非苯二氮?類藥物治療失眠共病睡眠呼吸暫停的臨床效果評價研究新進展

【摘要】 失眠共病睡眠呼吸暫停（COMISA）是一種高患病率的臨床綜合征，其特點是同時伴有失眠和阻塞性睡眠呼吸暫停，且相比單獨失眠或睡眠呼吸暫停（OSA）患者，其導致的日間功能和生活質量的損害更為嚴重。非苯二氮?類藥物（NBZDs）可改善失眠癥狀、提高睡眠質量，是治療失眠的一線用藥，但因其可能會增加呼吸暫停低通氣指數（AHI）和惡化OSA嚴重程度而不推薦用于OSA治療。目前，NBZDs對COMISA的治療效果尚不明確，還有待深入研究。因此，本文采用系統回顧的方式，整理了OSA和COMISA患者使用NBZDs的相關文獻，分析NBZDs對AHI、氧減指數、睡眠質量等多個指標的影響，評價了佐匹克隆、右佐匹克隆、唑吡坦及扎來普隆等藥物治療的臨床效果及安全性，旨在為COMISA患者如何合理使用NBZDs提供借鑒。

【關鍵詞】 失眠共病睡眠呼吸暫停；佐匹克隆；右佐匹克隆；唑吡坦；扎來普隆；綜述

【中圖分類號】 R 741 R 563.8 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0133

Advance in Evaluation of the Clinical Efficacy of Non-benzodiazepine Drugs in Treating Comorbid Insomnia and Sleep Apnea

DONG Menglong，LIN Zhifeng，FAN Mengmeng，XUE Shengwen，LIU Yuhang，WANG Yi，CHENG Jinxiang*

Department of Neurology，the Second Affiliated Hospital of Air Force Medical University，Xi'an 710038，China

*Corresponding author：CHENG Jinxiang，Attending physician；E-mail：chengjinxiang423@foxmail.com

【Abstract】 Comorbid insomnia and sleep apnea is a highly prevalent disorder characterized by both insomnia and sleep apnea，leading to more severe impairment of daytime function and quality of life than in patients with either insomnia or obstructive sleep apnea（OSA） alone. Non-benzodiazepine drugs（NBZDs） are frontline medications for insomnia treatment，as they can improve insomnia symptoms and enhance sleep quality. However，they are not recommended for OSA treatment due to their potential to increase the apnea-hypopnea index（AHI） and worsen the severity of sleep-disordered breathing. Currently，the therapeutic effects of NBZDs on COMISA are not well-established and require further investigation. Therefore，this article adopts a systematic review approach to compile relevant literature on the use of NBZDs in patients with OSA and COMISA，analyzing the impact of NBZDs on various indicators such as AHI，oxygen desaturation index，and sleep quality. It evaluates the clinical efficacy and safety of medications including zopiclone，eszopiclone，zolpidem，and zaleplon in the treatment of COMISA，aiming to provide guidance on the rational use of NBZDs for these patients.

【Key words】 Comorbid insomnia and sleep apnea；Zopiclone；Eszopiclone；Zolpidem；Zaleplon；Review

失眠和阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）是臨床上常見的睡眠障礙，兩者共病很常見，這是一種與夜間睡眠、日間功能和生活質量嚴重損害有關的臨床綜合征，被稱為失眠共病睡眠呼吸暫停（comorbid insomnia and sleep apnea，COMISA）［1］。COMISA患者可表現為各種形式的失眠，如入睡困難、易醒、早醒、睡眠感缺乏，其中睡眠維持困難型遠多于入睡困難型［2］。此外，這些患者還有睡眠打鼾、呼吸暫停、憋醒、口干等睡眠呼吸暫停癥狀［3］，并更多地共病慢性疼痛［2］。與單純失眠患者相比，COMISA患者多導睡眠監測（polysomnography，PSG）的睡眠參數中顯示淺睡眠階段（N1期）占比升高，呼吸暫停低通氣指數（apnea hypopnea index，AHI）較高，呼吸暫停最長時間及低通氣最長時間延長，最低血氧飽和度較低，覺醒指數較高及睡眠時周期性腿動發生率高［4］，這些指標提示COMISA患者睡眠結構更加紊亂，睡眠效率更低，睡眠質量更差。COMISA患者表現為更為嚴重的焦慮、抑郁情緒，其認知功能減退，記憶力、空間能力、注意力和執行功能也顯著下降［5］。與單獨失眠或OSA患者相比，COMISA導致的日間功能和生活質量的損害更為嚴重，臨床治療也更為復雜。

