免疫失衡在腹瀉型腸易激綜合征發病中的機制及中藥干預研究進展

【摘要】 腹瀉型腸易激綜合征（IBS-D）是一種臨床常見的功能性胃腸病，免疫失衡在其發病中起重要作用。相關免疫細胞包括固有免疫細胞和適應性免疫細胞，免疫細胞因子包括免疫球蛋白、干擾素、白介素、腫瘤壞死因子等。中藥單體/化合物或復方可通過多通路、多靶點調節免疫治療IBS-D。本文從免疫失衡與腸道感染、菌群失調、腦腸軸紊亂、內分泌紊亂的關系等方面，對中藥單體/化合物和復方靶向免疫治療IBS-D的相關文獻進行了系統回顧與梳理，并同時印證了“脾為之衛”與免疫相通之處，以期為中醫藥通過免疫介導途徑治療IBS-D及相關疾病提供思路。

【關鍵詞】 腹瀉型腸易激綜合征；免疫失衡；中藥復方；中藥單體/化合物；研究進展

【中圖分類號】 R 574.62 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0835

Research Progress on the Mechanism of Immune Imbalance in the Pathogenesis of IBS-D and Chinese Medicine Intervention

MEI Xiao1，PAN Haidi1，WU Xiaorui1，HE Changhui2，DOU Xin1，DENG Hualiang3*，WANG Wei3*

1.The First Clinical Medical College，Shandong University of Chinese Medicine，Jinan 250014，China

2.College of Traditional Chinese Medicine，Shandong University of Chinese Medicine，Jinan 250014，China

3.Second Department of Gastroenterology，the Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Jinan 250014，China

*Corresponding authors：WANG Wei，Associate chief physician；E-mail：smiling365@163.com

DENG Hualiang，Chief physician/Professor；E-mail：dhl1002@sina.cn

【Abstract】 Diarrhea-predominant irritable bowel syndrome（IBS-D）is a clinically common functional gastrointestinal disease，in which immune imbalance plays an important role. Related immune cells include innate immune cells and adaptive immune cells，and immune cytokines include immunoglobulin，interferon，interleukin，tumor necrosis factor，etc. Traditional Chinese medicine monomers/compounds or compound formulas can regulate immunotherapy for IBS-D through multi-pathway，multi-target. This article systematically reviews and sorts out relevant literature on targeted immunotherapy of IBS-D using traditional Chinese medicine monomers/compounds and compound therapies from the perspectives of immune imbalance and intestinal infection，dysbiosis of flora，brain-gut axis disorder，and endocrine disorders. At the same time，it confirms the similarities between the \"spleen as the guard\" and immunity，to provide ideas for traditional Chinese medicine to treat IBS-D and related diseases through immune-mediated pathways.

【Key words】 Diarrhea-predominant irritable bowel syndrome；Immune imbalance；Chinese medicine compound；Traditional Chinese medicine monomers/compounds；Research progress

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一種以腹痛、腹脹或腹部不適為主要癥狀，與排便相關或伴隨排便習慣改變的功能性疾病［1］，其中腹瀉型（diarrhea-predominant irritable bowel syndrome，IBS-D）最為常見。IBS-D發病率居高不下，嚴重影響了患者生活質量和工作效率，耗費了大量臨床資源，已成為我國重大疑難疾病中西醫臨床協作項目病種之一。腦腸軸紊亂、免疫失衡、內臟高敏感、腸道感染與菌群失調、腸道動力異常和通透性改變、遺傳等因素與發病密切相關［2］，但免疫失衡起主導作用［3-4］。研究證實，中藥單體/化合物或復方可通過多通路、多靶點、多途徑調節免疫治療IBS-D。本文系統回顧梳理了國內外近年來相關的研究文獻，并基于“脾為之衛”理論進行了總結、分析與展望，以期為中西醫有機結合治療IBS-D提供新的依據與思路。

1 免疫細胞的功能與分類

1.1 固有免疫細胞

1.1.1 巨噬細胞（macrophage，Mф）：Mф在維持腸道免疫穩態方面發揮重要作用［5］。Mф能被極化成M1、M2兩種表型，且均與炎癥反應密切相關。在受感染的組織中，脂多糖（LPS）、干擾素γ（IFN-γ）等誘導Mф極化為M1，釋放白介素（IL）-6、IL-12和腫瘤壞死因子α（TNF-α）促進腸道炎癥反應。IL-4、IL-10等抑炎因子誘導Mф極化為M2，參與抗炎反應并修復受損組織［6-7］。LPS刺激IBS-D患者外周血中CD14+單核細胞時，可見單核細胞向Mф轉變，提示IBS處于免疫激活狀態［8］。

