雌孕激素替代治療聯合地舒單抗治療卵巢功能早衰的臨床療效及心血管保護作用研究

摘要 目的：觀察雌孕激素替代治療聯合地舒單抗治療卵巢功能早衰的臨床療效并探討其心血管保護作用。方法：選取2021年1月—2022年12月我院門診收治的56例卵巢功能早衰低骨量及骨質疏松女性作為研究對象。按照隨機數字表法分為單藥組和聯合組，每組28例。兩組病人均進行婦科相關檢查評估，給予芬嗎通連續序貫治療12個月，每日1片，口服。聯合組在口服芬嗎通片治療的同時給予皮下注射地舒單抗注射液，每6個月給藥1次，治療12個月。對比分析兩組治療前后腰椎（L1-4）、股骨頸的骨密度；糖代謝指標、空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹胰島素（FINS）；血脂四項，三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）；炎癥指標、C反應蛋白（CRP）、白細胞介素（IL）-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、同型半胱氨酸（Hcy）；骨代謝標志物、總1型前膠原氨基端肽延長肽（PINP）、β-膠原特殊系列（β-CTX）、堿性磷酸酶（ALP）；性激素卵泡生成素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）；頸動脈內中膜厚度測量（CIMT）；觀察并統計兩組治療期間心血管事件、發熱、下頜骨壞死及骨折事件等發生情況。結果：治療后，兩組FSH及LH降低，E2升高（P＜0.05）；治療后，腰椎L1-4、股骨頸骨密度均升高，且聯合組高于單藥組（P＜0.05）；治療后，兩組PINP、β-CTX水平均較治療前降低，且聯合組低于單藥組（P＜0.05）。治療后，兩組TC、FINS、HbA1c、FPG、LDL-C、Hcy、CIMT、CRP、IL-6、TNF-α、Hcy較治療前降低（P＜0.05）。聯合組治療期間出現發熱1例，經過對癥治療恢復。結論：芬嗎通聯合地舒單抗治療可明顯改善卵巢功能早衰合并低骨量及骨質疏松病人骨密度及骨代謝生化指標、均能改善病人糖、脂代謝，降低Hcy水平及頸動脈內中膜厚度，安全可靠并有心血管保護作用。

關鍵詞 卵巢功能早衰；絕經后骨質疏松；地舒單抗；促卵泡刺激素

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.21.034

基金項目 山西省衛生健康委科研項目（No.2023032）

作者單位 1.山西醫科大學附屬運城市中心醫院（山西運城 044000）；2.山西醫科大學（太原 030001）

通訊作者 張卓偉，E-mail：zhangzhuowei312@126.com

引用信息 張巧慧，張卓偉.雌孕激素替代治療聯合地舒單抗治療卵巢功能早衰的臨床療效及心血管保護作用研究［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2024，22（21）：4024-4027.

隨著社會競爭壓力增大及生態環境破壞，中青年女性發生卵巢功能早衰的病人越來越多，40歲及以前發生卵巢功能衰竭，伴有雌激素降低及絕經癥狀。女性體內的雌激素能預防骨質疏松及具有心血管保護作用，卵巢功能早衰會使女性雌激素水平斷崖式下降造成骨量減少甚至骨質疏松，發生不良心血管事件^［1］，指南要求對卵巢功能早衰的病人首選小劑量雌孕激素替代（hormone replacement therapy，HRT），既能改善心腦血管危險因素又能提高骨量^［2］。但是卵巢功能早衰病人生理需要量的雌孕激素遠大于HRT的治療量，故臨床中觀察到年輕的卵巢功能早衰病人即使給予性激素替代治療，其骨密度仍呈逐漸下降趨勢，最終導致骨量減少甚至骨質疏松，地舒單抗注射液安全應用于絕經后女性骨質疏松^［3］。本研究探討單純HRT替代與HRT聯合地舒單抗治療卵巢功能早衰骨代謝的療效以及對心血管的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1月—2022年12月我院門診收治的56例卵巢功能早衰低骨量及骨質疏松女性作為研究對象。按照隨機數字表法分為單藥組和聯合組，每組28例。聯合組，年齡35～40（37.2±2.5）歲；閉經時間6個月至3年。對照組，年齡35～39（36.8±1.7）歲；閉經時間4個月至3年。兩組病人均伴有更年期綜合征表現。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。所有病人均簽署知情同意書。本研究經山西醫科大學附屬運城市中心醫院倫理委員會批準（批號：YXLL2024127）。