針對COMISA患者，無論是治療失眠癥狀，還是改善呼吸暫停，均較單純失眠或OSA更加困難［6］。失眠的藥物治療主要包括非苯二氮?類藥物（non-benzodiazepine drugs，NBZDs）、褪黑素受體激動劑和食欲素受體拮抗劑等，其中NBZDs是目前臨床上治療失眠的一線治療藥物。NBZDs在臨床上常用于改善失眠癥狀，提高睡眠質量，能否用于OSA治療還存在爭議，對于COMISA患者治療的有效性和安全性研究報道較少。

本文總結了近年來NBZDs用于OSA或COMISA患者的臨床試驗，通過文獻回顧的方式，評估了佐匹克隆、右佐匹克隆、唑吡坦及扎來普隆對總睡眠時間、入睡后覺醒時間、睡眠效率、AHI、覺醒指數、血氧飽和度下降指數（qxygen desaturation index，ODI）等指標的影響，評價了NBZDs用于COMISA患者的療效和安全性，以提高對共病現象的認識，為后續治療研究提供參考依據。

1 本文文獻檢索策略

計算機檢索中國知網、維普中文期刊服務平臺、中國生物醫學文獻數據庫、Web of Science、PubMed等數據庫中關于NBZDs治療COMISA的臨床試驗研究，檢索時間自建庫至2023年12月，檢索方式以主題詞+自由詞形式。以“失眠OR失眠癥OR入睡和睡眠障礙”“睡眠呼吸暫停OR睡眠呼吸暫停綜合征”“非苯二氮?類OR非苯二氮?類藥物”“右佐匹克隆OR右佐匹克隆片”“唑吡坦OR酒石酸唑吡坦片”“扎來普隆”“隨機對照OR隨機對照試驗OR RCT”為中文檢索詞。以“insomnia OR sleep initiation and maintenance disorders”“osa OR sleep apnea syndromes”“non-benzodiazepine”“zopiclone”“eszopiclone”“zolpidem”“zaleplon” “randomized controlled trial OR randomized OR RCT”為英文檢索詞。

2 NBZDs概述

2.1 NBZDs治療失眠的作用機制及臨床效果

苯二氮?類藥物（benzodiazepine drugs，BZD）與NBZDs屬于苯二氮?類受體激動劑，主要通過作用于抑制性神經遞質γ-氨基丁酸的A受體（GABAA）的α1亞基，影響GABA能神經功能，進而抑制睡眠中樞產生鎮靜催眠作用［7］。NBZDs和BZD基本藥理學作用相同，與BZD相比，增強了GABA介導的神經元抑制，具有更短的t1/2和作用持續時間，且對α1的選擇性增加［8］，對α2和α3亞基的親和力較低，肌肉松弛和呼吸中樞抑制作用較弱［9］，不良反應發生率較低，催眠作用更好，對失眠患者的療效是確切的，一直是失眠的一線用藥，常用NBZDs主要包括佐匹克隆、右佐匹克隆、唑吡坦和扎來普隆等。

