硫酸多黏菌素聯合美羅培南治療肺炎克雷伯桿菌顱內感染患者的效果觀察

【摘要】目的 分析硫酸多黏菌素聯合美羅培南治療肺炎克雷伯桿菌顱內感染患者的效果，為臨床治療提供參考。方法 選取2019年1月至2023年12月北京北亞骨科醫院收治的82例肺炎克雷伯桿菌顱內感染患者的臨床資料，進行回顧性分析。按治療方法不同分為美羅培南組（41例，采用美羅培南治療）和多黏菌素組（41例，采用硫酸多黏菌素聯合美羅培南治療）。比較兩組患者治療效果指標、腦脊液指標水平、意識狀態和神經功能障礙情況、不良反應發生情況。結果 多黏菌素組患者治療有效率、細菌清除率均高于美羅培南組，感染控制時間、癥狀改善時間、住院時間均短于美羅培南組（均Plt;0.05）。治療14 d后，兩組患者有核細胞數、腺苷脫氨酶、蛋白水平均降低，且多黏菌素組均低于美羅培南組；兩組患者葡萄糖水平均升高，且多黏菌素組高于美羅培南組；兩組患者Glasgow昏迷量表（GCS）評分均升高，且多黏菌素組高于美羅培南組；兩組患者改良Rankin量表（mRS）評分均降低，且多黏菌素組低于美羅培南組（均Plt;0.05）。兩組患者不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）。結論 硫酸多黏菌素聯合美羅培南治療肺炎克雷伯桿菌顱內感染患者的效果較好，可改善腦脊液指標，促進意識狀態和神經功能的恢復，且安全性較高，值得臨床應用。

【關鍵詞】硫酸多黏菌素；美羅培南；肺炎克雷伯桿菌；顱內感染

【中圖分類號】R378.2 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-2665.2024.23.0125.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.23.037

肺炎克雷伯桿菌屬于革蘭氏陰性菌，常存在于人體呼吸道和腸道，其具有較厚的莢膜，能使細菌抵御宿主免疫系統的攻擊，使其在體內更容易生存和繁殖，是醫院內感染的常見病原體[1]。隨著抗生素廣泛應用及濫用情況的加劇，肺炎克雷伯桿菌的耐藥性問題愈發嚴重，泛耐藥肺炎克雷伯桿菌感染可引發多種嚴重的臨床疾病（如肺炎、尿路感染、菌血癥及腦膜炎等）。其中，顱內感染是病死率和致殘率極高的疾病類型，常發生在免疫力低下人群或重癥監護病房患者中，且治療方法復雜[2-3]。泛耐藥肺炎克雷伯桿菌顱內感染具有高致病性和高耐藥性，目前臨床有效的治療方案有限。因此，需探索全新的治療策略，以提高患者的治愈率和生存率。美羅培南是一種碳青霉烯類抗生素，其通過抑制細菌細胞壁的合成發揮抗菌作用，主要用于治療多種嚴重的細菌感染（如醫院獲得性肺炎、復雜性腹腔感染、血流感染等）和耐藥菌感染，但單用效果有限，臨床常聯合其他藥物治療泛耐藥肺炎克雷伯桿菌感染[4]。硫酸多黏菌素是一種多肽類抗生素，可通過與革蘭氏陰性菌細胞膜中的磷脂成分相結合，增加細胞膜的通透性，促進細胞內的物質滲出，從而強效殺滅多種耐藥革蘭氏陰性菌（如泛耐藥肺炎克雷伯桿菌）[5]。基于此，本研究探討硫酸多黏菌素聯合美羅培南治療肺炎克雷伯桿菌顱內感染患者的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2023年12月北京北亞骨科醫院收治的82例肺炎克雷伯桿菌顱內感染患者的臨床資料，進行回顧性分析。按治療方法不同分為美羅培南組和多黏菌素組，各41例。美羅培南組患者中男性25例，女性16例；年齡24～73歲，平均年齡（52.34±6.21）歲； BMI 18.43～27.04 kg/m2，平均BMI（22.33±0.89）kg/ m2。多黏菌素組患者中男性25例，女性16例，年齡24～73歲，平均年齡（52.28±6.54）歲； BMI 18.27～27.54 kg/㎡，平均BMI （22.45±0.36）kg/㎡。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），組間具有可比性。本研究經北京北亞骨科醫院醫學倫理委員會批準。納入標準：⑴符合《神經外科危重癥中西醫結合治療》[6]中顱內感染的診斷標準，且經臨床檢查確診；⑵經病原學檢查為泛耐藥肺炎克雷伯桿菌感染；⑶有高熱、嘔吐、頭痛癥狀；⑷白細胞gt;10×109/L。排除標準：⑴合并其他感染性疾病者；⑵合并泛耐藥肺炎克雷伯桿菌定植者；⑶合并病原學檢查多種微生物陽性者。