1.2 納入與排除標準

納入標準：符合歐洲指南中卵巢功能早衰診斷標準^［4］。對符合條件并納入HRT健康管理的早發性卵巢功能不全（POI）病人進行骨密度檢測。排除標準：血脂異常；內分泌及風濕免疫疾病等導致的骨質疏松；急、慢性感染；良惡性腫瘤史；臟器功能衰竭及神經精神疾病；對本研究使用藥物或輔料成分敏感者；嚴重的牙科/口腔疾??；需要口腔手術的活動性牙齒或頜部疾??；未愈合的牙科/口腔手術術后。

1.3 方法

兩組病人均進行婦科相關檢查評估，給予芬嗎通連續序貫治療12個月，每日1片，口服。聯合組在口服芬嗎通片治療的同時給予皮下注射地舒單抗注射液（通用名稱：地舒單抗注射液；規格60 mg。生產廠家：Amgen Manufacturing Limited，USA），每6個月給藥1次，注射部位為大腿、腹部或上臂部，治療12個月。兩組同時服用碳酸鈣D₃（其中含碳酸鈣1.5 g、元素鈣600 mg），每日2粒，骨化三醇（0.25 μg）1粒，每日1次，持續治療12個月。兩組均門診隨訪，監測藥物的不良反應及療效，12個月后復查骨密度。

1.4 評估指標

1.4.1 骨密度

采用美國GE公司雙能X線測量骨密度，測量后前位腰椎（L1-4）、股骨頸的骨密度，均由同一位醫務人員操作。

1.4.2 生化指標

采用化學發光免疫分析儀（德國西門子ADVIA Centaur）測定：糖代謝指標，空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹胰島素（FINS）；血脂四項，三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）；炎癥指標，C反應蛋白（CRP）、白細胞介素（IL）-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、同型半胱氨酸（Hcy）。

1.4.3 骨代謝標志物及性激素

骨代謝標志物包括總1型前膠原氨基端肽延長肽（PINP）、β-膠原特殊系列（β-CTX）、堿性磷酸酶（ALP）。性激素包括卵泡生成素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）。

1.4.4 頸動脈內中膜厚度測量（CIMT）

采用美國GE公司LOGIQ7超聲診斷儀，10 MHz高頻探頭，分別檢測雙側頸總動脈（common carotid artery，CCA）、CCA分叉處及頸內動脈顱外段縱橫軸實時二維圖像。病人仰臥頸部墊高頸后仰頭稍轉向對側從鎖骨上窩起逐漸上移縱切掃描頸動脈3個點的IMT，分別為頸動脈分叉部或壺腹部距頸動脈分叉部1 cm內的頸總動脈主干段距頸內動脈起始處竇部末端1 cm處的頸內動脈段。兩側共檢測6個點的IMT值，然后取平均值計算CIMT。

1.4.5 不良反應發生情況

觀察并統計兩組治療期間心血管事件、發熱、下頜骨壞死及骨折事件等發生情況。

1.5 統計學處理

采用SPSS 26.0軟件進行數據分析。符合正態分布的定量資料以均數±標準差（xˉ±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗。定性資料以例數、百分比（%）表示，采用χ²檢驗或Fisher確切概率法。等級資料的比較采用Wilcoxon秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組骨密度和性激素水平比較

病人就診時平均年齡為38.4歲，就診時閉經時間為（3.4±1.2）年。治療后，兩組FSH及LH降低，E2升高，差異有統計學意義（P＜0.05），且病人雌激素相關臨床癥狀，如潮熱、抑郁、泌尿系及陰道黏膜干燥癥狀均好轉。治療后，腰椎L1-4、股骨頸骨密度均升高，且聯合組高于單藥組（P＜0.05）。詳見表1、表2。