佐匹克隆是一種環吡咯酮類藥物，對α1亞基具有高親和力，對α2和α3亞基的親和力較低，催眠作用迅速，t1/2較長（3.5～6.5 h），可減少覺醒和早醒次數，縮短睡眠潛伏期。成人常用劑量為7.5 mg/d，推薦用于與睡眠誘導和維持相關的嚴重睡眠障礙。佐匹克隆有潛在的濫用、依賴性和誤用風險，停藥后有戒斷綜合征的報道，但并不常見，重癥肌無力、嚴重呼吸功能不全、重度睡眠呼吸暫停綜合征患者禁用。

右佐匹克隆是佐匹克隆的右旋體，對α2和α3亞單位具有高親和力，能夠縮短入睡潛伏期，延長慢波睡眠時間和總睡眠時間。成年人起始劑量為1 mg，臨床常用劑量為3 mg/晚，按需服用，推薦用于治療各類失眠。右佐匹克隆常見的不良反應包括頭痛、頭暈、嗜睡、口干、感染、背痛、皮疹、皮膚瘙癢、消化不良、惡心、嘔吐和腹瀉等。右佐匹克隆普遍耐受良好，部分因日間思睡與苦味等不良反應而停藥，在長期應用中未見依賴性與反跳性失眠發生。右佐匹克隆可能會降低免疫功能，從而增加感染風險［10］。根據其說明書重癥肌無力、嚴重呼吸功能不全、重度睡眠呼吸暫停綜合征患者禁用。

唑吡坦屬于咪唑吡啶類，通過增加抑制性神經遞質GABA從而產生鎮靜、抗焦慮活性，其特點是起效快，t1/2短（2.5 h）［8］。成年人常用劑量為10 mg/d，推薦用于入睡困難的失眠患者。唑吡坦的不良反應主要為眩暈、疲倦、頭痛、乏力等中樞神經系統問題，還可能會出現夢游、幻覺、多動、焦慮和攻擊性等復雜睡眠行為反應［8］。值得注意的是，唑吡坦雖對精神運動功能無影響，但從事車輛駕駛、機械操作等注意力高度集中和精細運動的工作時應特別注意，服藥的次日上午可能有疲乏感及困意。根據其說明書急性酒精中毒者、OSA綜合征患者、妊娠及哺乳期婦女禁用［11］。

扎來普隆是一種速效鎮靜催眠藥，與GABAA復合物上的α1亞型BZD受體結合的親和力較低，具有起效快、t1/2極短（1 h）的特點，而且在臨床中未觀察到戒斷癥狀和反彈效應［8］。成年人常用劑量為5～10 mg/次，睡前或入睡困難時服用，能縮短入睡時間，但還未表明能增加睡眠時間和減少覺醒次數，推薦用于入睡困難型失眠的短期治療。扎來普隆常見的不良反應包括嗜睡、頭暈、腹瀉和注意力下降等，偶爾會發生異常思想和行為，如攻擊性行為、混亂、激動、幻覺、情緒問題惡化（包括抑郁癥惡化）、自殺念頭等［12-13］。根據其說明書重癥肌無力患者、睡眠呼吸暫停綜合征患者、嚴重呼吸困難或胸部疾病者禁用。

在一項關于失眠藥物有效性、安全性和耐受性評價的系統綜述和網絡Meta分析中，共納入153項隨機對照試驗，中高度確定性證據表明，與安慰劑相比，NBZDs組主觀和客觀測量的總睡眠時間、入睡潛伏期及入睡后清醒時間均顯著改善［14］。綜述中僅考慮了原發性失眠患者，未考慮其他合并癥，沒有明確是否排除OSA，評價指標中也沒有包含AHI。由于失眠的診斷并不需要使用PSG，根據失眠患者中共病OSA的高患病率，在臨床實踐中該類藥物實際可能會用于合并OSA的失眠患者。

