達格列凈對2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者影響的Meta分析

【摘要】目的 探究達格列凈對2型糖尿病（T2DM）合并非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者的影響，為臨床治療提供參考。方法 篩選中國知網期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據知識服務平臺、維普數據庫、Pubmed數據庫、Web of science數據庫截至2024年7月發表的關于達格列凈治療T2DM合并NAFLD患者的隨機對照試驗（RCT），根據納入和排除標準篩選文獻并提取研究數據。使用RevMan 5.3軟件對納入文獻進行質量評價、對各結局指標進行Meta分析，運用逐一排除法對Meta分析結果進行敏感性分析，針對內臟脂肪面積繪制漏斗圖進行發表偏倚分析。結果 本研究納入14篇文獻，共1 215例患者，納入研究均存在實施偏倚。Meta分析結果顯示：試驗組患者肝臟脂肪面積小于對照組[MD=-14.44，95%CI（-18.36，-10.52），Plt;0.001]、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）水平低于對照組[MD=-3.77，95%CI（-7.43，-0.11），P=0.040]、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）水平高于對照組[MD=-3.28，95%CI（-8.44，-0.11），P=0.040]、谷氨酰轉肽酶（GGT）水平低于對照組[MD=-3.28，95%CI（-8.44，-0.11），P=0.040]、總膽固醇（TC）水平高于對照組[MD=-0.70，95%CI（-0.82，-0.59），Plt;0.001]、三酰甘油（TG）水平高于對照組[MD=-0.53，95%CI（-0.59，-0.47），Plt;0.001]、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平高于對照組[MD=-0.50，95%CI（-0.57，-0.43），Plt;0.001]、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平高于對照組[MD=0.34，95%CI（0.31，0.38），Plt;0.001]、BMI低于對照組[MD=-1.93，95%CI（-2.25，-1.61），Plt;0.001]、空腹血糖（FPG）水平低于對照組[MD=-1.37，95%CI（-1.50，-1.25），Plt;0.001]、糖化血紅蛋白（HbA1c）水平低于對照組[MD=-0.47，95%CI（-0.60，-0.34），P=0.020]。敏感性分析結果顯示：Meta分析結果的MD和95%CI均有變動，但與原結果統計學意義一致，Meta分析結果較為穩健。漏斗圖分析結果顯示：各研究呈對稱分布，P=0.300，不存在發表偏倚。結論 達格列凈治療T2DM合并NAFLD患者的效果較好，可減小肝臟脂肪面積、改善糖脂代謝、降低體質量、保護腎功能，值得臨床應用。

【關鍵詞】達格列凈；2型糖尿病；非酒精性脂肪性肝病；Meta分析

【中圖分類號】R587.1 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-2665.2024.23.0103.05

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.23.032

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus， T2DM）是由胰島素分泌缺陷導致糖代謝異常及相關代謝紊亂引起的慢性疾病，已成為全球性公共衛生問題[1]。非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease， NAFLD）和T2DM是密切相關的兩種代謝性疾病，常共存且相互促進病情的進展[2-3]。有研究表明， 60%～75%的T2DM患者會并發NAFLD[4]。 T2DM合并NAFLD患者的胰島素抵抗及血脂水平較高，發生心血管疾病及發展為肝硬化、肝癌的風險較高[5-6]。達格列凈作為鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑的代表藥物，可有效控制血糖并降低體質量和血壓，減少心血管事件的發生[7]。目前，國內外已有部分隨機對照試驗（RCT）初步探討達格列凈在T2DM合并NAFLD患者中的應用效果，顯示出良好的治療潛力和安全性。但各研究的設計、樣本量、隨訪時間等方面存在差異，單獨的研究結果可能存在偏倚。基于此，本研究系統性回顧14篇相關研究，對達格列凈對T2DM合并NAFLD患者的影響進行分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 篩選中國知網期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據知識服務平臺、維普數據庫、 Pubmed數據庫、Web of science數據庫截至2024年7月發表的關于達格列凈治療T2DM合并NAFLD患者的RCT。納入標準：⑴ 研究對象為T2DM患者，且經肝組織活檢或影像學檢查確診為NAFLD[8-9]；⑵試驗組患者接受達格列凈治療，對照組患者接受其他臨床療法治療；⑶主要研究指標包括肝臟脂肪面積及丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、谷氨酰轉肽酶（GGT）水平，次要研究指標包括總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、 BMI、空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）水平。排除標準：⑴橫斷面研究或動物實驗研究；⑵病例報道、會議論文、綜述、評價性文章等；⑶重復發表的文章；⑷無法獲取全文內容或關鍵研究數據缺失的文章。