2.2 兩組PINP、β-CTX、ALP比較

治療后，兩組PINP、β-CTX水平均較治療前降低，且聯合組低于單藥組，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表3。

2.3 兩組生化指標及CIMT比較

治療后，兩組TC、FINS、HbA1c、FPG、LDL-C、Hcy、CIMT、CRP、IL-6、TNF-α、Hcy較治療前降低，差異均有統計學意義（P＜0.05）。詳見表4。

2.4 不良反應發生情況

聯合組治療期間出現發熱1例，經過對癥治療恢復。

3 討 論

卵巢功能早衰病人骨質量的改變與絕經的年齡密切相關，隨著雌激素水平的下降及FSH水平的升高，其骨密度明顯下降，骨密度和骨代謝的生化標志物，是骨質疏松程度的兩個重要指標^［5］。本研究也提示，病人骨密度的水平與FSH、E2水平有關并且使用性激素替代治療可以改善卵巢功能早衰病人的骨密度及骨代謝標志物水平，與國內外研究一致^［6］，但是隨著絕經年齡的延長，其骨密度呈下降趨勢，尤其是合并低骨量、骨質疏松的病人，單純補充HRT治療并不能有效阻止骨密度下降，大量研究顯示骨代謝是在骨吸收和骨形成之間進行的動態調整過程^［7］，核因子-κB受體激活劑（RANK）是一種在破骨細胞前體表面、樹突狀細胞和成熟破骨細胞中表達的Ⅰ型跨膜蛋白^［8］。RANK-L（核因子κB配體受體活化劑配體）代表在破骨細胞活化中起關鍵作用的Ⅱ型跨膜蛋白，地舒單抗是一種模擬骨保護素（OPG）作用的單克隆抗體，其可以阻止RANK-L與RANK結合，從而抑制骨吸收^［9］。地舒單抗是治療初治絕經后女性骨質疏松癥的有效且安全的治療方法，可預防骨折發生，研究顯示，唑來膦酸對于卵巢功能早衰并發骨質疏松的病人使用可以提高骨密度，預防脆性骨折^［10］。研究表明，骨質疏松是心血管疾病的危險因素，心血管死亡率與骨密度降低和骨折有關^［11］。兩者有相似或共同的病理生理機制和危險因素。糖脂代謝異常、高Hcy血癥是冠心病和骨質疏松的危險因素^［12］。高水平的HbA1C可以獨立預測冠狀動脈病變程度^［13］。高Hcy為臨床影響女性冠心病的危險因素，其可增加女性冠心病的發生率，因此臨床可檢測Hcy水平來預防冠心病的發生^［14］。目前，已有研究發現動脈粥樣硬化與骨質疏松有關，CIMT作為動脈粥樣硬化的早期階段最早受到心血管危險因素的影響。用于治療骨質疏松癥的雙膦酸鹽已被證明可以抑制動脈粥樣硬化形成，靜脈注射雙膦酸鹽治療可降低絕經后婦女的血清低密度脂蛋白和高密度脂蛋白，減少心腦血管事件發生^［15］，目前，國外研究對絕經后骨質疏松糖尿病病人給予地舒單抗治療后效果進行評估發現可以顯著降低糖化血紅蛋白及胰島素抵抗指數，但是對脂質代謝及體重指數均無明顯改善^［16-17］。但本研究結果顯示，治療后兩組組的糖脂代謝指標HbA1c、FPG、FINS、TC、LDL-C，Hcy及CIMT均較治療前明顯改善（P＜0.05），而TG、HDL-C無明顯改善（P＞0.05），提示HRT聯合地舒單抗治療可通過降低HbA₁C、FINS等糖代謝指標，TC、LDL-C等脂代謝及血Hcy水平，從而有效干預心血管疾病的危險因素，抑制動脈粥樣硬化斑塊形成，減少冠心病的發生。提示其可能有治療骨質疏松以外的心血管獲益。

地舒單抗在國內外用于絕經后骨質疏松、卵巢功能早衰病人低骨量治療時間短，目前國內外研究資料尚少，尤其是在心血管疾病方面的研究有一定的局限性，存在樣本量不足以及卵巢功能早衰病人絕經早，存在糖脂代謝紊亂、容易發生心血管疾病。故需要多中心、大樣本量來進一步觀察研究。

參考文獻：

［1］王莉，胡瑋，孔德誠，等.卵巢早衰與自然絕經婦女骨密度的對比觀察［J］.中國骨質疏松雜志，2002，8（1）：41-42.

