兒童哮喘與細菌關系的研究進展

【摘要】 哮喘是兒童時期常見的肺部疾病，其持續的氣道慢性炎癥引起的氣道高反應在哮喘發作嚴重時可引起氣道阻塞，對兒童的生長發育造成嚴重影響。兒童哮喘發作的誘因較復雜，除病毒外，細菌也是不可忽視的因素之一。近年來，越來越多的研究表明兒童哮喘發作和細菌有關。圍生期的細菌暴露及圍生期抗生素的使用率均可以對日后兒童哮喘的發生產生影響作用。兒童上呼吸道定植的細菌多樣性、下呼吸道細菌感染種類均可能影響兒童哮喘發作及其發作的嚴重程度。腸道菌群失衡也可能是誘發兒童哮喘發作的原因。本文主要從以上幾方面進行綜述來探討細菌在兒童哮喘發生發展過程中的重要作用，并為進一步研究兒童哮喘的預防和臨床實踐提供有益的參考。

【關鍵詞】 兒童 哮喘 細菌 研究進展

Research Progress on the Relationship between Asthma and Bacteria in Children/WANG Lihong， WANG Zheng， LI Xuewei. //Medical Innovation of China， 2024， 21（28）： -178

[Abstract] Asthma is a common lung disease in childhood. Airway hyperresponsiveness caused by persistent chronic airway inflammation can cause airway obstruction when asthma attacks are severe， which has a serious impact on the growth and development of children. The causes of asthma attack in children are more complex， in addition to viruses， bacteria is also one of the factors that can not be ignored. In recent years， a growing number of studies have linked asthma attacks in children to bacteria. Both perinatal bacterial exposure and perinatal antibiotic use may influence the development of childhood asthma later in life. The bacterial diversity colonized in the upper respiratory tract and the types of bacterial infections in the lower respiratory tract may affect the onset and severity of asthma attacks in children. An imbalance in the gut flora may also be the cause of asthma attacks in children. This article mainly reviews the above aspects to discuss the important role of bacteria in the occurrence and development of childhood asthma， and provides a useful reference for further research on the prevention and clinical practice of childhood asthma.

[Key words] Children Asthma Bacterial Research progress

First-author's address： Department of Pediatric， Dingxi Hospital of Traditional Chinese Medicine， Dingxi 743000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.28.041

哮喘是由多種細胞及細胞成分參與的慢性氣道炎癥，持續的氣道慢性炎癥常常引起氣道高反應，是兒童時期常見的慢性疾病。全球哮喘防治倡議提出2018年全球哮喘患者至少有3億，至2025年將有大約1億人發病，哮喘成為威脅兒童和成人健康的主要疾病[1]。目前已明確病毒感染是其主要誘發因素，但同時細菌在兒童哮喘發病中的作用也不容忽視。由細菌引發的兒童哮喘與圍生期細菌暴露、上呼吸道細菌定植種類、下呼吸道細菌感染及腸道菌群等有關，本文主要從這些方面進行綜述。

1 圍生期細菌與哮喘

機體免疫機制的形成主要與孕期暴露于母體的微生物群和分娩時所接觸的環境微生物有關[2]。“衛生假說”認為細菌和微生物在生命早期暴露有助于促進機體免疫系統的激活，使機體產生免疫耐受，進而減少兒童發生過敏性疾病的概率。孕期母親接觸細菌等微生物有利于胎兒免疫系統的發育，在防止過敏發展方面更為重要[3]。有研究表明，將孕期無菌小鼠暴露于細菌環境下其子代小鼠腸黏膜中的單核細胞數量和先天淋巴樣細胞的數量增加[4]。研究者將孕鼠暴露在牛源性魯氏不動桿菌F78環境中，發現魯氏不動桿菌F78可激活孕鼠體內Toll樣受體（TLR），使肺內TLR信使RNA上調，導致孕鼠肺和血清促炎細胞因子產生一過性增加，引發局部急性的Th1樣炎癥反應。孕鼠通過TLR將機體產生的免疫轉移給仔鼠，可使仔鼠免于過敏性氣道炎癥，孕鼠體內TLR信號對介導這種跨代保護作用至關重要。這些研究提示圍生期適當的細菌暴露可以激活胎兒體內的免疫系統并建立免疫應答，從而降低發生哮喘性疾病的風險，對日后避免兒童哮喘發作具有保護作用。