雖然NBZDs對α2和α3亞基的親和力較低，但依然存在較弱的肌肉松弛和呼吸中樞抑制作用，因此，NBZDs可能會引起咽部肌肉松弛、呼吸暫停持續時間增加和缺氧而惡化OSA，并不推薦用于治療OSA患者，且在右佐匹克隆的說明書中提示呼吸功能損傷患者應慎用、重癥OSA患者禁用，唑吡坦和扎來普隆的說明書依然規定所有OSA患者禁用。在OSA患者中使用NBZDs改善失眠癥狀的研究中，目前無有效充分的臨床數據支持，且尚未就NBZDs改善睡眠質量而不加重OSA的嚴重程度達成共識［7］。因此謹慎的做法是在PSG監測下觀察確定這類藥物對AHI和缺氧的影響，評價治療COMISA患者的安全性及有效性。

2.2 治療COMISA的潛在作用分析

普遍研究認為睡眠時上氣道塌陷性、呼吸控制不穩定、覺醒閾值下降和高環路增益等是造成OSA患者反復呼吸暫停低通氣和血氧飽和度下降的主要原因［7］。快速動眼期（REM期）肌張力最低，部分OSA患者在REM期上氣道肌肉活動與吸、呼氣神經中樞的偶聯經常出現脫節，更容易發生呼吸暫停睡眠。呼吸事件主要發生在N1期和中間睡眠階段（N2期），很少在深睡眠階段（N3期），而OSA患者N1期顯著增加，N3期減少，NBZDs提高了覺醒閾值，對睡眠起到穩定作用，可能減少呼吸事件。在一項納入3 696例研究對象的巢式病例對照研究中，也提示與使用BZD相比，使用NBZDs顯著降低了OSA發生的風險［15］。

在早期關于NBZDs對AHI影響的Meta分析中提示，使用NBZDs的大多數患者，無論其基線值AHI如何（輕度、中度、重度或無OSA），均未發生AHI惡化的情況［16］。另一項關于NBZDs治療OSA患者睡眠質量及嚴重程度影響的Meta分析提示，NBZDs對OSA患者的AHI、平均血氧飽和度和最低血氧飽和度無顯著不良影響，還改善了OSA患者的睡眠質量，即使在高海拔、慢性阻塞性肺疾病或特發性中樞性睡眠呼吸暫停中也無明顯呼吸抑制作用，沒有增加AHI以及惡化OSA嚴重程度［7］。這兩項Meta分析發表時間較早，沒有納入2017年以后發表的研究結果，需更新相關的研究數據，同時NBZDs對睡眠呼吸障礙的影響及在COMISA治療上的應用還有待驗證［17］。

3 NBZDs在單獨OSA患者中的臨床效果評價

3.1 佐匹克隆的有效性和安全性

CARTER等［18］進行的一項對12例以重度OSA患者為主的隨機對照交叉試驗中，與安慰劑相比，佐匹克隆7.5 mg在不損害頦舌肌活動的情況下使覺醒閾值提高了（19±8）%，在入睡潛伏期、睡眠效率方面沒有顯著改變，同時沒有影響總AHI（P=0.44）、NREM和快速眼動AHI、呼吸事件的持續時間及覺醒指數，這些提示佐匹克隆可能對治療部分OSA患者有益。其另一項關于高劑量佐匹克隆15 mg對28例低至中度覺醒閾值、無嚴重夜間低氧血癥、AHI（29±20）次/h的OSA患者的隨機對照交叉試驗顯示，與安慰劑相比，高劑量佐匹克隆不會增加OSA患者的覺醒閾值，也不會降低AHI（P=0.54）及OSA嚴重程度，在呼吸事件持續時間、上氣道肌肉反應性或夜間平均和最低點低氧血癥以及入睡潛伏期、睡眠效率等重要睡眠參數方面也沒有顯著變化，提示高劑量佐匹克隆對于OSA患者沒有治療益處，不支持其在OSA患者中運用［19］。