［2］中華醫學會婦產科學分會絕經學組.早發性卵巢功能不全的激素補充治療專家共識［J］.中華婦產科雜志，2016，51（12）：881-886.

［3］陳文文，姜娟，尹玲，等.核因子κB受體活化體配體抑制劑地舒單抗在絕經后女性骨質疏松癥治療中的研究進展［J］.中國醫院藥學雜志，2021，41（12）：1267-1270.

［4］European Society for Human Reproductio and Embryology Guideline Group on pol.ESHRE Guideline：management of women with premature ovarian insufficiency［J］.Human Reproduction，2016，31（5）：926-937.

［5］SUN L，PENG Y Z，SHARROW A C，et al.FSH directly regulates bone mass［J］.Cell，2006，125（2）：247-260.

［6］GAMBACCIANI M，VACCA F.Postmenopausal osteoporosis and hormone replacement therapy［J］.Minerva Medica，2004，95（6）：507-520.

［7］LEITE-SILVA P，BEDONE A，PINTO-NETO A M，et al.Factors associated with bone density in young women with karyotypically normal spontaneous premature ovarian failure［J］.Archives of Gynecology and Obstetrics，2009，280（2）：177-181.

［8］WRIGHT H L，MCCARTHY H S，MIDDLETON J，et al.RANK，RANKL and osteoprotegerin in bone biology and disease［J］.Current Reviews in Musculoskeletal Medicine，2009，2（1）：56-64.

［9］HANLEY D A，ADACHI J D，BELL A，et al.Denosumab：mechanism of action and clinical outcomes［J］.International Journal of Clinical Practice，2012，66（12）：1139-1146.

［10］EIDTMANN H，BOER R D，BUNDRED N，et al.Efficacy of zoledronic acid in postmenopausal women with early breast cancer receiving adjuvant letrozole：36-month results of the ZO-FAST Study［J］.Annals of Oncology，2010，21（11）：2188-2194.

［11］AZEEZ T A.Osteoporosis and cardiovascular disease：a review［J］.Molecular Biology Reports，2023，50（2）：1753-1763.

［12］HU X Y，MA S C，CHEN L M，et al.Association between osteoporosis and cardiovascular disease in elderly people：evidence from a retrospective study［J］.Peer J，2023，11：e16546.

［13］李虹，李作成，楊旭，等.冠心病不合并糖尿病患者HbA₁C與冠狀動脈病變的關系［J］.中華內分泌代謝雜志，2014，30（8）：685-688.

［14］劉青山，鐘偉州.女性冠心病發病與血同型半胱氨酸的關系研究［J］.中國實用醫刊，2015，42（14）：118-119.

［15］BURNETT J R，VASIKARAN S D.Cardiovascular disease and osteoporosis：is there a link between lipids and bone？［J］.Annals of Clinical Biochemistry，2002，39（Pt 3）：203-210.

［16］ABE I，OCHI K，TAKASHI Y，et al.Effect of denosumab，a human monoclonal antibody of receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand （RANKL），upon glycemic and metabolic parameters：effect of denosumab on glycemic parameters［J］.Medicine，2019，98（47）：e18067.

［17］WANG Y L，JIANG Y，LI J，et al.Effect of denosumab on glucose metabolism in postmenopausal osteoporotic women with prediabetes：a study protocol for a 12-month multicenter，open-label，randomized controlled trial［J］.Trials，2023，24（1）：812.

（收稿日期：2024-03-04）

（本文編輯 鄒麗）