1.2 篩選方法 采用主題詞與自由詞相結合進行檢索，圍繞“非酒精性脂肪肝”“達格列凈”及其相關自由詞。具體檢索式可適當調整，主要檢索式參考如下：⑴中文數據庫檢索：（主題：非酒精性脂肪肝） OR[（篇關摘：非乙醇性脂肪肝+非酒精性脂肪性肝病+假性酒精性肝病（精確）]AND（主題：達格列凈） OR[（篇關摘：安達糖+鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑+SGLT2抑制劑+達格列嗪（精確）]AND（主題：隨機對照） OR[（篇關摘：隨機+對照（精確）]。⑵英文數據庫檢索：（\"Non-alcoholic Fatty Liver Disease\"[Mesh]）OR（Non-alcoholic Fatty Liver Disease[Title/Abstract]）OR（Nonalcoholic Fatty Liver Disease[Title/Abstract]）OR（NAFLD[Title/Abstract]）OR（NASH[Title/Abstract]）OR（Fatty Liver， nonalcoholic[Title/Abstract]）OR（nonalooholic Steatohepatis[Title/Abstract]）OR（Liver， Nonalooholic Fatty[Title/Abstract]）OR （Steatohepatis， Non-al cobolic[Title/Abstract]）AND（\"Randomized Controlled Trial\" [Publication Type]）OR（randomized controlled trialsmh[Title/Abstract]）OR（random allocation[Title/Abstract]）OR（random allocat[Title/Abstract]）OR（randomly allocat[Title/Abstract]）AND（\"Randomized Controlled Trial\" [Publication Type]）OR（randomized controlled trialsmh[Title/Abstract]）OR（random allocation[Title/Abstract]）OR（random allocat[Title/Abstract]）OR（randomly allocat[Title/Abstract]）OR（double-blind method[Title/Abstract]）OR（double blind[Title/Abstract]）。

1.3 觀察指標 ⑴提取研究數據，包括作者、患者數量、干預措施、干預時間、結局指標等信息。⑵由2位獨立的研究者協同篩選文章類型及確認疾病診斷的準確性。采用RewMan 5.3統計軟件對文章的隨機分配方法、盲法、結果數據完整性及其他偏倚風險來源依次進行質量評價，并繪制偏倚風險圖。偏倚風險由 Cochrane 量表[10]進行meta分析評估。若評價存在分歧，由第3位研究者裁定。⑶采用RewMan 5.3軟件對納入文獻的結局指標進行Meta分析。⑷運用逐一排除法對Meta分析結果進行敏感性分析。⑸針對內臟脂肪面積繪制漏斗圖進行發表偏倚分析。

1.4 統計學分析 采用RewMan 5.3統計軟件對數據進行分析。連續性變量以均數差（MD）表示，所得效應以95%CI表示。利用I2統計量評估不同研究間的異質性程度， I2≤50%表明各研究間缺乏顯著的統計學異質性，選用固定效應模型； I2gt;50%表明研究間存在統計學上的異質性，選用隨機效應模型。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 根據檢索策略檢索到108篇文獻，排除80篇（去除重復項、非原創綜述、 meta分析、研究進展匯總、其他形式的薈萃研究、動物實驗及不符合主題內容的文獻），后閱讀剩余文獻的全文內容，依據納入與排除標準，共納入14篇文獻。文獻篩選流程圖，見圖1。

2.2 納入文獻的基本特征及質量評價 納入文獻的基本特征，見表1。所有研究均存在實施偏倚，見圖2。

2.3 納入文獻的meta分析結果

⑴肝臟脂肪面積的meta分析 共4項[5，7，14，21]研究報道了465例患者的肝臟脂肪面積情況。各研究間無異質性（I2=19%，P=0.300），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示：試驗組患者肝臟脂肪面積小于對照組，差異有統計學意義[MD=-14.44，95%CI（-18.36，-10.52）， Plt;0.001]，見圖3。

⑵AST水平的meta分析 共7項[12-13，15-16，18-20]研究報道了606例患者的AST水平情況。各研究間異質性較高（I2=96%， Plt;0.001），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示：試驗組患者AST水平低于對照組，差異有統計學意義[MD=-3.77，95%CI（-7.43，-0.11），P=0.040]，見圖4。