1.1.2 肥大細胞（mast cell，MC）：腸腔局部微環境、中樞壓力等刺激能促進MC活化和脫顆粒［9］，釋放多種類胰蛋白酶及組胺、5-羥色胺（5-HT）等炎性遞質和細胞因子參與IBS-D［10］。現代研究證實，MC可通過誘導腸黏膜屏障通透性增加、黏膜免疫失衡、內臟超敏反應、胃腸蠕動障礙以及局部和中樞應激途徑引起IBS-D［9］。LPS與胰蛋白酶誘導黏膜MC釋放前列腺素E2（PGE2）、環氧化酶2（COX-2），進而下調5-HT轉運體（SERT），上調5-HT，誘發腹瀉、腹痛等不適［11-12］。

1.1.3 樹突狀細胞（dendritic cell，DC）：DC是獨特的抗原呈遞細胞，連接先天性和適應性免疫反應。非成熟的DC主要位于外周組織中，在穩態中誘導免疫耐受來維持機體平衡；病理條件下分化為成熟的DC，誘導輔助性T細胞1（Th1）、Th2、Th17、濾泡輔助性T細胞（Tfh）和調節性T細胞（Treg）亞群分化，產生細胞免疫［13］。IBS大鼠腸系膜淋巴結DC（MLN DCs）數量顯著增加，且可通過刺激CD4+T細胞促進IL-4分泌，誘導MC脫顆粒，進而導致內臟超敏反應［14］。

1.2 適應性免疫細胞

1.2.1 T淋巴細胞（T lymphocyte）：T淋巴細胞來源于骨髓干細胞，于胸腺中成熟，通過細胞免疫維持機體免疫穩態。IBS外周血中CD4+ T細胞存在異常免疫活化。感染后腸易激綜合征（PI-IBS）小鼠能夠促進脾臟中CD4+T細胞表達、腺苷2A受體（A2AR）分泌與Th17極化，A2AR拮抗劑可阻斷上述進程，并改善腸道炎癥，起到治療作用［15］。

1.2.2 漿細胞（plasma cell，PC）：PC亦稱為效應B細胞（effector B cell），通過釋放免疫球蛋白參與體液免疫。IBS-D患者大腸黏膜上皮層和固有層可見PC、T淋巴細胞、MC、Mф中度顯著浸潤［16］。空腸組織中PC活化程度與IgG濃度均高于健康對照組，且多糖包被厚度減低［17］，這為體液免疫失衡與屏障功能障礙參與IBS-D發病提供了實驗依據。

2 免疫失衡參與IBS-D發病

2.1 免疫失衡與腸道感染

諸多研究發現，腸道感染引起的低度黏膜炎癥是引發IBS-D的潛在致病因素。據統計，1年之內患有感染性腸炎的患者引發IBS的風險顯著增加，是未感染者的4.2倍［18］。腸道感染能導致腸上皮細胞中Toll樣受體2（TLR2）、TLR4及核苷酸寡聚結構域2（NOD2）的表達顯著增加［19］。TLRs和NOD樣受體（NLRs）組成的模式識別受體（PRRs）通過識別病原體相關分子模式，激活固有免疫與適應性免疫，促進IL、TNF和IFN等細胞因子生成及抗原呈遞細胞的成熟［20］，并維持腸道穩態。動物實驗表明，PI-IBS小鼠血清分泌型免疫球蛋白（sIgA）及促炎因子IFN-γ、IL-17表達明顯升高，抑炎因子IL-10表達明顯降低，提示感染可以影響腸道免疫微環境，導致腸道免疫持續活化［21-22］。

2.2 免疫失衡與菌群失調

IBS-D患者腸道中多爾菌屬與瘤胃球菌屬豐度增加，進而促進腸嗜鉻細胞（EC）發育，上調5-HT表達［23］。5-HT已被證實在較高濃度下對淋巴細胞有明確的免疫抑制作用［24］。上調腸道菌群衍生物短鏈脂肪酸（SCFAs）可有效改善Treg/Th17失衡，抑制促炎因子分泌，緩解結腸炎癥［25］。丁酸梭菌可通過降低IBS-D小鼠腸黏膜上DC數量，下調促炎因子IL-1β和IL-6的分泌，緩解2，4，6-三硝基苯磺酸（2，4，6-TNBS）誘導的IBS-D腸道低度炎癥［26］。

