中性粒細胞/淋巴細胞比值和C反應蛋白/白蛋白比值對維持性血液透析患者全因死亡預測價值：隨訪5年的隊列研究

【摘要】 背景 已有研究表明中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）對維持性血液透析（MHD）患者全因死亡有較好的預測價值，少有研究探討C反應蛋白/白蛋白比值（CAR）對MHD患者全因死亡的預測及NLR聯(lián)合CAR能否增強對MHD患者全因死亡的預測價值。目的 探討NLR聯(lián)合CAR對MHD患者全因死亡的預測價值，為提高MHD患者生存質量提供依據(jù)。方法 2017年1月選取175例在海南省人民醫(yī)院血液凈化中心治療的MHD患者為研究對象，收集其基線人口學資料及實驗室檢查結果。隨訪終點事件為全因死亡，隨訪截止日期為2021-12-31。繪制受試者工作特征（ROC）曲線評價NLR、CAR及NLR聯(lián)合CAR在MHD患者全因死亡中的預測價值，Kaplan-Meier生存曲線比較不同的NLR及CAR患者隨訪過程中累積生存率的差異；采用Cox比例風險回歸模型分析MHD患者5年全因死亡的獨立危險因素。結果 ROC曲線分析結果顯示，NLR預測MHD患者全因死亡的ROC曲線下面積（AUC）為0.743（95%CI=0.669～0.817，Plt;0.001）；CAR預測MHD患者全因死亡的AUC為0.710（95%CI=0.627～0.794，Plt;0.001）；NLR聯(lián)合CAR預測MHD患者全因死亡的AUC為0.799（95%CI=0.732～0.867，Plt;0.001）。Kaplan-Meier生存曲線分析結果顯示，至隨訪終點，基線NLRgt;4.93的患者隨訪期間累積生存率低于基線NLR≤4.93的患者（χ2=32.753，Plt;0.001）?；€CARgt;0.795的患者隨訪期間累積生存率低于基線CAR≤0.795的患者（χ2=38.091，Plt;0.001）。多因素Cox比例風險回歸模型分析結果顯示，NLRgt;4.93（HR=2.071，95%CI=1.226～3.499）、CARgt;0.795（HR=1.903，95%CI=1.155～3.136）是MHD患者5年全因死亡的獨立危險因素（Plt;0.05）。透析齡增加（HR=0.984，95%CI=0.976～0.992）及鐵蛋白升高（HR=0.998，95%CI=0.998～0.999）、25-羥維生素D［25-（OH）D］升高（HR=0.964，95%CI=0.941～0.987）、三酰甘油（TG）升高（HR=0.695，95%CI=0.506～0.955）是MHD患者5年全因死亡的保護因素（Plt;0.05）。結論 NLR、CAR對MHD患者全因死亡有預測價值，兩者聯(lián)合的預測價值更高；同時NLR及CAR升高均是MHD患者5年全因死亡的獨立危險因素。

【關鍵詞】 維持性血液透析；中性粒細胞/淋巴細胞比值；C反應蛋白/白蛋白比值；全因死亡；隊列研究

【中圖分類號】 R 459.5 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0068

Combined Predictive Value of Neutrophil-to-lymphocyte Ratio and C-reactive Protein-to-albumin Ratio for All-cause Mortality Risk in Patients with Maintenance Hemodialysis：Cohort Study Followed for 5 Years

CHEN Ruman，BAI Yafei，WANG Chunli，AN Na，XU Mingzhi，HE Jiqing，QI Yonghui，WANG Liheng，LI Hong*

Blood Purification Centre，Hainan General Hospital/Hainan Hospital Affiliated to Hainan Medical College，Haikou 570311，China