1.2 治療方法 美羅培南組患者靜脈滴注注射用美羅培南（上海新亞藥業，國藥準字H20093466，規格：0.5 g），1 g/次、 2次/d，每次間隔12 h，持續治療14 d。

多黏菌素組患者在美羅培南組基礎上靜脈注射注射用硫酸多黏菌素B（上海上藥第一生化藥業，國藥準字H31022631，規格：50 mg），2～2.5 mg/（kg·次）、2次/d，每次間隔12 h，最大劑量150 mg/d，持續治療14 d。

1.3 觀察指標 ⑴治療效果指標。于治療后7～14 d內，每2 d檢測1次兩組患者腦脊液白細胞、腦脊液細菌培養、腦脊液葡萄糖、體溫、血中性粒細胞計數及白細胞計數，連續3次上述指標均正常計為治愈，計算治療有效率[7]；連續3次腦脊液培養結果顯示陰性計為細菌清除，計算細菌清除率；觀察并記錄兩組患者感染控制時間、癥狀改善時間、住院時間。⑵腦脊液指標水平。于治療前及治療14 d后，采集兩組患者腦脊液5 mL，采用全自動生化分析儀（桂林優利特醫療電子有限公司，桂械注準20172220142，型號： URIT-8020A）檢測有核細胞數、葡萄糖、腺苷脫氨酶、蛋白水平。⑶意識狀態和神經功能障礙情況。于治療前及治療14 d后，采用Glasgow昏迷量表（GCS）[8]評估兩組患者意識狀態，滿分15分，分值越高提示患者意識狀態越好；采用改良Rankin量表（mRS）[9]評估兩組患者神經功能障礙情況，滿分6分，分值越高提示患者神經功能障礙越嚴重。⑷不良反應發生情況。觀察并記錄兩組患者腎毒性、神經毒性、過敏反應、胃腸道不適的發生情況。不良反應總發生率=不良反應總發生例數/總例數×100%。

1.4 統計學分析 采用SPSS 24.0統計學軟件處理數據。計量資料以（x）表示，行t檢驗；計數資料以[例（%）]表示，行χ2檢驗。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療效果指標比較 多黏菌素組患者治療有效率、細菌清除率均高于美羅培南組，感染控制時間、癥狀改善時間、住院時間均短于美羅培南組，差異均有統計學意義（均Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者腦脊液指標水平比較 治療前，兩組患者有核細胞數、葡萄糖、腺苷脫氨酶、蛋白水平比較，差異均無統計學意義（均Pgt;0.05）。治療14 d后，兩組患者有核細胞數、腺苷脫氨酶、蛋白水平均降低，且多黏菌素組均低于美羅培南組；兩組患者葡萄糖水平均升高，且多黏菌素組高于美羅培南組，差異均有統計學意義（均Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者意識狀態和神經功能障礙情況比較 治療前，兩組患者GCS、 mRS評分比較，差異均無統計學意義（均Pgt;0.05）。治療14 d后，兩組患者GCS評分均升高，且多黏菌素組高于美羅培南組；兩組患者mRS評分均降低，且多黏菌素組低于美羅培南組，差異均有統計學意義（均Plt;0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良反應發生情況比較 兩組患者不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），見表4。

3 討論

肺炎克雷伯桿菌是一種具有高度抗藥性的革蘭氏陰性菌，其耐藥機制主要包括產β-內酰胺酶、改變膜通透性、活性外排泵等，泛耐藥肺炎克雷伯桿菌顱內感染通常由外傷、手術后感染或其他醫源性因素引起[10]。當肺部等其他部位發生肺炎克雷伯桿菌感染時，細菌可進入血液循環，形成菌血癥。在血液循環過程中，細菌可突破血-腦屏障，從而進入顱內，引發感染。患者腦脊液壓力通常升高，外觀可呈渾濁或膿性，白細胞計數明顯增多，以中性粒細胞為主。生化檢查可發現蛋白含量升高，葡萄糖含量降低。通過腦脊液革蘭氏染色可在顯微鏡下觀察到革蘭氏陰性桿菌，腦脊液培養若檢出肺炎克雷伯桿菌則可確診該疾病。由于肺炎克雷伯桿菌易產生耐藥性，通常需要根據藥敏試驗結果選擇敏感的抗菌藥物。常用的抗菌藥物包括碳青霉烯類（如美羅培南、亞胺培南等）、三代頭孢菌素（如頭孢他啶等），必要時可聯合使用氨基糖苷類抗生素（如阿米卡星等）。治療療程一般較長，需持續數周甚至數月，以確保徹底清除細菌。美羅培南是一種廣譜碳青霉烯類抗生素，對多種革蘭氏陰性和陽性細菌均有較強的抗菌活性，但在治療泛耐藥肺炎克雷伯桿菌時單一使用效果不佳，需聯合使用多種抗菌藥物[11]。此外，肺炎克雷伯桿菌顱內感染的預后較差，尤其是在病情嚴重、治療不及時或細菌耐藥性增強的情況下，部分患者即使經過積極治療，仍可能遺留神經系統后遺癥，如肢體殘疾、認知障礙、癲癇等，嚴重影響患者的生活質量。因此，早期診斷和及時、有效的治療對于改善預后至關重要。有研究表明，硫酸多黏菌素聯合美羅培南對泛耐藥肺炎克雷伯桿菌感染抗菌效果較強，可減少細菌負荷，改善臨床癥狀[12]。