2.3 免疫失衡與腦腸軸紊亂

腦腸軸在維持機體免疫穩態方面發揮關鍵作用。腦腸肽在中樞神經系統、腸神經系統以及免疫系統之間充當信使。腸道炎癥反應時，釋放5-HT、血管活性腸肽（VIP）、P物質（SP）、神經肽Y（NPY）、降鈣素基因相關肽（CGRP）等激素，刺激免疫細胞，維持腸道內免疫穩態［27］。破壞肝-腦-腸神經弧可降低外周Th的表達，導致腸道免疫失衡，炎癥易感［28］。免疫熒光發現IBS-D患者結腸黏膜上溫度敏感通道TRPM8的免疫反應性（TRPM8-IR）與CD11c+細胞和CD103+細胞定位相同［29］，刺激TRPM8能夠上調CGRP表達，下調CD11c+細胞中促炎細胞因子IL-6、TNF-α的表達［30］，進而抑制炎癥反應。

2.4 免疫失衡與內分泌紊亂

IBS-D中涉及的內分泌通路為下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）。促腎上腺皮質激素釋放因子（CRF）通過影響HPA，促進IL-6、TNF-α的表達及MC、淋巴細胞、單核細胞增加，出現抑郁癥和IBS共病［31］。壓力刺激能在神經-內分泌作用下促進內源性糖皮質激素、兒茶酚胺分泌增加，IgA表達下降，誘導腸道炎癥、免疫失衡及腸屏障損傷［32］。

3 中藥單體/化合物調控免疫治療IBS-D

3.1 中藥單體/化合物與T淋巴細胞亞群

大劑量小檗堿能有效下調IBS-D模型大鼠脾臟Th17細胞及促炎因子IL-6、IL-17、IL-23、IL-1β、TNF-α表達，提高Tregs細胞、血清SlgA與抑炎因子IL-10表達，改善腸道炎癥，增強免疫［33-34］。白芍總苷灌胃可抑制“免疫誘導+心理應激”誘導的IBS-D大鼠血清及結腸黏膜中IL-2分泌，增加IL-5分泌，糾正大鼠腸黏膜中Th1/Th2失衡，恢復免疫平衡［35］。

3.2 中藥單體/化合物與免疫球蛋白

廣藿香油可有效上調“乙酸聯合磷酸鹽緩沖液灌腸”構建的PI-IBS大鼠血清SIgA、IL-4、IL-10及結腸組織緊密連接蛋白（ZO-1）及閉鎖蛋白（Occludin）的表達，增加腸黏膜屏障完整性，進而增強腸免疫屏障［36］。玉屏風多糖可有效恢復環磷酰胺誘導的小鼠腸黏膜免疫功能，其主要機制是促進腸上皮細胞和黏膜下集合淋巴結激活，上調IL-2、TGF-β1、IL-6和SIgA表達，調節Th1/Th2漂移狀態，修復腸道免疫屏障［37］。

3.3 中藥單體/化合物與MC

防風水提物通過調節5-HT信號通路，上調“母子分離聯合束縛刺激”構建的IBS-D大鼠結腸組織中5-HT3受體（5-HT3R）、色氨酸羥化酶1（TPH1）mRNA及蛋白表達，下調5-HT4R mRNA及蛋白表達，從而減少黏膜上MC數目及陽性面積，改善MC功能，應用5-HT3受體拮抗劑昂丹司瓊可驗證實驗結果［38］。不同配伍比例的戊己丸提取物（黃連醇提物、吳茱萸醇提物、白芍水提物）均可以降低“動脈成形術（PTCA）球囊刺激法”誘導的IBS乳鼠結腸組織中MC密度；其中黃連、吳茱萸、白芍比為12∶2∶3時可有效降低血清5-HT、血漿SP和SS、結腸SS陽性表達，三者比例為12∶1∶12時可有效降低結腸SP陽性表達［39］。木香烯內酯能緩解慢性應激誘導的IBS小鼠腸道功能障礙及抑郁行為，其內在機制可能與抑制結腸MC活化、緊密連接蛋白（Claudin2）表達與5-HT代謝，上調Occludin表達有關［40］。