*Corresponding author：LI Hong，Chief physician；E-mail：hpph01@163.com

【Abstract】 Background Neutrophil-to-lymphocyte ratio（NLR）has been shown to have significant predictive value for all-cause mortality risk in patients with maintenance hemodialysis（MHD）in previous studies，however，whether C-reactive protein-to-albumin ratio（CAR）and the combination of NLR and CAR can enhance the predictive value for all-cause mortality risk in patients with MHD has not been investigated. Objective To investigate the combined predictive value of NLR and CAR for all-cause mortality of MHD patients，and to provide evidence for improving the quality of life of MHD patients. Methods The case data of 175 MHD patients in the Blood Purification Center of Hainan General Hospital in January 2017 were included，the deadline was December 31，2021，with the outcome of all-cause death. Receiver operating characteristic（ROC）curves were plotted for the predictive value of NLR+CAR，NLR，and CAR for the risk of all-cause death in MHD patients. Kaplan-Meier survival curve was used to compare the cumulative survival rate between the two groups. Cox regression analysis was used to analyze the independent risk factors of 5-year all-cause death in MHD patients. Results The area under the ROC curve（AUC）of NLR for predicting the risk of all-cause death in MHD patients was 0.743（95%CI=0.669-0.817，Plt;0.001）. The AUC of CAR for predicting the risk of all-cause death in MHD patients was 0.710（95%CI=0.627-0.794，Plt;0.001）. The AUC of NLR+CAR for predicting the risk of all-cause death in MHD patients was 0.799（95%CI=0.732-0.867，Plt;0.001）. Kaplan-Meier survival curve analysis showed that patients with NLRgt;4.93 had lower cumulative survival than patients with NLR ≤4.93（χ2=32.753，Plt;0.001）. The patients with CARgt;0.795 had a lower cumulative survival than patients with CAR≤0.795（χ2=38.091，Plt;0.001）. According to the results of the multiple Cox regression equation，dialysis age（HR=0.984，95%CI=0.976-0.992），ferritin（HR=0.984，95%CI=0.976-0.992），25-（OH）D（HR=0.964，95%CI=0.941-0.987）and triglyceride（HR=0.984，95%CI=0.976-0.992）were protective factors for all-cause mortality in 5-year MHD patients；NLRgt;4.93（HR=2.071，95%CI=1.226-3.499）and CARgt;0.795（HR=1.903，95%CI=1.155-3.136）were independent risk factors for all-cause death in 5-year MHD patients（Plt;0.05）. Conclusion Compared with NLR or CAR alone，the combination of NLR and CAR can better predict the risk of all-cause mortality in MHD patients. Increased NLR and CAR were independent risk factors for all-cause mortality in 5-year MHD patients.

【Key words】 Maintenance hemodialysis；Neutrophil to lymphocyte ratio；C-reactive protein to albumin ratio；All-cause death；Cohort study

維持性血液透析（MHD）患者常合并慢性炎癥和營養(yǎng)不良，發(fā)生率在22%～75%，炎癥與營養(yǎng)不良是MHD患者死亡的重要危險因素［1-2］，但目前對炎癥與營養(yǎng)指標結合的相關研究報道較少。如果將炎癥與營養(yǎng)指標相結合，是否能更好地預測MHD患者全因死亡，值得探討。

中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）已被證實為感染早期反映全身炎癥的指標。C反應蛋白/白蛋白（C-reactive protein to albumin ratio，CAR）作為CRP和ALB的復合指標，同時考慮了炎癥和營養(yǎng)不良的效應，比單一指標更好地反映臨床的綜合效應。有研究表明當患者炎癥和營養(yǎng)不良共存時，并發(fā)癥、住院率及病死率明顯增加［1，3］。

本研究擬探討MHD患者全因死亡的獨立危險因素及NLR聯(lián)合CAR對全因死亡的預測價值，指導臨床及時采取恰當?shù)闹委熂案深A措施，提高MHD患者生存率，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2017年1月在海南省人民醫(yī)院血液凈化中心治療的MHD患者的臨床資料、生化指標。

納入標準：（1）年齡≥18歲；（2）MHD治療≥3個月；（3）隨訪期間內存活≥3個月。

排除標準：（1）臨床資料、生化指標不完整者；（2）惡性腫瘤患者；（3）入組前1個月內有嚴重感染、心腦血管意外、消化道出血、嚴重創(chuàng)傷等病史；（4）入組后3個月內死亡患者；（5）隨訪過程中出現(xiàn)轉腹膜透析、腎移植或失訪。

本研究經過海南省人民醫(yī)院倫理委員會批準（醫(yī)倫研［2024］213號）。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集：收集入選者人口學資料及實驗室檢查結果，包括性別、年齡、身高、體質量、原發(fā)腎臟病、既往冠心病病史、腦血管意外病史、吸煙史、飲酒史、透析齡、維持透析通路、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、血尿酸（UA）、血白蛋白（ALB）、血紅蛋白（HB）、血校正鈣（Ca2+）、血磷（P5+）、甲狀旁腺激素（PTH）、25-羥維生素D［25-（OH）D］、堿性磷酸酶（ALP）、C反應蛋白（CRP）、白細胞計數(shù)（WBC）、中心粒細胞計數(shù)（NE）、淋巴細胞計數(shù)（LYM）、鐵蛋白（Fer）、血鉀（K+）。

