預測子癇前期的相關因子研究進展

【摘要】 子癇前期（PE）是常見的妊娠并發癥，嚴重威脅母嬰健康。臨床表現主要為高血壓、水腫、蛋白尿，可導致多器官功能受損、彌漫性血管內凝血、胎盤早剝、胎兒生長受限等多種不良圍產結局，是孕產婦及新生兒死亡率增加的主要原因之一。其基本病理生理變化是全身小血管痙攣和血管內皮損傷，但其發病機制尚未完全明確，相關學說主要包括子宮螺旋小動脈重鑄不足、炎癥免疫過度激活、血管內皮細胞受損、遺傳因素等。為減少不良妊娠結局的發生，加強對PE的篩查尤為重要。本文根據相關研究，分析胰島素樣生長因子-1、胎盤生長因子、可溶性fms樣酪氨酸激酶-1、可溶性fms樣酪氨酸激酶-1/胎盤生長因子、妊娠相關血漿蛋白A、血清胎盤蛋白 13等因子與其發病及嚴重程度的評估作用。孕期通過對高危孕婦相關因子的檢測，有助于PE早發現早治療早預防，對降低母嬰死亡率有重要意義。

【關鍵詞】 妊娠 子癇前期 預測因子 篩查

Research Progress on Factors Related to Predicting Pre-eclampsia/WANG Yanan， WU Xue， XIA Guofeng， LU Kexin. //Medical Innovation of China， 2024， 21（28）： -188

[Abstract] Pre-eclampsia （PE） is a common pregnancy complication that seriously threatens the health of both mother and baby. The main clinical manifestations are hypertension， edema， and proteinuria， which can lead to multiple organ dysfunction， disseminated intravascular coagulation， placental abruption， fetal growth restriction， and other adverse perinatal outcomes. It is one of the main reasons for the increase in maternal and neonatal mortality rates. The basic pathological and physiological changes are systemic small vessel spasm and endothelial injury， but its pathogenesis is not fully understood. Relevant theories mainly include insufficient remodeling of uterine spiral arterioles， excessive activation of inflammatory immunity， damage to endothelial cells， genetic factors， etc. It is particularly important to strengthen screening for PE in order to reduce the occurrence of adverse pregnancy outcomes. Based on relevant studies， this paper analyzes the role of insulin-like growth factor-1， placental growth factor， soluble fms-like tyrosine kinase-1， soluble fms-like tyrosine kinase-1 /placental growth factor， pregnance-associated plasma protein A， serum placental protein 13 and other factors in evaluating the pathogenesis and severity of the disease. Detecting factors related to high-risk pregnant women during pregnancy can help detect， treat， and prevent PE early， which is of great significance in reducing maternal and infant mortality rates.

[Key words] Pregnancy Pre-eclampsia Predictive factor Screening

First-author's address： Department of Obstetrics， Binzhou Medical University Hospital， Binzhou 256603， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.28.043

子癇前期是指（PE）妊娠20周或之后出現新發高血壓、蛋白尿為主要特征的妊娠期特有綜合征，嚴重的PE會導致腎、心臟、肺、肝臟和神經功能障礙、血液功能障礙、胎兒生長受限、死產和孕產婦死亡[1]。數據顯示，PE影響5%～7%的孕婦，全球每年約有7萬多名孕產婦和50萬名胎兒死于PE[2]。PE的主要病理特征是胎盤缺血和氧化應激引起的滋養層細胞侵襲不良和子宮螺旋動脈重構功能障礙[3]，但目前PE的發病原因尚不明確，臨床主要依靠癥狀、監測血壓等進行診斷，因此研究有效的預測PE的因子是當今的熱點，對于及早診斷與治療PE、降低孕婦發病率及死亡率具有重要意義。本文擬對近年來與預測PE相關的因子做出綜述，以期為臨床決策提供參考。