3.2 右佐匹克隆的有效性和安全性

3.2.1 有效性

3.2.1.1 右佐匹克隆對未接受持續氣道正壓通氣（CPAP）治療OSA患者的影響：ECKERT等［20］進行的一項對17例無嚴重低氧血癥（血氧飽和度gt;70%）OSA患者的隨機對照交叉試驗發現，與安慰劑和基線值比較，夜間給予3 mg右佐匹克隆延長了總睡眠時間超過1 h，使總AHI降低了（23±9）%，尤其是降低了低覺醒閾值［0～15 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）］人群的AHI［平均降低（43±9）%］，同時將覺醒閾值從-18 cmH2O增加到-14 cmH2O，且沒有延長呼吸事件時間和加重低氧血癥［20-21］。

EDWARDS等［22］進行的一項對20例AHIgt;10次/h的OSA患者的隨機單盲對照交叉試驗表明，吸氧（40%）聯合右佐匹克隆3 mg使總睡眠時間延長了10%，降低了AHI（Plt;0.001）尤其是仰臥位AHI降低了47%，且改善了覺醒指數，增加了所有氧合指數。該研究中的被試患者盡管AHI降低，但經聯合治療后阻塞性呼吸暫停持續時間［（29.5±1.9）與（24.9±1.5），P=0.01］和呼吸不足持續時間（31.4，95%CI=25.1～38.3與25.1，95%CI=22.7～29.3，P=0.01）略有增加。

3.2.1.2 右佐匹克隆對接受CPAP治療OSA患者的影響：LETTIERI等［23］的一項對98例擬接受CPAP治療的OSA患者［多為中重度，平均AHI為（29.2±24.3）次/h］進行的隨機對照試驗中，結果顯示與安慰劑組相比，在夜間CPAP滴定PSG前30 min使用3 mg右佐匹克隆，顯著改善了睡眠效率和平均總睡眠時間，有降低AHI趨勢的作用［（6.4±7.0）次/h與（12.8±14.6）次/h，P=0.08］。該研究提示CPAP壓力滴定時使用右佐匹克隆可能提高COMISA患者壓力滴定的成功率。

LETTIERI等［24］的另一項對226例進行PSG疑似或確診睡眠呼吸障礙患者的隨機對照試驗發現，在PSG前給予3 mg右佐匹克隆，與安慰劑組相比，可顯著縮短睡眠潛伏期，改善睡眠效率，延長睡眠時間，減少入睡后覺醒時間。右佐匹克隆治療組不影響AHI，但在CPAP最終水平上的殘留AHI顯著較低［（5.7±10.3）次/h與（11.9±19.6）次/h，P=0.02］，尤其是接受分夜PSG的受試者［（3.8±4.2）次/h與（16.5±23.9）次/h，P=0.006］。表明右佐匹克隆不會引起上氣道不穩定，沒有加重睡眠呼吸障礙的嚴重程度，還可能通過穩定睡眠而提高覺醒閾值，輕度降低AHI，同時還可以改善CPAP的滴定質量。

ROSENBERG等［25］的一項在接受CPAP治療3個月以上，以AHI（17.2±8.8）次/h，輕中度OSA患者為主的隨機對照交叉試驗中，與安慰劑與基線值相比，右佐匹克隆治療組在AHI、總覺醒次數、覺醒次數、呼吸暫停低通氣持續時間和血氧飽和度方面無顯著差異，顯著降低了自發覺醒指數，增加了睡眠效率，降低了入睡后覺醒時間，提示右佐匹克隆沒有惡化呼吸暫停癥狀，在輕中度OSA患者中使用是安全的，同時還可提高患者接受CPAP治療的長期依從性。

3.2.2 安全性：上述研究中，僅2項研究報道了相關不良反應。ROSENBERG等［25］的試驗中沒有報道發生死亡或嚴重不良事件，其中6例患者（28.6%）感覺有令人不適的味道，2例患者（9.5%）發生了感染，研究期間未報告焦慮、幻覺、意識模糊或失眠等藥物相關不良事件以及具有臨床意義的實驗室檢查異常。LETTIERI等［24］的研究中服藥后患者出現不良反應，如殘留嗜睡、頭痛或惡心并不常見，在接受右佐匹克隆或安慰劑的患者之間沒有差異。

