半劑量替格瑞洛對急性冠脈綜合征患者經皮冠狀動脈介入治療術后的評價研究

[摘要]"目的"探討半劑量替格瑞洛在急性冠脈綜合征（acute"coronary"syndrome，ACS）患者經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous"coronary"intervention，PCI）術后的臨床療效及安全性。方法"選取2017年1月至2019年11月于寧波大學附屬第一醫院成功接受PCI的108例ACS患者，根據替格瑞洛的使用劑量，將其分為標準劑量組（56例）和半劑量組（52例）。比較兩組患者的主要不良心腦血管事件（major"adverse"cardiovascular"and"cerebrovascular"event，MACCE）和安全性終點。結果"兩組患者的MACCE發生率比較差異無統計學意義（Pgt;0.05）。半劑量組患者的安全性終點累積發生率顯著低于標準劑量組（9.6%"vs."28.6%，Plt;0.05）。兩組患者的出血學術研究聯合會（Bleeding"Academic"Research"Consortium，BARC）2/3型出血發生率比較差異無統計學意義（Pgt;0.05），但半劑量組患者的BARC"1型出血發生率顯著低于標準劑量組（Plt;0.05）。結論"與標準劑量相比，半劑量替格瑞洛可降低出血風險，且不會增加患者的MACCE發生率。

[關鍵詞]"急性冠脈綜合征；替格瑞洛；出血并發癥；不良事件

[中圖分類號]"R541.4""""""[文獻標識碼]"A""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.31.018

Evaluation"study"of"half"dose"ticagrelor"in"the"treatment"of"acute"coronary"syndrome"patients"after"percutaneous"coronary"intervention

FAN"Miao1，"YAO"Jiaqi2

1.Pharmaceutical"Department，"the"First"Affiliated"Hospital"of"Ningbo"University，"Ningbo"315010，"Zhejiang，"China;"""""""""""2.Pharmaceutical"Department，"Ningbo"NO.2"Hospital，"Ningbo"315010，"Zhejiang，"China

[Abstract]"Objective"To"investigate"clinical"efficacy"and"safety"of"half"dose"ticagrelor"in"patients"with"acute"coronary"syndrome"（ACS）"undergoing"percutaneous"coronary"intervention"（PCI）."Methods"A"total"of"108"patients"with"ACS"who"successfully"underwent"PCI"in"the"First"Affiliated"Hospital"of"Ningbo"University"from"January"2017"to"November"2019"were"selected."According"to"the"dosage"of"ticagrelor，"the"patients"were"divided"into"standard"dose"group"（56"cases）"and"half"dose"group"（52"cases）."Major"adverse"cardiovascular"and"cerebrovascular"event"（MACCE）"and"safety"endpoints"were"compared"between"two"groups."Results"Therenbsp;was"no"significant"difference"in"the"incidence"of"MACCE"between"two"groups"（Pgt;0.05）."The"cumulative"incidence"of"safety"endpoints"in"half"dose"group"was"significantly"lower"than"that"in"standard"dose"group"（9.6%"vs."28.6%，"Plt;0.05）."There"was"no"significant"difference"in"incidence"of"Bleeding"Academic"Research"Consortium"（BARC）"type"2/3"bleeding"between"two"groups"（Pgt;0.05）."However，"incidence"of"BARC"type"1"bleeding"in"half"dose"group"was"significantly"lower"than"that"in"standard"dose"group"（Plt;0.05）."Conclusion"Compared"with"standard"dose，"half"dose"of"ticagrelor"can"reduce"the"risk"of"bleeding"and"does"not"increase"the"incidence"of"MACCE"in"patients.

[Key"words]"Acute"coronary"syndrome;"Ticagrelor;"Bleeding"complication;"Adverse"event

抗血小板藥物替格瑞洛是急性冠脈綜合征（acute"coronary"syndrome，ACS）患者抗血栓治療或經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous"coronary"intervention，PCI）的基礎藥物[1-3]。美國心臟病學會/美國心臟協會（American"College"of"Cardiology/American"Heart"Association，ACC/AHA）及歐洲心臟病學會（European"Society"of"Cardiology，ESC）相關指南支持接受PCI的ACS患者使用標準劑量替格瑞洛（90mg，2次/d）聯合阿司匹林進行雙重抗血小板治療（dual"antiplatelet"therapy，DAPT）[4-6]。然而，與其他國家/地區人群相比，亞洲人群對替格瑞洛的平均生物利用度和活性代謝產物暴露量均高于白種人群[7]；不同國家的東亞人群中，替格瑞洛也有著顯著不同的不良事件（如出血、缺血事件）和治療窗口[8-10]。越來越多的研究表明，標準劑量替格瑞洛未能顯示出對缺血性心血管事件的臨床益處，相反其與患者出血事件和主要不良心腦血管事件（major"adverse"cardiovascular"and"cerebrovascular"event，MACCE）的發生風險增加有關[8，10]。本文回顧性分析半劑量替格瑞洛在ACS患者PCI術后的臨床療效及安全性。