1 胰島素樣生長因子-1（IGF-1）

IGF-1由胎盤組織中的合體滋養細胞、細胞滋養細胞及胎膜的平滑絨毛層細胞合成，是一種促生長因子，對細胞分化、增殖過程具有促進作用，對胎盤血流有調節作用，此外，還可使血管平滑肌細胞合成一氧化氮（NO）增加，從而發揮舒張血管作用，對于血壓有調節作用。有研究顯示，PE孕婦血清中IGF-1水平明顯低于正常孕婦[4]，IGF-1的分泌主要受胎盤生長激素的調控，而PE會導致胎盤缺血缺氧、功能受限，分泌生長激素減少，從而導致IGF-1水平降低[5]。文芳等[6]選取25例重度PE孕婦、15例輕度PE孕婦及30例正常孕婦，取其胎盤組織，采用免疫組織化學檢測方法檢測胎盤組織標本中IGF-1的表達水平，研究顯示，輕重度PE孕婦IGF-1陽性表達明顯低于對照組，且重度表達水平低于輕度PE組孕婦，從而推測IGF-1表達與PE的發生發展相關，且與病情的嚴重程度相關；之后，大量研究也驗證了血清IGF-1的表達濃度與PE疾病嚴重程度相關[3，5，7]。

2 胎盤生長因子（PLGF）

PLGF是一種促血管生長因子，主要由滋養細胞和血管內皮細胞合成與分泌，屬于血管內皮生長因子（VEGF）家族成員，可促進細胞增殖、活化和遷移，促進血管生成和擴張，在孕早期孕婦胎盤血管的生成及胎盤發育過程中起著關鍵作用[8-9]。其濃度在妊娠早期逐漸升高，妊娠中期達到峰值，之后逐漸下降，而在診斷為PE的孕婦血清中，PLGF濃度會提前下降[10-11]，研究顯示，其下降可以導致胎盤功能障礙，導致胎盤發育畸形[7]。此外，PLGF在血管重塑中也具有重要作用，其水平下降可導致內皮功能障礙[12]。相關研究表示，在出現血壓升高、蛋白尿等臨床癥狀之前就可以監測到PLGF水平降低[13]；因此，臨床上常測量血清中PLGF水平來預測PE的發生[14]。早在2016年Wright等[15]就提出使用平均動脈壓（MAP）、子宮動脈搏動指數（UtA-PI）和PLGF，在11～14周、19～24周之間進行兩階段的預測過程，妊娠早期和妊娠中期的檢出率（DR）分別為75%和85%。胎兒醫學基金會（FMF）提出了一種被廣泛使用并已被其他組織驗證的算法：Poon等[16]最初基于孕婦人口統計學、醫療和生育史、平均子宮動脈搏動指數（PI）、平均動脈壓（MAP）及孕婦血清PLGF和妊娠相關血漿蛋白a（papp-a）水平在妊娠11～13周的結合提出了該算法。該檢測可識別出90%的早發性子癇前期病例，假陽性率為5%[17]。此外，一項研究顯示，在診斷35周發生PE的孕婦時，低水平PLGF（≤100 pg/mL）的敏感度為76%，特異度為69%[18]。Stepan等[13，19]研究發現，動態監測PLGF來預測PE，顯著降低了臨床診斷的平均時間，顯著降低了嚴重產婦不良后果的發生率。在發生PE的孕婦中，PLGF降低的發生往往早于正常孕婦，因此，定期篩查高危孕婦血清中的PLGF水平有助于在臨床發病前及早診斷。

