免疫檢查點抑制劑相關性糖尿病的臨床研究進展

[摘要]"近年來，免疫檢查點抑制劑（immune"checkpoint"inhibitor，ICI）作為抗腫瘤免疫治療的有效藥物，已廣泛應用于各種實體腫瘤及血液腫瘤治療中，其在調控機體免疫應答殺傷腫瘤細胞的同時，非特異性激活非治療靶點，從而引起免疫相關不良事件，其中免疫檢查點抑制劑相關性糖尿病（immune"checkpoint"inhibitor-associated"diabetes"mellitus，ICI-DM）是免疫治療中潛在危及生命的不良事件，應引起臨床關注。本文針對ICI-DM的臨床特征、診治策略、預后及展望進行綜述，以期為腫瘤科及內分泌科醫生提供臨床診療思路。

[關鍵詞]"免疫檢查點抑制劑；免疫檢查點抑制劑相關性糖尿病；免疫相關不良事件

[中圖分類號]"R730.51；R587""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.31.026

免疫檢查點是調節機體免疫功能的通路，并在抗微生物免疫應答期間限制并發組織損傷[1]。目前，經典的免疫檢查點主要包括細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic"T"lymphocyte-associated"antigen-4，CTLA-4）、程序性死亡蛋白-1（programmed"death-1，PD-1）、程序性死亡蛋白配體1（programmed"death-ligand"1，PD-L1）及新開發的三代靶點淋巴細胞活化基因3（lymphocyte-activation"gene"3，LAG-3）、T細胞免疫球蛋白和黏蛋白3（T"cell"immunoglobulin"and"mucin"domain"3，TIM-3）、T細胞免疫球蛋白及免疫受體酪氨酸抑制基序結構域（T"cell"immunoreceptor"with"Ig"and"immunoreceptor"tyrosine-based"inhibitory"domains，TIGIT）、T細胞激活抑制物免疫球蛋白可變區結構域（V-domain"immunoglobulin"suppressor"of"T"cell"acti-"vation，VISTA）等[2-3]。腫瘤的進展主要與機體的免疫狀態相關，腫瘤細胞可激活這些抑制通路啟動免疫逃逸，躲避免疫系統對腫瘤細胞的殺傷作用。免疫檢查點抑制劑（immune"checkpoint"inhibitor，ICI）通過去抑制作用，可增強機體的免疫調節性抗體，發揮機體的抗腫瘤效應，且能減少炎癥因子的分泌[4]。CTLA-4抑制劑伊匹木單抗、PD-1抑制劑納武利尤單抗及PD-L1抑制劑阿替利珠單抗等，是針對這些檢查點蛋白的阻斷抗體，在臨床上已被廣泛應用并取得良好效果[5]。然而，由于免疫系統的非特異性激活亦可引起免疫相關不良事件（immune-related"adverse"event，irAE），免疫相關內分泌不良反應被認為是最常見的irAE之一，主要包括垂體炎、甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退、糖尿病、腎上腺皮質功能減退以及較為少見的甲狀旁腺功能減退、性腺功能減退、自身免疫性多內分泌腺病綜合征等[4，6-12]。其中ICI相關性糖尿病（ICI-associated"diabetes"mellitus，ICI-DM）起病隱匿，可發生在免疫治療起始、治療中、甚至免疫治療結束后，且病程不可逆，癥狀無特異性，臨床上易漏診、誤診，應引起腫瘤科及內分泌科醫生的關注。

1""ICI-DM概述

ICI-DM雖不及ICI相關性甲狀腺疾病常見，但隨著免疫治療的廣泛應用，國內外ICI-DM病例報道逐年增多，發生率也逐年升高，目前ICI-DM發生率為0.3%～3.5%[13]。ICI-DM在不同藥物之間的發生率也不相同，該病多發于PD-1/PD-L1抑制劑治療中，CTLA-4抑制劑少見，僅個別報道。一項薈萃分析報道ICI-DM的發生率為0.2%（5831例患者中，12例發生于PD-1/PD-L1抑制劑，僅1例發生于CTLA-4抑制劑）[14]。Kotwal等[15]報道ICI-DM的發生率為1.4%。一項回顧性隊列研究納入538例接受PD-1抑制劑治療的患者，結果顯示ICI-DM發生率為1.9%[16]。可見ICI-DM發生率呈逐年上升趨勢，推測其發病機制與PD-1/PD-L1通路相關。