1.2.2 NLR、CAR計算公式：NLR=中性粒細胞計數(shù)（NEU）/淋巴細胞計數(shù)（LYM），CAR=C反應蛋白（CRP）/血白蛋白（ALB）。

1.3 隨訪情況

隨訪截至2021-12-31，終點事件為全因死亡。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的連續(xù)變量以（x-±s）表示，非正態(tài)分布的連續(xù)變量以M（P25，P75）表示。采用受試者工作特征（ROC）曲線分析相關指標（NLR、CAR）對MHD患者全因死亡的預測價值。以ROC曲線下面積（area under the curve，AUC）作為衡量依據(jù)，取約登指數(shù)最大時為最佳截斷值并計算最佳截斷值下的靈敏度、特異度。繪制Kaplan-Meier生存曲線比較兩組患者隨訪過程中累積生存率的差異，組間比較采用Log-rank檢驗。采用Cox比例風險回歸模型分析MHD患者5年全因死亡的相關影響因素，其中多因素分析自變量的篩選方法采用Forward：LR（向前逐步回歸法）。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

共175例MHD患者最終納入隨訪隊列，具體入選流程見圖1。175例患者中男105例（60.0%），女70例（40.0%）；平均年齡（51.0±16.0）歲。原發(fā)?。郝阅I炎101例（57.7%）、糖尿病腎病41例（23.4%）、高血壓腎病15例（8.6%）、梗阻性腎病9例（5.1%）、多囊腎4例（2.3%）、其他5例（2.9%）。隨訪截至2021-12-31，共有72例患者發(fā)生終點事件死亡，5年總體死亡率為41.1%（72/175）。

2.2 ROC曲線分析

繪制NLR、CAR、NLR+CAR預測MHD患者全因死亡的ROC曲線（圖2），結果顯示，NLR預測MHD患者全因死亡的AUC為0.743（95%CI=0.669～0.817，Plt;0.001）；CAR預測MHD患者全因死亡的AUC為0.710（95%CI=0.627～0.794，Plt;0.001）；NLR聯(lián)合CAR預測MHD患者全因死亡的AUC為0.799（95%CI=0.732～0.867，Plt;0.001），表明NLR聯(lián)合CAR對MHD患者全因死亡的預測價值更高，見表1、圖2。

2.3 預后分析

至隨訪終點，基線NLR≤4.93的患者117例，隨訪時間為43～60個月，共有32例死亡，死亡率為27.4%；基線NLRgt;4.93的患者共58例，隨訪時間為13～60個月，共有40例死亡，死亡率為69.0%。

繪制不同NLR水平患者的生存曲線，基線NLR≤4.93的患者隨訪期間累積生存率高于基線NLRgt;4.93的患者，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=32.753，Plt;0.001），見圖3。

基線CAR≤0.795的患者共114例，隨訪時間為47～60個月，共有29例死亡，死亡率為25.4%；基線CARgt;0.795的患者共61例，隨訪時間為30（13～60）個月，共有43例死亡，死亡率為70.5%。

繪制不同CAR水平患者的生存曲線，基線CAR≤0.795的患者隨訪期間累積生存率高于基線CARgt;0.795的患者，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=38.091，Plt;0.001），見圖4。

2.4 全因死亡相關因素的Cox比例風險回歸模型

以患者全因死亡為因變量（賦值：死亡=1，生存=0），以患者人口學資料及實驗室檢查指標為自變量，進行單因素Cox比例風險回歸模型分析，結果顯示，年齡、透析齡、糖尿病腎病、冠心病病史、腦血管意外病史、以帶滌綸套隧道雙腔靜脈導管（TCC）為透析通路、WBC、Fer、25-（OH）D、P5+、HB、TG、TC、UA、K+、NLRgt;4.93、CARgt;0.795可能是影響MHD患者5年全因死亡的影響因素（Plt;0.05），見表2。

以患者全因死亡為因變量（賦值同上），將單因素分析有意義的因素納入多因素Cox回歸分析，其中自變量的篩選方法采用Forward：LR（向前逐步回歸法），結果顯示，基線NLRgt;4.93、CARgt;0.795是MHD患者5年全因死亡的獨立危險因素（Plt;0.05），HR值分別為2.071、1.903。透析齡增加及高Fer、25-（OH）D、TG是MHD患者5年全因死亡的保護因素（Plt;0.05），見表3。