3.4 中藥單體/化合物與Mф

苦參黃素能緩解TNBS誘導的IBS-D小鼠內臟超敏反應并維持腸道屏障功能，推測與苦參黃素介導芳烴受體（AhR）抑制Mф的活化和髓過氧化物酶（MPO）、IL-6、TNF-α和IL-1β等炎性因子的表達，上調抗炎細胞因子IL-10的表達密切相關［41］。

綜上所述，中藥單體/化合物可靶向不同免疫介質，通過減輕腸道炎癥，修復腸黏膜屏障，降低內臟超敏反應，調節免疫紊亂等途徑，起到治療IBS-D的作用。具體匯總詳見表1。

4 中藥復方調控免疫治療IBS-D

4.1 中藥復方與T淋巴細胞亞群

王偉等［42］應用加味柴芍六君顆粒（柴胡10 g，黨參15 g，白芍、茯苓、炒白術各15 g，陳皮6 g，半夏10 g，甘草6 g，隨證加減）治療肝郁脾虛型IBS-D患者4周，并與西藥組（培菲康膠囊，2次/d，4粒/次）對照，結果顯示中藥組能有效降低患者中醫癥候評分、視覺模擬評分、大便性狀評分，增加外周血CD3+、CD4+細胞及CD4+/CD8+比例，降低CD8+細胞占比，改善患者免疫紊亂。蘇曉蘭等［43］采用溫腎健脾方（肉豆蔻15 g，補骨脂30 g，五味子9 g，吳茱萸9 g，黨參30 g，白術15 g，

郁金18 g，生姜2 g，大棗2 g）治療“冰醋酸灌腸+番瀉葉灌胃+夾尾刺激”構建的IBS-D大鼠，與四神丸組對照，結果證實該方具有降低CD45+細胞和CD3+細胞，升高CD4+/CD8+比例，調節內臟高敏及免疫失衡等作用，且明顯優于對照組。譚瑋璐等［44］對“束縛應激聯合番瀉葉灌胃”復制的IBS-D大鼠模型給予附子理中湯（淡附片6 g，干姜3 g，黨參10 g，白術10 g，炙甘草3 g）灌胃治療，結果顯示結腸黏膜NALP-3炎性體、CD4+、CD8+細胞表達和MC數量明顯降低，證實附子理中湯可通過調節結腸黏膜MC、T淋巴細胞功能，進而減輕腸道炎癥，調節免疫。馬軍等［45］研究顯示，烏梅丸聯和穴位貼敷（烏梅丸：烏梅、黨參各15 g，黃柏、干姜、淡附片、桂枝及當歸各10 g，川椒、黃連各5 g，細辛3 g，隨證加減；中藥敷貼藥物組方：白芥子、吳茱萸、肉桂、厚樸及柴胡等份研細末，以陳醋調和，敷于神闕穴及中脘穴，1次/d，貼敷時間為6 h/次）對寒熱錯雜型IBS-D治愈率為32.5%，顯著高于匹維溴銨組（12.5%），其主要機制是通過下調IFN-γ及IL-2，上調IL-4及IL-10，促使Th1/Th2右移，恢復腸道免疫平衡。趙興杰等［46］研究發現，痛瀉安腸方（炒白術15 g，炮姜9 g，白芍12 g，烏梅9 g，陳皮6 g，蟬蛻6 g，黃連6 g）通過降低腸系膜淋巴結的Th17極化，升高Treg極化，促使Th17/Treg比值降低，從而改善肝郁脾虛型IBS-D小鼠糞便性狀、糞便含水量、腹壁撤退反射等，且中、高劑量組療效更加顯著。

4.2 中藥復方與免疫球蛋白

武志娟等［47］應用附子理中湯（黨參10 g，白術10 g，干姜3 g，淡附片6 g，炙甘草3 g）治療“束縛應激聯合番瀉葉瀉下法”復制的IBS-D大鼠，結果顯示大鼠血清CD4+細胞與CD4+/CD8+比值升高，IgA、IgG濃度降低，證實附子理中湯通過體液免疫與細胞免疫兩方面共同調節機體免疫。