1""資料與方法

1.1""一般資料

選取2017年1月至2019年11月于寧波大學附屬第一醫院成功接受PCI的108例ACS患者，包括ST段抬高型心肌梗死（ST-segment"elevation"myocardial"infarction，STEMI）、非ST段抬高型心肌梗死（non-ST"segment"elevation"myocardial"infarction，NSTEMI）、不穩定型心絞痛等。根據替格瑞洛的使用劑量，將患者分為標準劑量組（56例）和半劑量組（52例）。本研究經寧波大學附屬第一醫院醫學倫理委員會批準（倫理審批號：2022RS007）。

1.2""納入與排除標準

納入標準：①年齡≥18歲；②符合ACS的診斷標準；③成功進行PCI治療；④住院和出院期間接受替格瑞洛和阿司匹林治療。排除標準：①孕婦；""②對替格瑞洛或阿司匹林過敏者；③有嚴重血小板減少、凝血功能障礙等血液系統疾病者；④有消化道活動性潰瘍、既往腦出血史或3個月內接受過大手術治療者；⑤嚴重肝腎功能異常者；⑥有嚴重感染、惡性腫瘤或免疫系統疾病者；⑦在整個研究期間未接受過血管造影復查的患者。

1.3""方法

標準劑量組患者在PCI術后給予替格瑞洛（批準文號：國藥準字HJ20171079，生產單位：AstraZeneca"AB，規格：90mg）90mg，2次/d；半劑量組患者在PCI術后給予替格瑞洛45mg，2次/d。兩組患者均接受阿司匹林腸溶片（批準文號：國藥準字HJ20160684，生產單位：Bayer"HealthCare"Manufacturing"S.r.l.，規格：100mg）治療，首劑負荷劑量300mg，隨后口服100mg/d。該DAPT方案至少維持1年，直至患者于下1年行血管造影復查時止。

1.4""觀察指標

療效終點：MACCE包括全因死亡、再次心肌梗死、非致死性腦卒中和靶血管血運重建（target"vessel"revascularization，TVR）等[11-14]。

安全性終點：根據出血學術研究聯合會（Bleeding"Academic"Research"Consortium，BARC）定義的出血標準，研究期間患者出現與DAPT相關的出血。1型出血：無需立即干預的出血，患者無需因此就醫或住院，包括出血后未經咨詢醫生而自行停藥等情況。2型出血：任何明顯的、需要立即干預的出血，包括：①需要內科、非手術干預；②需住院或提高治療級別；③需要進行持續評估的出血。3型出血：可分為3a型、3b型、3c型，其中3a型是明顯出血且血紅蛋白下降30～50g/L或需輸血治療；3b型為明顯出血且血紅蛋白下降≥50g/L；心臟壓塞；需外科手術干預或控制的出血（除外牙齒、鼻部、皮膚及痔瘡）；需靜脈應用血管活性藥物的出血；3c型為顱內出血（除外微型腦出血、腦梗死后出血轉化、椎管內出血）；經影像學檢查、腰椎穿刺證實的出血；損害視力的出血。

1.5""統計學方法

采用SPSS"25.0軟件對數據進行統計分析。使用GraphPad"Prism"9.0.0軟件對兩組患者的臨床事件進行額外比較。符合正態分布的連續變量以均數±標準差（）表示，不符合正態分布的連續變量以中位數（四分位數間距）[M（Q1，Q3）]表示，比較采用Student"t檢驗或Mann-Whitney"U檢驗；分類變量以例數（百分率）[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。使用Kaplan-Meier曲線預估兩組患者的主要安全性終點和療效終點的累積發生率，并使用對數秩檢驗進行比較；使用單變量和多變量Logistic回歸分析預估兩組患者的療效終點。因生存曲線存在交叉，結果以比值比（odds"ratio，OR）和95%置信區間（confidence"interval，CI）表示。使用單變量和多變量Cox比例風險模型比較安全性終點，并給出風險比（hazard"ratio，HR）和95%CI的結果。Plt;0.05為差異有統計學意義。