3 討論

MHD患者由于細胞及體液免疫低下、血液透析、透析血管通路（尤其是中心靜脈導管的使用）、動靜脈內瘺反復穿刺、體外循環(huán)管路及透析液等使患者長期處于微炎癥狀態(tài)，其體內白細胞、中性粒細胞等炎性因子水平升高。NLR是反映全身炎癥狀態(tài)的一種新型指標。中性粒細胞具有趨化、吞噬、殺菌等多種生物學功能，而淋巴細胞具有免疫識別和免疫應答功能。當機體發(fā)生急、慢性炎癥時，中性粒細胞升高，激活炎癥反應，誘導淋巴細胞凋亡，導致血NLR升高。NLR代表先天性免疫系統(tǒng)和獲得性免疫系統(tǒng)之間的平衡，既可以反映機體NEU與LYM的變化趨勢，又同時結合兩者的動態(tài)信息，比單獨的白細胞穩(wěn)定性更好，因此能很好地體現(xiàn)機體的炎癥狀態(tài)［4-5］。同時與傳統(tǒng)炎癥標志物腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）和白介素6（interleukin-6，IL-6）相比，NLR更容易獲得，且可重復性高。

既往研究顯示，高NLR與多種疾病的不良結果有關，已成為癌癥和心血管疾病等預后不良的預測指標。此外，高NLR也是慢性腎臟?。–KD）及MHD患者全因死亡和心血管死亡的獨立預測因子［6-8］。WOZIWODZKA等［9］追蹤了54例MHD患者5年預后，發(fā)現(xiàn)NLR≥3.9是5年全因死亡率的重要預測因子，本研究結果與之相似。

CRP是臨床評估炎性反應常用指標。炎癥反應時機體會釋放多種炎性遞質，CRP急劇上升，與機體炎癥水平呈正相關，激活補體及提升吞噬細胞的吞噬功能，在炎癥反應時發(fā)揮調節(jié)作用。血清ALB多用于評估患者營養(yǎng)狀態(tài)，也能在一定程度上反映自身抵御疾病能力。另外炎癥時常伴有ALB的消耗，同時肝臟合成ALB減少，可作為機體炎癥反應的負性時相產物。

既往研究證實，CRP和ALB均可作為預測MHD患者全因死亡及心血管死亡的影響因素。WANNER等［10］通過對280例MHD患者跟蹤觀察4年，發(fā)現(xiàn)CRP水平超過8 mg/L，總體死亡率和心血管死亡率明顯升高。多項研究結果提示血ALB升高為MHD患者預后的保護因素［11-12］，血ALB每升高10 g/L，病死率則下降10%［13］。

CAR即CRP/ALB，較單項指標具有放大效應，既可反映患者的炎癥狀態(tài)，又可反映營養(yǎng)狀況，可更好地體現(xiàn)臨床綜合效應，與多種疾?。ū热缒摱狙Y、急性重癥胰腺炎、急性心肌梗死、惡性腫瘤等）不良結局相關，也有研究顯示 CAR升高可能與不寧腿綜合征發(fā)生、經導管主動脈瓣置換術患者全因死亡風險增加相關［14-15］。有研究提示CAR是預測腹膜透析患者全因死亡的重要影響因素［3］。而關于CAR在MHD患者中的報道較少。本研究結果顯示，CAR升高組MHD患者的全因死亡率明顯升高，CAR能很好地預測 MHD患者全因死亡風險，同時多因素Cox比例風險回歸模型分析結果顯示，CARgt;0.795的MHD患者全因死亡風險是CAR≤0.795患者的1.903倍。

本研究結果顯示NLR、CAR升高的MHD患者的全因死亡率均明顯升高，NLR、CAR是MHD患者全因死亡的獨立危險因素。同時ROC曲線結果表明NLR、CAR均能預測MHD患者全因死亡風險，提示MHD患者早期應嚴密監(jiān)測NLR、CAR水平，當NLR、CAR明顯升高時需及時干預，避免出現(xiàn)死亡事件。另外NLR和CAR聯(lián)合檢測在判斷MHD患者全因預后的AUC為0.799，高于兩指標單獨檢測MHD患者5年全因死亡的AUC為0.743和0.710，說明NLR、CAR聯(lián)合檢測對MHD患者全因預后具有較好的診斷價值。NLR和CAR是血常規(guī)和肝功能常規(guī)檢查項目之一，是全國血液透析登記系統(tǒng)要求常規(guī)監(jiān)測的項目，可基本實現(xiàn)檢測全覆蓋，探究這兩項指標的聯(lián)合檢測意義可在不增加患者檢測成本的同時降低MHD全因死亡，為臨床醫(yī)師提供快速、可靠的實驗室依據(jù)，臨床上值得進一步運用及推廣。