本研究結果顯示，多黏菌素組患者治療有效率、細菌清除率均高于美羅培南組，感染控制時間、癥狀改善時間、住院時間均短于美羅培南組；治療14 d后，兩組患者GCS評分均升高，且多黏菌素組高于美羅培南組；兩組患者mRS評分均降低，且多黏菌素組低于美羅培南組；兩組患者不良反應總發生率比較，差異無統計學意義。這提示硫酸多黏菌素與美羅培南聯合治療肺炎克雷伯桿菌顱內感染患者效果較好，可促進意識狀態及神經功能的恢復，且具備較高安全性。分析原因為，硫酸多黏菌素主要作用于細菌細胞膜，通過與細胞膜上的磷脂結合，破壞細胞膜的完整性，促使細胞內物質泄漏，從而殺死細菌[13]。美羅培南則作用于細菌細胞壁，可抑制細胞壁的合成，使細菌無法維持正常的形態和結構，最終導致細菌死亡[14]。兩種藥物作用于細菌的不同部位，聯合使用可從多個方面攻擊細菌，增強殺滅細菌的效果。同時，硫酸多黏菌素可提升細菌細胞膜的通透性，使美羅培南更易進入細菌細胞內發揮作用，從而提高美羅培南的抗菌活性；美羅培南對細菌細胞壁的作用也可增強硫酸多黏菌素與細胞膜的結合能力，增強抗菌效果。肺炎克雷伯桿菌顱內感染時，細菌可在顱內組織的不同部位定植和繁殖。硫酸多黏菌素具有相對較強的親脂性，能較好地透過血-腦屏障，在腦脊液中達到有效濃度，高濃度的藥物可更好地滲透到感染的組織細胞中，對隱藏在細胞內或生物膜內的細菌也有較強的殺滅作用[15]。硫酸多黏菌素與美羅培南聯合應用減少了細菌毒素對腦細胞的損害，有效控制感染和減輕炎癥的同時，減少神經細胞的死亡和損傷。隨著感染的控制和炎癥的減輕，腦組織的病理生理狀態得到改善，腦部的血液循環也得到恢復，促進了腦細胞的代謝和功能恢復，有助于神經纖維的再生和修復。

本研究結果顯示，治療14 d后，兩組患者有核細胞數、腺苷脫氨酶、蛋白水平均降低，且多黏菌素組均低于美羅培南組；兩組患者葡萄糖水平均升高，且多黏菌素組高于美羅培南組。這提示硫酸多黏菌素聯合美羅培南治療肺炎克雷伯桿菌顱內感染患者，可改善腦脊液指標。分析原因為，硫酸多黏菌素與美羅培南聯合使用，抗菌作用增強，能更迅速、更徹底地清除肺炎克雷伯桿菌，可減輕對腦脊液環境的干擾和破壞，減少有害物質的產生，從而降低有核細胞數和蛋白水平。同時，聯合用藥可更有效地控制感染，減少炎癥介質的釋放，進而降低腺苷脫氨酶水平。感染可導致腦脊液循環通路的炎癥和粘連，影響腦脊液的流動和物質交換，聯合用藥控制感染后，腦脊液循環得以改善，有利于有核細胞和蛋白質等成分的清除，促進葡萄糖等營養物質的供應和吸收，從而提升葡萄糖水平。

綜上所述，硫酸多黏菌素聯合美羅培南治療肺炎克雷伯桿菌顱內感染患者的效果較好，可改善腦脊液指標，且安全性較高，值得臨床應用。

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