3 可溶性fms樣酪氨酸激酶-1（sFlt-1）及sFlt-1/PLGF

sFlt-1是一種由胎盤滋養細胞分泌的抗血管生成因子，在調節妊娠期血管生成穩態中起重要作用[20]。sFlt-1可以競爭性抑制血管內皮生長因子（VEGF），從而導致血管生成受阻，滋養細胞破損，導致子宮螺旋小動脈重鑄不足，胎盤血流量減少，導致內皮功能障礙、血管收縮和免疫失調[21-22]。但其在妊娠早期對PE篩查沒有作用，健康孕婦中，sFlt-1水平在妊娠21～24周開始增加，但在PE的孕婦體內會提早升高，相關研究表明，當sFlt-1水平隨著孕周增加而不斷升高時，胎盤血管的形成受到的阻礙越來越大，會加劇導致孕婦血管內皮功能紊亂，從而導致PE的發生與發展[23]。大量研究顯示，PE孕婦血清中sFlt-1水平較健康孕婦升高[7，24-25]，而且王利平等[22]的研究顯示，相比較于晚發型PE孕婦，早發型PE孕婦中血清sFlt-1水平明顯上升，提示血清sFlt-1水平與PE的發病時間有關，潘一丹[26]的研究也證實了這個結論。sFlt-1還可以競爭性結合PLGF，從而降低其在子宮胎盤和母體血清中的濃度，相關研究表示，在出現血壓升高、蛋白尿等臨床癥狀之前就可以監測到sFlt-1水平升高及PLGF水平降低[13]。因此，臨床上常將sFlt-1/PLGF用來預測PE的發生。研究表明，在疑似PE的孕婦中，sFlt-1/PLGF比值在排除7 d內發生PE、14 d內孕產婦不良結局或14 d內發生PE分娩方面具有非常高的陰性預測價值[27]。Zeisler等[28-29]為研究使用sFlt-1/PLGF預測1周內不存在PE和預測臨床懷疑有PE的婦女4周內存在PE的價值進行了一項前瞻性研究，研究顯示sFlt-1/PLGF預測的截斷值是38，比值≤38時可排除首次試驗后1周內發生PE[陰性預測值（NPV）99.3%]，排除4周內發生PE的NPV為94.3%，有較高的敏感性和特異性；

sFlt-1/PLGF比值gt;38對4周內發生PE的陽性預測值（PPV）為36.7%[95%CI（28.4，45.7）]。之后，大量研究也驗證了此觀點，目前，sFlt-1/PLGF比值的截斷水平≤38也已被廣泛接受[30]。對于懷疑有PE且sFlt-1/PLGF比率為38～85的孕婦，Stepan等[31]建議考慮在1周或2周后進行隨訪試驗，這些孕婦雖然沒有明確的PE診斷，但很有可能發展為PE。sFlt-1/PLGF比值的變化是動態的，而比值的變化是疾病進展的重要標志，研究顯示，與未發生PE的孕婦相比，發生PE的孕婦在2周內比值變化更明顯[32]。

4 妊娠相關血漿蛋白A（PAPP-A）

PAPP-A由胎盤組織產生[33]，作為一種高度特異性的蛋白水解酶，參與胰島素樣生長因子（IGF）信號的調節，能增加IGF的生物利用度，調節葡萄糖和氨基酸于胎盤中的轉運，刺激細胞生長[34]，參與胚胎早期發育、孕卵著床、胎兒生長等過程[35]。PAPP-A常被用于胎兒的產前診斷，研究顯示人絨毛膜促性腺激素（hCG），和妊娠相關血漿蛋白（PAPP）可以結合超聲標記如頸項透明厚度（NT）等篩查方法的檢出率超過90%[36]。胎齡增加了母體血液中的PAPP-A的水平，足月時血清水平最高，分娩后迅速下降。有研究報道，在妊娠早期，PAPP-A濃度的降低可能與胎盤異?；蛱ケP功能障礙和隨后的PE的發展有關[37]。Wright等[38]認為，在孕12～16周以PAPP-Alt;1 300 mIU/L為臨界值預測早發型PE，敏感度為94.2%，特異度為90.8%，具有良好的預測價值；Honarjoo等[39]的研究顯示低水平的PAPP-A會導致發生PE的概率增加；Luewan等[40-41]進行的研究顯示，PAPP-A濃度降低的妊娠與早發型PE顯著相關。此外，他們還證實，在小于第10百分位時，降低PAPP-A濃度可用于預測PE（敏感度26.1%，假陽性率9.2%）。PAPP-A是近年來新興的檢測因子，其應用仍需要大量研究來證實。