ICI-DM的發病機制目前尚不清楚，可能在ICI介導機體免疫調控的同時，胰島細胞的自身反應性T細胞發生脫靶，導致正常胰島細胞發生免疫反應，攻擊胰島β細胞導致ICI-DM。Yoneda等[17]發現ICI-DM患者胰島細胞中多以CD8+"T細胞浸潤為主，增加的CD8+"T細胞可損傷胰腺細胞，誘發針對胰島的免疫反應，快速介導β細胞損傷。說明PD-1/PD-L1不僅在T細胞中大量表達，也表達于胰腺細胞。研究表明PD-L1與1型糖尿病易感性顯著相關[18]。在小鼠模型中發現，缺乏或抑制PD-1/PD-L1小鼠的β細胞被選擇性破壞，導致非肥胖糖尿病（non-obese"diabetes，NOD）小鼠胰島炎和糖尿病快速進展，相反高水平PD-L1可降低NOD小鼠的糖尿病發病率[19-20]。研究發現PD-1與體內炎癥反應有關，高表達PD-1可顯著抑制體內炎癥反應，而ICI的應用通過釋放促炎細胞因子發生炎癥反應，加劇β細胞破壞，誘發胰島炎、糖尿病[21-22]。因此可認為PD-1通路在胰島β細胞自身免疫殺傷中具有重要作用，臨床使用PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者應常規監測血糖。目前，一項針對NOD小鼠的研究發現，過表達PD-1/PD-L1的間充質干細胞可預防、治療ICI-DM[23]。Zhang等[24]報道過表達PD-L1的血小板可抑制NOD小鼠胰腺自身反應性T細胞活性，保護β細胞免受破壞，從而逆轉糖尿病。

遺傳因素在ICI-DM的發生發展中也發揮必不可少的作用。人類白細胞抗原（human"leucocyte"antigen，HLA）與ICI-DM顯著相關，約62%的患者表達HLA-DR4[25]。DR3-DQ2、DR4-DQ8、DR4-DQ4和DR9-DQ4在ICI-DM中也過度表達[26]。除此之外，近年來有報道認為腸道菌群中的雙歧桿菌與ICI-DM發病亦相關。

2""ICI-DM的臨床表現

一項Meta分析顯示，71%的ICI-DM病例出現在免疫治療開始后的前90d，接受PD-1/PD-L1抑制劑治療平均4.5個周期后發病，而CTLA-4聯合PD-1抑制劑治療者發病更早，約2.7個周期[27]。ICI-DM的臨床表現多樣，可表現為多尿多飲、無癥狀性高血糖、酮癥酸中毒、高滲性高血糖等[28]。總結國內外文獻報道，目前ICI-DM主要表現為以下臨床類型：①急性高血糖發作伴自身免疫性β細胞破壞；②ICI誘導的相關胰腺炎后糖尿病；③在原有2型糖尿病的基礎上高血糖急性加重；④自身免疫性脂肪萎縮后所致的糖尿病。

目前報道的病例多見于短時間內急性高血糖發作，常伴有嚴重的酮癥或酮癥酸中毒，內源性胰島素缺乏，C肽水平急劇降低甚至檢測不到，但糖化血紅蛋白水平接近正常，有助于與1型糖尿病鑒別，ICI-DM與1型糖尿病的區別在于β細胞受到更嚴重、更徹底的損傷[29]。雖然二者均可檢出胰島素自身抗體陽性，但大部分ICI-DM患者在ICI治療后才出現自身抗體陽性，且僅有50.7%的患者表現為抗體陽性；而1型糖尿病患者的自身抗體陽性率達90%，對成人隱匿性自身免疫性糖尿病而言自身抗體幾乎在發病前便一直存在。ICI-DM患者約51%出現谷氨酸脫羧酶抗體（glutamic"acid"decarboxylase"antibody，GADA）陽性，而GADA陽性患者平均發病周期為3.1周，GADA陰性患者平均發病周期為5.9周[27]。研究認為抗體陽性的患者糖尿病發展得更快，血糖惡化更嚴重，出現糖尿病酮癥酸中毒（diabetic"ketoacidosis，DKA）的頻率更高[30]。此外，Luo等[31]報道1例患者診斷為ICI-DM且測出GADA陽性，3年后抗體轉陰，但轉陰后胰島功能未能恢復。ICI-DM患者胰高血糖素水平沒有降低，或可認為胰島α細胞沒有受到免疫攻擊[32]。這可能與胰島α細胞中抗凋亡關鍵基因BCL2L1、編碼保護伴侶蛋白BIP高表達、促凋亡基因CHOP低表達有關[33]。