3.3 唑吡坦的臨床效果

3.3.1 有效性

3.3.1.1 唑吡坦對未接受CPAP治療OSA患者的影響：MESSINEO等［26］的一項對輕中度喚醒閾值的重度OSA患者隨機雙盲對照交叉試驗發現，與安慰劑組相比，

10 mg唑吡坦耐受性好，可以將N1期睡眠轉變為N3期睡眠，從而改善睡眠結構，且沒有影響AHI［33.8（25.6）次/h與37.2（18.0）次/h，Pgt;0.05］和上氣道肌肉的反應性，不影響睡眠時最低血氧飽和度和平均血氧飽和度，使睡眠效率增加了（9.0±13.8）%，總睡眠時間延長了（1.1±1.2）h，入睡后的覺醒時間減少了（31.7±

52.3）min，覺醒閾值平均提高了15%，提示常規劑量的唑吡坦可能對重度OSA患者也有益。

為研究高劑量唑吡坦能否克服現有鎮靜催眠類藥物禁忌證而用于OSA患者，CIRIGNOTTA等［27］對12例輕度OSA患者進行了一項隨機對照雙盲交叉試驗，發現與30 mg氟西泮組及安慰劑組相比，高于推薦劑量20 mg的唑吡坦增加了總睡眠時間和睡眠效率，減少了睡眠潛伏期、入睡后覺醒時間和覺醒次數，但有增加REM潛伏期的趨勢。唑吡坦增加了AHI（29.97次/h與16.97次/h，P=0.122 2）但并不顯著，對打鼾時的持續時間和血氧飽和度方面無統計學意義，顯著降低了夜間最低血氧飽和度和平均血氧飽和度，說明唑吡坦治療OSA時不應超過其推薦劑量。

CARBERRY等［28］的一項對OSA患者（AHI≥10次/h）的預試驗中發現，與未用藥組相比，10 mg唑吡坦組使睡眠效率顯著提高約9%，在仰臥位AHI、入睡潛伏期、總睡眠時間及覺醒指數方面沒有統計學差異，體現了標準劑量唑吡坦的耐受性及其改善OSA患者睡眠質量的潛力。

在一項納入579例OSA患者的回顧性研究中發現，PSG前使用標準劑量的唑吡坦和右佐匹克隆沒有改變AHI［唑吡坦：（18.9±17.6）次/h與（18.8±20.7）次/h，P=0.93；右佐匹克隆：（20.7±23.2）次/h與（18.8±20.7）次/h，P=0.51］及最低血氧飽和度，不會減少低覺醒閾值表型OSA的發生［29］。

3.3.1.2 唑吡坦對接受CPAP治療OSA患者的影響：BERRY等［30］的一項對16例接受CPAP治療6個月以上的重度OSA患者的隨機雙盲對照交叉試驗發現，與安慰劑組相比，睡前20 min給予10 mg唑吡坦縮短了睡眠潛伏期和平均覺醒指數，且未增加AHI［（2.7±0.47）次/h與（4.8±1.4）次/h，Pgt;0.05］或ODI，說明10 mg

的唑吡坦沒有顯著影響睡眠結構及呼吸功能，可應用于接受CPAP治療的重度OSA患者。

在一項關于催眠藥對睡眠期間呼吸喚醒閾值、頦舌肌反應性和上氣道塌陷性影響的交叉試驗中，與安慰劑相比，唑吡坦和佐匹克隆組的覺醒閾值增加

［（-18.3±10）cmH2O與（-19.1±9）cmH2O與（-14.6±7）cmH2O；P=0.02和Plt;0.001］，但唑吡坦用于CPAP治療的OSA患者時睡眠期間的肌肉反應性增加了3倍［-0.15（-1.01，-0.04）與-0.05（-0.29，-0.03）；P=0.03］提示唑吡坦在氣道狹窄期間增加了頦舌肌的反應性。表明，與其他安眠藥相比，唑吡坦既能提高覺醒閾值又能增加咽部肌肉反應性，改善了OSA的兩個關鍵表型原因，在治療OSA患者方面可能更優越。但對于能否解釋其對OSA嚴重程度的影響，需要在無CPAP影響的睡眠呼吸障礙患者中進一步地研究［31］。