5 血清胎盤蛋白13（PP13）

PP13可以在妊娠第5周的母體血液中檢測到[42]，最近發現，在妊娠的前3個月，PP13濃度的降低與之后發展為PE的風險升高有關。PP13只在胎盤中表達，是一種胎盤特異性的半乳糖凝集素，可以促進妊娠期間子宮血管的擴張，降低血壓和增加母體子宮重構以適應妊娠期子宮血流量的增加[43]。Palalioglu等[44]的一項前瞻性研究，測定40例PE孕婦和40例健康孕婦血清中的PP13水平，證明了PP13與PE的發生相關。在一項對18項研究的薈萃分析中，這些研究調查了妊娠早期孕婦血液中的PP13水平，顯示如果在妊娠早期把PP13作為單一生物標志物進行評估，早期PE（lt;34周）的假陽性檢出率為83%，所有PE病例的假陽性檢出率為47%，但結合其他因素可提高檢出率[45]。Nicolaides等[46]報道了一項病例對照研究，表明母體血清中的PP13水平與妊娠早期子宮動脈多普勒測速的結果相結合，來評估隨后發展為需要在34周前分娩的PE的風險，檢出率為90%，假陽性率為6%。

6 其他因子

凝血酶敏感蛋白-1（TSP-1）是TSPs家族的5個成員之一，主要由內皮細胞和活化的血小板釋放，通過CD36和CD47抑制一氧化氮（NO）通路，誘導內皮細胞凋亡，抑制新血管形成[47]。研究顯示，PE患者血清中TSP-1水平明顯升高，從而推測TSP-1水平升高可用來預測PE的發生[47-49]。hCG是一種由滋養層細胞產生的糖蛋白激素，常用于診斷妊娠、異位妊娠和葡萄胎[50]，正常妊娠期間β-hCG的濃度在10～12周達到峰值，然后逐漸下降，胎盤異常可能引起血清β-hCG水平的變化[51]。李晶晶等[52]研究顯示，PE孕婦血漿中β-hCG水平升高，且重度PE孕婦血漿β-hCG水平更高，臨床可通過檢測β-hCG來診斷PE及評估PE嚴重程度，具有一定的臨床價值；但一項薈萃分析顯示血清β-hCG水平改善了妊娠早期PE的預測，但改善幅度很小，可能不是妊娠早期PE的有用標志物[53]。β-hCG對于PE的預測作用有待進一步驗證。白細胞介素-12（IL-12）由樹突狀細胞、巨噬細胞分泌，是常見的促炎癥因子[54]，會促進Th1占優勢的免疫損傷作用，造成血管內皮細胞損傷及血管通透性增加，加重PE病情變化[55]。研究顯示，血清IL-12水平與預測PE進展相關，且PE患者血清高水平IL-12與不良妊娠結局相關[56-58]。

綜上所述，PE是一種多因素多通路疾病，子宮螺旋小動脈重鑄不足、炎癥免疫過度激活、血管內皮細胞受損均是其發病的可疑因素，不良妊娠結局發生率隨著PE嚴重程度逐漸升高，因此，加強對高危產婦的篩查，及早發現與診斷PE有助于減少母嬰死亡率，IGF-1、PLGF、sFlt-1、sFlt-1/PLGF、PAPP-A、PP13等因子對于PE的發生及嚴重程度評估具有重要意義，對上述因素進行分析，有助于PE的早期診斷與預防，改善母嬰預后。

參考文獻

[1] IVES C W，SINKEY R，RAJAPREYAR I，et al.Preeclampsia-pathophysiology and clinical presentations JACC state-of-the-art review[J].Journal of the American College of Cardiology，2020，76（14）：1690-1702.

[2] RANA S，LEMOINE E，GRANGER J，et al.Preeclampsia pathophysiology， challenges， and perspectives[J].Circulation Research，2019，124（7）：1094-1112.

[3] MA M，ZHOU Q J，XIONG Y，et al.Preeclampsia is associated with hypermethylation of IGF-1 promoter mediated by DNMT1[J].American Journal of Translational Research，2018，10（1）：16-39.

[4] SUN Y，MENG C，YU L M.Correlation of serum IGF-1 and sFlt-1

levels with adverse pregnancy outcomes in patients with severe preeclampsia[J].Alternative Therapies in Health and Medicine，2023，29（5）：364-369.

[5]王星，李燕，張成思.IGF-1、FGF-21在子癇前期患者血清中表達水平及其臨床意義[J].川北醫學院學報，2023，38（6）：839-842.