圍生期應用抗生素可以增加日后兒童發生哮喘的風險，其機制可能與應用抗生素降低了細菌暴露率、降低機體對細菌的免疫耐受，從而影響了胎兒特應性免疫應答的建立有關。研究顯示，孕期使用廣譜抗生素會增加兒童哮喘的風險[5]。王秋明等[6]研究發現，0～2歲嬰幼兒中，母親孕晚期使用抗生素組過敏性疾病的發生率高于孕晚期未使用抗生素組。Nguyen等[7]在隊列研究中發現，丹麥孕婦妊娠期使用抗生素新生兒患哮喘風險增加，并且發生哮喘的風險隨著孕期抗生素使用時間和劑量的增加而增高。另有研究表明，孕期應用抗生素會影響新生兒腸道微生物環境從而增加后代肺部過敏性炎癥的風險[8]。日本學者對孕期小鼠實施低劑量抗生素暴露的生物學效應分析，結果觀察到子代小鼠的腸道菌群結構變化[9]。符靈素等[10]通過一項回顧性研究發現，生命早期使用抗生素是6～10歲兒童發生哮喘的重要危險因素。以上研究提示在圍生期避免或減少抗生素的使用率可以早期預防和減少兒童哮喘的發病風險。

2 呼吸道細菌與哮喘

呼吸道特定細菌和兒童哮喘發作關系的研究認為呼吸道特定致病菌能增加兒童哮喘發生的風險。特定致病菌在呼吸道不同部位的定植或感染與兒童哮喘或喘息發作的關系如何。對此學者也做了大量研究，相關研究如下。

2.1 上呼吸道細菌定植與哮喘

有研究分析細菌多樣性發現與正常對照組相比，患有喘息的小兒上呼吸道總體細菌多樣性和葡萄球菌、棒狀桿菌的豐度低[11]。學齡期哮喘兒童中，棒狀桿菌屬、葡萄球菌屬與呼吸系統疾病、惡化事件發生率呈負相關；上呼吸道莫拉氏菌早期定植與哮喘惡化風險增加呈正相關并引起嗜酸性粒細胞顯著活化[12-13]。宋亞堯[14]研究表明，鼻咽部細菌定植是支氣管哮喘急性發作的重要誘因，主要和肺炎克雷伯菌和流感嗜血菌有關。Zhong等[15]采用回顧性隊列研究法對足月新生兒進行研究，研究對象是2009—2015年的肺炎住院新生兒，采集606例患兒中的265例肺炎患兒的鼻咽部分泌物，通過logistic回歸分析表明細菌與反復喘息發作有關。3歲以內患喘息性支氣管肺炎患兒，其下呼吸道細菌檢出率位于前三位的分別為肺炎鏈球菌、卡他布蘭漢菌和流感嗜血桿菌[16]。此外，研究還發現5歲時的喘息發作率和2歲以內小兒上呼吸道卡他莫拉菌的定植率呈正相關，上氣道中流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、肺炎鏈球菌的存在可能與更高的哮喘發病率有關[17]。Depner等[18]為了探究農村兒童上呼吸道菌群和哮喘的關系，分別采集了來自農村和城市的395例兒童咽喉部和鼻腔的微生物樣本，采用454-焦磷酸測序法對微生物樣本的細菌16S核糖體RNA基因進行了分析，結果發現兒童哮喘的發作與鼻部細菌群的改變有關。城市哮喘患兒與莫拉菌定植有關，農村兒童莫拉菌的定植與哮喘無關。以上研究可以看出，上呼吸道細菌定植與兒童哮喘發生密切相關，上呼吸道莫拉氏菌、流感嗜血菌、肺炎鏈球菌、肺炎克雷伯桿菌定植是兒童發生哮喘的危險因素。

2.2 下呼吸道細菌感染與哮喘

國外研究發現嬰兒期發生喘息的患兒下呼吸道細菌檢出率更高。研究發現，支氣管黏膜上的細菌定植及菌群生長紊亂可能是哮喘發生的重要原因[19]。而且有研究顯示，哮喘患兒的支氣管氣道中金黃色葡萄球菌的數量增加，并且與哮喘嚴重程度有關[20]，其機制可能與金黃色葡萄球菌定植增加局部氣道炎癥和皮質類固醇抵抗有關。這一研究觀點與Uong等[21]的研究結果相同。陳慧中等[22]研究發現下呼吸道細菌如卡他莫拉菌、流感嗜血桿菌及肺炎鏈球菌等感染與喘息的發生有顯著相關性。對此丁鳳霞等[23]選擇了136例持續喘息的嬰幼兒，通過對這些患兒行纖維支氣管鏡、肺泡灌洗（BALF）檢查，進行BALF細菌培養結果發現這些持續喘息的嬰幼兒肺泡灌洗液中存在肺炎鏈球菌、肺炎克雷伯菌肺炎亞種、副流感嗜血桿菌，與1歲以后出現喘息的患兒相比，1歲內發生喘息的嬰兒其肺泡灌洗液中細菌檢出的陽性率更高。這與國外相關研究結果相同，即嬰兒期喘息患兒的下呼吸道細菌檢出率更高。秦艷妮等[24]研究發現，哮喘患兒肺炎鏈球菌和卡他莫拉菌檢出率較高，尤其是肺炎鏈球菌及流感嗜血桿菌可能在患兒哮喘發作中起到了一定作用。劉礦歌[25]研究發現，反復發作支氣管哮喘患者與肺部革蘭陰性桿菌、革蘭陽性球菌相關，同時也和哮喘病情嚴重程度呈正相關。以上研究表明，哮喘患兒下呼吸道細菌檢出率高，下呼吸道金黃色葡萄球菌、卡他莫拉菌、副流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、肺炎克雷伯菌與兒童哮喘發作有關，其中金黃色葡萄球菌與哮喘嚴重程度相關。而且哮喘發作時年齡越小下呼吸道細菌檢出率越高。