研究指出ICI不僅損傷胰腺的內分泌，還可導致胰腺的外分泌功能不全，其發病主要與T細胞過度活化有關，但免疫性胰腺損傷的具體機制目前仍不清楚，還需要進一步研究[34]。患者臨床可表現為腹痛、淀粉酶和脂肪酶升高、進行性胰腺萎縮，從而發生胰腺炎，誘發糖尿病。因此，對有臨床癥狀、免疫治療的患者進行胰腺功能檢測有助于腫瘤科醫生盡早發現患者胰腺受損，早期識別ICI-DM的發生，及時干預治療。自身免疫性脂肪萎縮是一類以皮下脂肪組織丟失為特征的較為罕見的自身免疫性疾病，常表現為全身皮下脂肪萎縮、血糖明顯升高、高三酰甘油血癥、非酒精性脂肪性肝炎等嚴重的胰島素抵抗。Falcao等[35]報道1例納武利尤單抗治療后出現獲得性全身脂肪營養不良（acquired"genera-"lized"lipodystrophy，AGL），盡管患者治療依從性良好、C肽水平可檢測，但血糖、糖化血紅蛋白水平仍明顯升高，需胰島素聯合二甲雙胍、吡格列酮控制血糖。Marchand等[36]報道1例62歲黑色素瘤患者經18個月的納武利尤單抗治療后出現AGL，需大量基礎-餐時胰島素聯合二甲雙胍方案降糖。

3""ICI-DM的診療策略

由于ICI-DM可發生于ICI治療后的任何時間段，甚至在免疫治療結束后，且缺乏典型的臨床表現，臨床上易忽視而危及患者生命，因此早期診斷并得到有效治療至關重要。

ICI-DM治療與其他irAE不同，大量糖皮質激素并不能有效預防或逆轉ICI-DM，且糖皮質激素為升血糖激素，甚至加重病情[30]。因此，胰島素替代治療仍是目前控制ICI-DM患者血糖的方法，若胰島素控制血糖不佳可加用二甲雙胍或二肽基肽酶-4抑制劑類藥物[37]。若患者發生DKA，遵循DKA的治療原則：液體復蘇、糾正高血糖和電解質紊亂，及時發現、糾正誘因，維持內環境穩定，避免并發癥的發生，動態監測血氣分析、電解質及血糖水平。《免疫檢查點抑制劑引起的內分泌系統免疫相關不良反應專家共識（2020）》[38]建議發生ICI-DM的患者仍可在胰島素治療的同時繼續免疫治療，但病情較重時需暫停ICI治療，直至血糖控制后再繼續ICI治療。腫瘤科醫生應在使用ICI前檢測患者血糖、糖化血紅蛋白、C肽及糖尿病自身抗體，并對患者及家屬進行糖尿病宣教及預防DKA的健康教育，警惕口干、多尿、多飲、消瘦、消化道等癥狀，一旦發生應盡早就醫，并及時告知接診醫生有ICI使用史，降低誤診風險。若免疫治療前檢測到患者自身抗體陽性或有糖尿病史，治療期間應加強血糖檢測頻率與管理，治療前無糖尿病史及相關抗體陽性，在免疫治療期間也應常規檢測血糖、血或尿酮體、糖化血紅蛋白、C肽水平，避免DKA發生。HLA基因型檢測有助于作為預測手段早期識別ICI-DM高危人群。

4""預后

糖尿病是惡性腫瘤的獨立危險因素及預后不良因素，高血糖與腫瘤細胞的增殖、遷移、侵襲密切相關，且高血糖引起的機體慢性炎癥反應可氧化、損傷細胞內DNA促進腫瘤的發生發展[39]。高血糖環境更易導致腫瘤復發，因而血糖的平穩與患者原發腫瘤的控制及生活質量和預后都密不可分。ICI-DM的發生是不可逆的，Trinh等[40]報道1例患者使用英夫利西單抗治療ICI-DM后的β細胞功能恢復，終身停止注射胰島素，但能否用于ICI-DM治療仍需大量臨床研究明確。因此免疫治療停止后患者仍應長期使用胰島素替代治療和內分泌科隨訪，及時調整胰島素劑量，定期評估糖尿病微血管及大血管并發癥。因使用ICI治療的腫瘤患者普遍年齡較大，胰島功能差，感知低血糖的能力較差，急性低血糖發生風險升高，臨床醫生應適量放寬血糖和糖化血紅蛋白控制目標，避免低血糖的發生。

5""小結與展望

目前，國內針對ICI-DM的報道較少，臨床上重視不夠，但隨著ICI的不斷研發，免疫治療的適應證也不斷擴大，irAE無法避免。更多的研究應著眼于探索ICI-DM的發病機制、評估其潛在的遺傳風險或相關基因及發掘更多有效的預測生物標志物，以幫助腫瘤科醫生提早預測irAE的發生，減輕免疫治療的不良反應，為患者提供更安全、有效的診療方案。中性粒細胞與淋巴細胞比值、血小板與淋巴細胞比值對預測irAE發生風險有一定價值[41]；腸道微生物群、蛋白組學、免疫遺傳學等標志物或可成為新型預測生物標志物[42]。了解PD-1/PD-L1相關通路的調控因素、將抗腫瘤效應與免疫不良反應之間解偶以及利用免疫檢查點干預介導具有靶向能力細胞的治療策略或可在ICI-DM的預防甚至在糖尿病及其他自身免疫性疾病治療中有光明前景。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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