3.3.2 安全性：BERRY等［30］及CIRIGNOTTA等［27］的研究并未報告不良事件。MESSINEO等［26］包含19例患者的隨機對照交叉試驗研究，發現10 mg唑吡坦治療OSA時不會導致第2天嗜睡或警覺性增加，但是用藥當晚1例患者出現了明顯的夢境演繹行為，1例患者出現了遺尿，用藥后第2天5例患者報告了主觀睡眠質量較差，2例患者主訴嗜睡和喉嚨痛，1例患者報告日間警覺性改善。

3.4 扎來普隆的臨床效果

目前尚缺乏針對未接受CPAP治療的OSA患者使用扎來普隆的臨床效果研究。PARK等［32］的一項包含134例CPAP治療的OSA患者［AHI：16.5（7，32）次/h］的隨機對照試驗發現與安慰劑相比，扎來普隆縮短了初始入睡潛伏期及REM睡眠，未能改善睡眠效率和覺醒指數，也未提高CPAP治療的依從性，且不會影響AHI、夜間最低血氧飽和度或CPAP滴定壓力。考慮因為扎來普隆t1/2特別短（1 h），主要用于入睡困難的患者，因此對持續整個睡眠過程因為呼吸事件所致覺醒影響不大，并不適用于COMISA治療。

根據目前這些小樣本的研究（表1、2，表中僅列入前瞻性試驗），這些NBZDs藥物治療OSA患者時，雖然沒有考慮患者對失眠的體驗，但根據流行病學結果OSA患者中可能有39%～58%發生共病失眠，當前的研究可能提示NBZDs會改善這部分患者的睡眠潛伏期、入睡后覺醒時間、覺醒指數、睡眠效率和睡眠質量，同時對呼吸暫停和低通氣無明顯惡化，但存在降低血氧水平的可能。

4 NBZDs在COMISA患者中的臨床效果

李小英等［33］的一項包含41例慢性失眠癥伴輕中度OSA患者的研究發現，在PSG監測前30 min口服3 mg右佐匹克隆，與服藥前對比可明顯延長總睡眠時間，縮短睡眠潛伏期，減少覺醒次數，且AHI［（13.27±6.04）次/h與（15.00±6.33）次/h，Pgt;0.05］和最低血氧飽和度的改變并無統計學意義，服藥后未出現呼吸暫停癥狀和血氧飽和度加重的情況。該臨床試驗未報告不良事件。

GATTI等［34］的一項包含15例心力衰竭患者的隨機雙盲對照試驗中，入組患者基線匹茲堡睡眠質量指數量表（PSQI）為（9.13±5.20）分，AHI為（22.41±16.44）次/h，提示有失眠和OSA癥狀，結果提示與安慰劑和基線相比，唑吡坦增加了總睡眠時間和N3期NREM睡眠，輕微降低了最低血氧飽和度，并沒有影響AHI［（22.16±17.72）次/h與（22.81±16.31）次/h，P=0.938］。在該試驗中，除1例輕度早晨頭痛發作，其余未報告不良事件。

在一項評價單用蘇沃雷生對比蘇沃雷生聯合唑吡坦治療84例OSA伴有失眠患者安全性和有效性的回顧性研究中，結果顯示增加唑吡坦（5 mg）未惡化AHI、ODI主觀睡眠時間在兩組之間沒有顯著差異（數據未提供）［35］。該試驗中未報告不良事件。