本研究結果還顯示，透析齡增加及Fer、25-（OH）D、TG的升高是MHD患者5年全因死亡的保護因素。隨著MHD患者透析齡的增加，各臟器生理功能減退，透析耐受性差，同時機體免疫功能下降，感染風險增加，血管鈣化硬化，心腦血管疾病風險增加等，均是MHD患者透析齡增加導致死亡的重要因素。但本研究提示高透析齡是MHD患者隨訪5年不良預后的保護因素，可以用“相對時間風險差異”來解釋。透析齡在短期內可能增加MHD患者的死亡風險，可隨著時間的推移，單純透析齡的增加導致MHD患者全因死亡風險逐漸下降。因為剛進入透析患者存在嚴重營養(yǎng)不良、血紅蛋白低下、電解質紊亂、干體質量及血壓不達標，同時存在心理焦慮、抑郁等情況，增加死亡風險。

Fer是人體廣泛存在的儲鐵化合物，可反映機體鐵儲備情況。MHD患者腎性貧血治療不達標的常見原因之一是鐵缺乏或利用不足。本研究提示高Fer水平是MHD患者隨訪5年不良預后的保護因素，可能跟其可反映MHD患者HB水平、營養(yǎng)狀況有關。李倩等［16］研究指出鐵代謝達標狀態(tài)對于MHD患者心功能不全及心血管事件的發(fā)生密切相關。

MHD患者普遍存在25-（OH）D缺乏。25-（OH）D除了與腎性骨病、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進有關，還具有一定抗炎和調脂機制，通過T淋巴細胞、單核細胞減少促炎性因子釋放，增加脂肪細胞鈣離子水平，抑制低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）沉積［17］，從而影響預后。KRAUSE等［18］回顧性分析了德國1977—2006年6 518例血液透析患者資料，發(fā)現(xiàn)25-（OH）Dlt;12.5 μg/L患者的全因病死率為25-（OH）Dlt;20 μg/L的2倍。

一項前瞻性薈萃分析結果顯示25-（OH）D每增加10 μg/L，CKD患者死亡率下降14%［19］。本研究同樣發(fā)現(xiàn)25-（OH）D的缺乏與MHD患者全因死亡率增加有關。

多數(shù)研究提示，高三酰甘油血癥與MHD患者心血管事件死亡率呈正相關，而本研究結果提示，MHD患者在短期一定范圍內高TG水平可增加生存率。導致這種現(xiàn)象的原因也許可以用“反向流行病現(xiàn)象”解釋?！胺聪蛄餍胁‖F(xiàn)象”是指營養(yǎng)不良可增加透析患者死亡率的現(xiàn)象。LIU等［20］研究認為高脂血癥能促進普通人群動脈粥樣硬化，增加心血管疾病的發(fā)生，但對于MHD患者來說高脂血癥在短期內對全因死亡率是有保護作用的。因為動脈粥樣硬化進展至死亡可能需要長達數(shù)十年時間，而嚴重營養(yǎng)不良可導致MHD患者在短期（5年生存率）內死亡，因為TG也是反映MHD患者營養(yǎng)的一個指標。

4 小結

透析齡增加及Fer、25-（OH）D、TG的升高是MHD患者5年全因死亡的保護因素；NLR、CAR升高是MHD患者5年全因死亡的獨立危險因素，兩者聯(lián)合對死亡的預測價值更高。

本研究仍存在以下不足：（1）本研究為單中心研究，研究的樣本量偏小，可能存在偏倚；（2）隨訪時間短，初步觀察患者5年內NLR、CAR和生存結局的關系，對于患者長期生存結局需要進一步探討；（3）存在未知和無法測量的混淆因素（如家庭收入、飲食習慣、鍛煉習慣、焦慮抑郁等），需多中心、大樣本研究進一步驗證。

作者貢獻：陳汝滿進行論文研究設計、統(tǒng)計學分析、論文撰寫及修訂；白亞飛、李洪提出研究思路，設計研究方案，參與論文的討論，負責文章的質量控制及審校；王春莉、安娜、徐明芝、賀紀清、祁永慧、王利恒負責實驗實施，數(shù)據(jù)收集和整理；所有作者確認了論文終稿。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2024-03-10；修回日期：2024-06-10）

（本文編輯：毛亞敏）