國際技術(shù)要求，包括ICH指導(dǎo)原則、美國FDA監(jiān)管科學(xué)研究成果、美國／歐盟／日本/加拿大等發(fā)達國家和地區(qū)及我國相關(guān)的指導(dǎo)原則、各國藥典標(biāo)準等，參考了全球跨國公司先進的質(zhì)量管理理念，并結(jié)合了窄治療指數(shù)藥物研發(fā)、生產(chǎn)、流通、臨床使用中的研究數(shù)據(jù)和臨床監(jiān)測數(shù)據(jù)，在全生命周期管理體系建立、質(zhì)量標(biāo)準分析方法及限度制定等方面具有先進性。2022年，本標(biāo)準英文版General Technical Guideline for the Quality Evaluation and Standard Development of Narrow Therapeutic Index Drugs發(fā)布，進一步打破了交流限制，促進了團體標(biāo)準國際化的進程。

3.3覆蓋藥品全生命周期

本標(biāo)準提出窄治療指數(shù)藥物在研發(fā)、生產(chǎn)、流通、臨床使用、上市后研究及監(jiān)測等環(huán)節(jié)應(yīng)重點關(guān)注的問題，同時對相關(guān)機構(gòu)提出要求，實現(xiàn)了全方位、各環(huán)節(jié)窄治療指數(shù)藥物用藥安全的保證。

4實施意義

本標(biāo)準的實施意義：一是推動產(chǎn)業(yè)發(fā)展。本標(biāo)準可向我國窄治療指數(shù)藥物相關(guān)指導(dǎo)原則、質(zhì)量標(biāo)準修訂等方面進行轉(zhuǎn)化，促進國家監(jiān)管部門對窄治療指數(shù)藥物的監(jiān)督與管理。同時，本標(biāo)準提高了藥品全生命周期管理、質(zhì)量評價方法和質(zhì)量標(biāo)準制定的技術(shù)要求和操作規(guī)范，對窄治療指數(shù)藥物的高質(zhì)量發(fā)展起到了重要的助推作用。二是提升產(chǎn)品質(zhì)量。本標(biāo)準促進了企業(yè)對已上市窄治療指數(shù)藥物的再評價、再研究的順利開展，主動優(yōu)化藥品質(zhì)量、提升藥品質(zhì)量標(biāo)準，確保藥品的質(zhì)量可控性、安全性和有效性。上海多家執(zhí)行單位順利通過仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價。執(zhí)行單位的產(chǎn)品質(zhì)量、產(chǎn)品合格率及市場占有率提升，嚴重及新的不良反應(yīng)下降。三是確保患者用藥安全。本標(biāo)準在提高藥品質(zhì)量的同時，對醫(yī)療機構(gòu)提出完善臨床使用管理制度、藥物警戒報告制度、加強臨床使用監(jiān)測、積極為患者提供藥學(xué)服務(wù)等，切實確保了患者合理用藥及用藥安全。