3 腸道細菌與哮喘

腸道微生物群中細菌占99%，是機體重要的組成部分，能夠直接參與機體的免疫調控，促進機體免疫系統的成熟，不僅維持機體正常免疫功能而且還能減輕炎癥反應、抑制變應性疾病的發生。“腸道菌群假說”認為腸道菌群結構改變是過敏性疾病發病的原因之一。腸道菌群在兒童哮喘方面具有重要作用[26-27]。研究表明，嬰兒出生后正常腸道菌群的建立可維持免疫平衡并促使免疫系統的發育[28]；若腸道菌群失衡可影響T淋巴細胞，引起免疫失衡，增加喘息性支氣管炎發病概率。研究表明，剖宮產出生的兒童在出生后第1年出現喘息的風險更高[29]。一項人體隊列研究表明，剖宮產出生的兒童比自然分娩患哮喘的風險更高，在出現過敏的兒童中其早期菌群中細菌豐富度較低[30]。而自然分娩的過程有助于新生兒產生免疫耐受，在自然分娩過程中，新生兒可以接觸到母體分泌物，分泌物中存在的腸道細菌可以迅速定植在新生兒腸道中，有利于新生兒建立正常的腸道生理屏障，起到抑制炎癥免疫反應及抗感染的效果。一項病例對照研究對88例健康兒童和92例過敏性哮喘患兒的糞便樣本進行分析，發現過敏性哮喘兒童腸道微生物區系中阿克曼氏菌和普氏桿菌數量明顯減少[31]。Stokholm等[32]研究發現出生后第一年內缺乏微生物感染可以增加哮喘易感兒的哮喘發作風險，該時期內腸道微生物群的成熟對哮喘兒童具有保護作用。國外研究者發現，有過敏特應性體質的患兒腸道菌群中金黃色葡萄球菌、大腸桿菌比例增高，乳酸桿菌、雙歧桿菌、擬桿菌比例減少。喘息性支氣管炎患兒腸道菌群中有益菌雙歧桿菌、乳桿菌水平低于健康兒童，葡萄球菌、大腸埃希菌水平高于健康兒童，表明喘息性支氣管炎患兒發病時存在腸道菌群紊亂情況[33]。以上研究表明腸道菌群在兒童哮喘中發揮重要作用。生命早期正常腸道菌群的建立可以促進機體免疫系統發育，減少日后哮喘發生率。兒童哮喘發作時伴隨有腸道菌群紊亂，其中雙歧桿菌、乳桿菌比例減少，葡萄球菌、大腸桿菌、大腸埃希菌比例升高，腸道正常菌群平衡對哮喘發作有保護作用。

4 結語

兒童哮喘是多細胞組分參與的氣道高反應性呼吸道疾病。呼吸道細菌，尤其是嗜血桿菌、莫拉菌、奈瑟菌與鏈球菌，在嬰兒呼吸道中出現可能是日后哮喘發病的原因之一，而流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌等也與喘息的發生有顯著相關性[34]。由此可見，無論上呼吸道細菌定植還是下呼吸道細菌感染，可能都與兒童喘息密切相關，細菌在哮喘發病中具有重要作用。特定細菌在呼吸道及腸道的定植與感染、腸道菌群的紊亂是誘發或引起兒童哮喘或喘息的重要危險因素，而圍生期細菌暴露、腸道益生菌及腸道菌群的平衡有助于提高機體免疫力，降低哮喘性疾病的發病風險，對兒童哮喘具有保護作用。具體還需要進一步研究加以證實。

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（收稿日期：2024-02-21） （本文編輯：馬嬌）