這3項研究（表3、4）考慮了失眠共病OSA的情況，同前面單純考慮OSA的研究類似，NBZDs可以改善患者睡眠質量，對AHI影響不大，但是可能會降低血氧水平。因此建議失眠共病OSA的患者使用NBZDs藥物治療時，應在PSG監測下進行觀察藥物對血氧水平的影響，或者聯合CPAP治療。

5 總結

本文納入了13項隨機對照試驗、1項預試驗以及2項回顧性研究，大多數研究顯示NZBDs延長了OSA或COMISA患者的總睡眠時間，縮短了入睡潛伏期，提高了睡眠效率，對改善睡眠質量有確切療效。針對OSA或COMISA患者治療的AHI變化，13項試驗［18-19，23-26，28-30，32-35］研究發現與對照組相比，NZBDs不影響AHI，反而有2項試驗［20，22］提示3 mg右佐匹克隆顯著降低了AHI，其中ECKERT等［20］的研究發現AHI降低發生非REM期，低覺醒閾值的患者AHI平均降低（43±9）%，高覺醒閾值的患者AHI沒有變化。但是CIRIGNOTTA等［27］的研究顯示20 mg唑吡坦（高劑量）有增加AHI的趨勢，但不顯著。13項隨機對照試驗中有4項報告了不良反應，其中2項［24-25］是右佐匹克隆組，2項［26，34］是唑吡坦組，主要不良反應為令人不適的味道、感染、頭痛或惡心等，但沒有發生死亡或嚴重不良事件。文中有6項試驗在CPAP治療時運用了NZBDs，其中右佐匹克隆3項［23-25］、唑吡坦2項［30-31］、扎來普隆1項［32］，提示右佐匹克隆及唑吡坦沒有顯著影響睡眠結構及呼吸功能，可應用于接受CPAP治療的OSA患者。研究中未發現NBZDs的療效與患者的年齡或性別有顯著的相關性，但提示劑量增加可能會降低血氧飽和度［27］，使用NBZDs時應注意避免超出安全劑量。

值得注意的是，文中臨床試驗雖可證明NBZDs可以對OSA患者改善睡眠質量有一定的積極作用，但該結論是基于當前的小樣本研究，未來可能需要更多的大樣本的隨機對照試驗明確NBZDs對呼吸事件和血氧水平的影響，并且需要進一步探討個體的反應差異。目前在研究NZBDs的臨床試驗中，只有短期的臨床療效評估，同時并非嚴格定義了COMISA的概念進行入組和排除標準的選擇受試者，大多集中于失眠或OSA單一疾病的臨床效果評價，缺少NBZDs對COMISA患者的臨床試驗證據，且多傾向于對輕中度OSA患者睡眠呼吸暫停情況及氣道肌肉反應性的評估，對重度OSA患者的影響還有待研究。

6 展望

COMISA患病率高，相比單獨失眠或OSA患者，其導致的日間功能和生活質量的損害更為嚴重，因此需要更復雜的臨床決策［36］。NBZDs治療COMISA僅有少數小樣本研究，初步研究提示NBZDs藥物右佐匹克隆和唑吡坦可改善COMISA患者的睡眠潛伏期、入睡后覺醒時間、覺醒指數、睡眠效率和睡眠質量，對呼吸暫停和低通氣指數無明顯惡化，但存在降低血氧水平的可能，在COMISA的治療時仍需慎重使用，對提高CPAP滴定時的睡眠質量和早期依從性可能具有一定的優勢，需要進一步開展大規模的臨床研究觀察NBZDs單獨使用或者聯合CPAP治療對COMISA的療效和安全性，可以考慮在PSG監測下進行用藥療效和安全性評估，決定是否可以使用NBZDs單獨或者聯合CPAP治療COMISA。

作者貢獻：董孟龍設計文章思路和檢索方案，負責論文撰寫與修改；林志烽、范孟孟負責文獻整理；薛盛文、劉宇航、王怡負責核實數據；程金湘進行文章設計、修訂、審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2024-04-12；修回日期：2024-07-03）

（本文編輯：賈萌萌）