4.3 中藥復方與MC

四逆散（柴胡，白芍，枳實，甘草，劑量未明）能改善慢性應激誘導的IBS-D大鼠腸道功能障礙，主要機制與抑制回腸中腸嗜鉻細胞和MC的生成密切相關［48］。魏桐等［49］采用痛瀉要方顆粒（防風31.25 g，炒陳皮46.875 g，白芍62.5 g，炒白術93.75 g）治療“夾尾聯合番瀉葉灌胃法”構建的肝郁脾虛型IBS-D大鼠，結果顯示，腸黏膜上促腎上腺皮質激素釋放激素受體1（CRH-R1）表達及MC數目明顯減少，證實痛瀉要方可通過抑制CRH-R1表達影響CRH通路，降低MC數目，從而調控腸道免疫及內臟高敏。

綜上所述，中藥復方能通過有效調節T淋巴細胞亞群動態平衡，降低免疫球蛋白與MC數目等途徑，起到調節免疫，抑制炎癥及內臟超敏等作用，用以治療IBS-D。具體匯總詳見表2。

5 總結與展望

IBS-D的癥狀主要是腹瀉、腹痛等，可歸于中醫學的“泄瀉”“腹痛”等范疇。其病位在腸，主病之臟在脾，病機為脾虛濕盛［1，50］。中醫藥針對IBS-D的治療原則也不離健脾、補脾、運脾、醒脾等“和脾”之法。《黃帝內經·靈樞》曰：“五臟六腑，心為之主……，脾為之衛，腎為之主外。”脾為氣血生化之源，飲食入胃，經胃的腐熟，脾的運化，生成水谷精微，其清輕精華者化為營氣，其慓悍滑利者化為衛氣。脾胃健運，氣血生化有源，則衛氣充盈，循行散布，溫煦全身，調節腠理，驅邪于外，達到固護機體、抵御外邪的作用，這與現代醫學中免疫系統功能不謀而合。中醫學中的“脾”涵蓋了其解剖部位與生理功能，包括脾臟、胰腺、胃腸道，以及以其為中心的消化系統、免疫系統、內分泌系統、血液系統等多個系統功能。“脾為之衛”與機體免疫高度契合。通過系統回顧免疫失衡在IBS-D中的發病機制及中藥干預作用，再次印證了中西醫理論的相通性。中藥可通過干預不同免疫介質、增強“脾主衛”的功能、恢復免疫穩態、減輕炎癥反應、下調內臟高敏、降低腸道蠕動、修復黏膜屏障等途徑，發揮治療作用。本文在同類研究的基礎上梳理了免疫失衡與腸道感染、菌群失調、腦腸軸紊亂、內分泌紊亂在IBS-D發病中的重要機制，以及中藥干預免疫治療本病的靶點，并基于“脾為之衛”進行總結。

中醫藥對IBS-D的治療已經取得了有意義的進展，然而復方不是藥物成分的簡單相加，而是藥物成分的有機組合。在此研究基礎上，可通過代謝組學、液相色譜、質譜分析等現代手段，對治療IBS-D的中藥成分、藥效進行進一步篩選，尋找最佳成分配伍及劑量配比。中醫藥通過調節免疫失衡治療IBS-D的相關研究仍存在一定不足與局限。一方面，不同證型IBS-D動物實驗造模評價時，沒有具體、量化、公認的指標及評定標準，僅按照造模方式及動物外在表現評估模型，準確性欠缺。另一方面，基于“脾為之衛”理論的中藥干預免疫治療IBS-D的機制探索仍范圍局限，層次表淺，文獻不足。基因修飾、組蛋白修飾、甲基化、微小RNA（miRNA）和長鏈非編碼RNA、自噬等雖不同程度參與IBS-D的發病，但相關中醫藥干預研究仍鮮有涉及。與此同時，這也為臨床進一步深入探索中醫之脾與免疫學、遺傳學的相關性指明了方向，為拓展經典名方臨床應用、明確精準藥量加減配伍、研究具體藥效及作用機制及中醫藥傳承創新和現代化研究奠定了基礎。

作者貢獻：梅笑負責文章的構思與設計、研究資料的收集與整理、論文撰寫；潘海迪、吳曉睿負責文獻檢索；賀昌輝、竇鑫負責表格的編輯、整理；鄧華亮、王偉負責論文修訂、文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2023-10-16；修回日期：2024-01-09）

（本文編輯：賈萌萌）