2""結果

2.1""兩組患者的基線資料比較

半劑量組患者的男性占比、體質量指數（body"mass"index，BMI）、鈣通道阻滯劑使用占比均顯著低于標準劑量組（Plt;0.05），兩組患者的其他基線資料比較差異均無統計學意義（Pgt;0.05），見表1。

2.2""兩組患者的療效終點事件比較

兩組患者的再次心肌梗死、腦卒中、TVR、支架內再狹窄（in-stent"restenosis，ISR）、靶病變血運重建（target"lesion"revascularization，TLR）、支架內血栓（intro"stent"thrombosis，IST）發生率比較差異均無統計學意義（Pgt;0.05），見表2。生存曲線分析結果顯示，兩組患者的MACCE累積發生率比較差異無統計學意義（Pgt;0.05），見圖1。

2.3""兩組患者的安全性終點比較

半劑量組患者的安全性終點累積發生率顯著低于標準劑量組（9.6%"vs."28.6%），這一差異在未調整和調整后的HR分析中均有統計學意義（Plt;0.05）。兩組患者的BARC"2/3型出血發生率比較差異無統計學意義（Pgt;0.05），但半劑量組患者的BARC"1型出血發生率顯著低于標準劑量組（Plt;0.05），見表3、圖2。標準劑量組患者的出血事件主要為消化道出血（8例），其次為泌尿生殖系統出血（2例）、鼻出血（2例）、呼吸道出血（1例）、牙齦出血（1例），半劑量組患者的出血事件包括消化道出血（3例）、泌尿生殖系統出血（2例）、皮膚出血（1例）。

3""討論

研究表明，ACS患者在PCI術后1個月出現出血或缺血事件的風險較高[15]。ESC和ACC/AHA最新指南推薦PCI治療后的ACS患者使用DAPT方案，治療用藥包括阿司匹林和替格瑞洛，而非氯吡格雷[4，6]。與氯吡格雷和阿司匹林相比，標準劑量的替格瑞洛與ACS患者出血風險增加有關[5-6，16-17]。研究證實亞洲ACS患者低劑量替格瑞洛（60mg，""""2次/d）在降低MACCE發生率方面與標準劑量替格瑞洛（90mg，2次/d）療效相似[18]。安全性研究顯示低劑量替格瑞洛較標準劑量替格瑞洛的小出血風險更低，但大出血風險二者無顯著差異。國內外多項研究聚焦于60mg替格瑞洛的療效和安全性，并未對半劑量替格瑞洛進行深入探討。

本研究比較半劑量替格瑞洛和標準劑量替格瑞洛治療ACS患者的療效，結果發現兩組患者的MACCE、再次心肌梗死、腦卒中、TVR、ISR、TLR、IST等發生率比較差異均無統計學意義，提示半劑量替格瑞洛與標準劑量替格瑞洛具有相同療效。但與標準劑量組相比，半劑量組的安全性終點累積發生率較低，提示半劑量替格瑞洛可降低患者BARC"1/2/3型出血風險。因此，針對PCI術后的ACS患者，半劑量替格瑞洛可能是一種更優的治療策略，可降低ACS患者PCI術后長期抗血小板治療出血并發癥的風險。替格瑞洛作為新型強效P2Y12受體拮抗劑，臨床可應用于STEMI患者、NSTEMI患者、擬行冠狀動脈旁路移植術的ACS患者、ACS特殊人群（如糖尿病患者、慢性腎臟病患者、復雜冠狀動脈病變患者、高齡患者及氯吡格雷低反應性患者）[19]。目前大多數文獻及指南還未明確指出替格瑞洛應用的劑量標準，因此對替格瑞洛臨床應用的使用劑量探索也未停步。對不同疾病是否可將替格瑞洛的劑量進一步調整，以達到既維持療效又減少不良反應的目的，未來還需通過更多的隨機對照多中心臨床研究及真實世界研究加以證實。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] 中華醫學會心血管病學分會動脈粥樣硬化與冠心病學組，"中華醫學會心血管病學分會介入心臟病學組，"中國醫師協會心血管內科醫師分會血栓防治專業委員會，"等."冠心病雙聯抗血小板治療中國專家共識[J]."中華心血管病雜志，"2021，"49（5）："432–454.