⑶ALT水平的meta分析 共7項[12-13，15，16，18-20]研究報道了606例患者的ALT水平情況研究。各研究間異質性較高（I2=93%，Plt;0.001），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示：試驗組患者ALT水平高于對照組，差異有統計學意義[MD=-3.28，95%CI（-8.44，-0.11），P=0.040]，見圖5。

⑷GGT水平的meta分析 共6項[7，12，14，16，19-20]研究報道了668例患者的GGT水平情況。各研究間異質性較高（I2=96%，Plt;0.001），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示：試驗組患者GGT水平低于對照組，差異有統計學意義[MD=-3.28，95%CI（-8.44，-0.11），P=0.040]，見圖6。

⑸次要結局指標的meta分析 試驗組患者TC水平[MD=-0.70，95%CI（-0.82，-0.59），Plt;0.001]、TG水平[MD=-0.53，95%CI（-0.59，-0.47），Plt;0.001]、LDL-C水平[MD=-0.50，95%CI（-0.57，- 0.43），Plt;0.001]、HDL-C水平[MD=0.34，95%CI（0.31，0.38）]，Plt;0.001]均高于對照組；試驗組患者BMI[MD=-1.93，95%CI（-2.25，-1.61）、Plt;0.001]、FPG水平[MD=-1.37，95%CI（-1.50，-1.25），Plt;0.001]、HbA1c水平[MD=-0.47，95%CI（-0.60，-0.34），P=0.020]均低于對照組，差異均有統計學意義，見表2。

2.4 敏感性分析結果 運用RevMan5.3軟件逐一排除法對Meta分析結果進行敏感性分析，逐一剔除單個研究后，對剩余研究重新進行合并分析，結果顯示： Meta分析結果的MD和95%CI均有變動，但與原結果統計學意義一致，該Meta分析結果較為穩健。

2.5 發表偏倚分析結果 針對內臟脂肪面積繪制漏斗圖進行發表偏倚分析，結果顯示：各研究呈對稱分布，P=0.300，不存在發表偏倚，見圖7。

3 討論

達格列凈與其他降血糖藥物協同作用，不僅能顯著提高血糖控制效果，還能降低患者的BMI、減少內臟脂肪積累、有效調整血脂和血壓[23]。目前，國內外已有部分綜述探究SGLT2抑制劑對T2DM合并NAFLD患者的潛在益處，但聚焦于達格列凈這一特定藥物的Meta分析較少。

一項研究表明，選擇性SGLT2抑制劑達格列凈可減少T2DM 患者的脂肪量，降低內臟脂肪厚度、皮下脂肪厚度，進而減輕總體質量[24]。Yang等[25]研究表明，達格列凈可通過雙能X線吸收測定法顯著降低患者的總體脂肪量，且磁共振成像觀察到皮下和內臟脂肪組織減少。初期體質量的下降可歸因于達格列凈引發的輕微滲透性利尿作用，后續體質量的下降則歸因于達格列凈增強尿液中葡萄糖的排出。這一過程與脂肪量的減少趨勢相吻合，進一步證明了達格列凈在體質量管理方面的積極作用。本研究結果顯示，試驗組患者肝臟脂肪面積小于對照組，提示T2DM合并NAFLD患者應用達格列凈可有效減小肝臟脂肪面積。

ALT和AST是肝細胞損傷的指標，GGT水平升高是NAFLD晚期纖維化的危險因素。本研究結果顯示，達格列凈可降低T2DM合并NAFLD患者的ALT、AST、GGT水平，提示達格列凈對肝臟具有保護作用。Kato等[26]在一項隨機、交叉、對照的臨床試驗中發現，肥胖的T2DM患者進行12周的達格列凈治療后，體質量、血壓、總脂肪量、內臟脂肪面積、HbA1c水平均得到明顯改善。本研究結果顯示，試驗組患者TC、TG、LDL-C、HDL-C水平均高于對照組，BMI、FPG、HbA1c均水平低于對照組。這提示在減少脂質、控制血糖方面達格列凈更具優勢。

綜上所述，達格列凈治療T2DM合并NAFLD患者的效果較好，可減小肝臟脂肪面積、改善糖脂代謝、降低體質量、保護腎功能，值得臨床應用。

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