[2] WALLENTIN"L，"BECKER"R"C，"BUDAJ"A，"et"al."Ticagrelor"versus"clopidogrel"in"patients"with"acute"coronary"syndromes[J]."N"Engl"J"Med，"2009，"361（11）："1045–1057.

[3] DHILLON"S."Ticagrelor："A"review"of"its"use"in"adults"with"acute"coronary"syndromes[J]."Am"J"Cardiovasc"Drugs，"2015，"15（1）："51–68.

[4] CAPODANNO"D，"ALFONSO"F，"LEVINE"G"N，"et"al."ACC/AHA"versus"ESC"guidelines"on"dual"antiplatelet"therapy："JACC"guideline"comparison[J]."J"Am"Coll"Cardiol，"2018，"72（23"Pt"A）："2915–2931.

[5] LEVINE"G"N，"BATES"E"R，"BITTL"J"A，"et"al."2016"ACC/AHA"guideline"focused"update"on"duration"of"dual"antiplatelet"therapy"in"patients"with"coronary"artery"disease："A"report"of"the"American"College"of"Cardiology/American"Heart"Association"Task"Force"on"clinical"practice"guidelines[J]."J"Am"Coll"Cardiol，"2016，"68（10）："1082–1115.

[6] VALGIMIGLI"M，"BUENO"H，"BYRNE"R"A，"et"al."2017"ESC"focused"update"on"dual"antiplatelet"therapy"in"coronary"artery"disease"developed"in"collaboration"with"EACTS："The"task"force"for"dual"antiplatelet"therapy"in"coronary"artery"disease"of"the"European"Society"of"Cardiology"（ESC）"and"of"the"European"Association"for"Cardio-Thoracic"Surgery"（EACTS）[J]."Eur"Heart"J，"2018，"39（3）："213–260.

[7] TENG"R."Pharmacokinetic，"pharmacodynamic"and"pharmacogenetic"profile"of"the"oral"antiplatelet"agent"ticagrelor[J]."Clin"Pharmacokinet，"2012，"51（5）："305–318.

[8] GOTO"S，"HUANG"C"H，"PARK"S"J，"et"al."Ticagrelor"vs."clopidogrel"in"Japanese，"Korean"and"Taiwanese"patients"with"acute"coronary"syndrome"--"Randomized，"double-blind，"phase"Ⅲ"PHILO"study[J]."Circ"J，"2015，"79（11）："2452–2460.

[9] PARK"K"H，"JEONG"M"H，"AHN"Y，"et"al."Comparison"of"short-term"clinical"outcomes"between"ticagrelor"versus"clopidogrel"in"patients"with"acute"myocardial"infarction"undergoing"successful"revascularization;"From"Korea"Acute"Myocardial"Infarction"Registry-National"Institute"of"Health[J]."Int"J"Cardiol，"2016，"215："193–200.

[10] PARK"D"W，"KWON"O，"JANG"J"S，"et"al."Clinically"significant"bleeding"with"ticagrelor"versus"clopidogrel"in"Korean"patients"with"acute"coronary"syndromes"intended"for"invasive"management："A"randomized"clinical"trial[J]."Circulation，"2019，"140（23）："1865–1877.

[11] BONACA"M"P，"BHATT"D"L，"COHEN"M，"et"al."Long-term"use"of"ticagrelor"in"patients"with"prior"myocardial"infarction[J]."N"Engl"J"Med，"2015，"372（19）："1791–1800.

[12] CUTLIP"D"E，"WINDECKER"S，"MEHRAN"R，"et"al."Clinical"end"points"in"coronary"stent"trials："A"case"for"standardized"definitions[J]."Circulation，"2007，"115（17）："2344–2351.

[13] GIACOPPO"D，"GARGIULO"G，"ARUTA"P，"et"al."Treatment"strategies"for"coronarynbsp;in-stent"restenosis："Systematic"review"and"hierarchical"Bayesian"network"Meta-analysis"of"24"randomised"trials"and"4880"patients[J]."BMJ，"2015，"351："h5392.

[14] CHEN"W"W"C，"LAW"K"K，"LI"S"K，"et"al."Extended"dual"antiplatelet"therapy"for"Asian"patients"with"acute"coronary"syndrome："Expert"recommendations[J]."Intern"Med"J，"2019，"49"Suppl"1："5–8.