[6]文芳，黃秀桃，劉耀文，等.子癇前期患者胎盤組織中sFlt-1、PLGF及IGF-1的表達和臨床意義[J].貴州醫科大學學報，2020，45（12）：1433-1437.

[7]趙曉爽，胡玉博，朱林鳳.血清PLGF、IGF-1及sFLT-1水平對子癇前期孕婦妊娠結局的預測價值[J].川北醫學院學報，2023，38（8）：1078-1081.

[8] KAZIMOVA T，TSCHANZ F，SHARMA A，et al.Paracrine placental growth factor signaling in response to ionizing radiation is p53-Dependent and contributes to radioresistance[J].Molecular Cancer Research，2021，19（6）：1051-1062.

[9]王志森，謝曉繪，申恒春.血管內皮生長因子、胎盤生長因子及血清可溶性表皮生長因子受體蛋白在子癇前期孕婦胎盤組織及母體血清中的變化[J].中國煤炭工業醫學雜志，2021，24（2）：188-191.

[10] LEA?OS-MIRANDA A，CAMPOS-GALICIA I，BERUMEN-LECHUGA M G，et al.Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia in systemic lupus erythematosus pregnancies[J].Journal of Rheumatology，2015，42（7）：1141-1149.

[11] CHAPPELL L C，DUCKWORTH S，SEED P T，et al.

Diagnostic accuracy of placental growth factor in women with suspected preeclampsia a prospective multicenter study[J].Circulation，2013，128（19）：2121-2131.

[12] AGRAWAL S，CERDEIRA A S，REDMAN C，et al.Meta-analysis and systematic review to assess the role of soluble FMS-like tyrosine kinase-1 and placenta growth factor ratio in prediction of preeclampsia： the SaPPPhirE study[J].Hypertension，2018，71（2）：306-316.

[13] STEPAN H，GALINDO A，HUND M，et al.Clinical utility of sFlt-1 and PlGF in screening， prediction， diagnosis and monitoring of pre-eclampsia and fetal growth restriction[J].Ultrasound in Obstetrics amp; Gynecology，2023，61（2）：168-180.

[14] KWIATKOWSKI S，KWIATKOWSKA E，TORBE A.The role of disordered angiogenesis tissue markers （sflt-1， PLGF） in present day diagnosis of preeclampsia[J].Ginekologia Polska，2019，90（3）：173-176.

[15] WRIGHT D，GALLO D M，PUGLIESE S G，et al.Contingent screening for preterm pre-eclampsia[J].Ultrasound in Obstetrics amp; Gynecology，2016，47（5）：554-559.

[16] POON L C Y，KAMETAS N A，MAIZ N，et al.First-trimester prediction of hypertensive disorders in pregnancy[J].Hypertension，2009，53（5）：812-818.

[17] POON L C，GALINDO A，SURBEK D，et al.From first-trimester screening to risk stratification of evolving pre-eclampsia in second and third trimesters of pregnancy： comprehensive approach[J].Ultrasound in Obstetrics amp; Gynecology，2020，55（1）：5-12.

[18] BARTON J R，WOELKERS D A，NEWMAN R B，et al.

Placental growth factor predicts time to delivery in women with signs or symptoms of early preterm preeclampsia： a prospective multicenter study[J].American Journal of Obstetrics and Gynecology，2020，222（3）：63-68.

[19] DUHIG K E，MYERS J，SEED P T，et al.Placental growth factor testing to assess women with suspected pre-eclampsia： a multicentre， pragmatic， stepped-wedge cluster-randomised controlled trial[J].Lancet，2019，393（10183）：1807-1818.

[20] STEPAN H，HUND M，ANDRACZEK T.Combining biomarkers to predict pregnancy complications and redefine preeclampsia the angiogenic-placental syndrome[J].Hypertension，2020，75（4）：918-926.

[21] CUI L F，SHU C，LIU Z T，et al.The expression of serum sEGFR， sFlt-1， sEndoglin and PLGF in preeclampsia[J].Pregnancy Hypertension-an International Journal of Womens Cardiovascular Health，2018，13：127-132.

[22]王利平，王小艷，范雙園.sFlt-1、PLGF及apelin在子癇前期發病機制中的作用研究[J].濟源職業技術學院學報，2023，22（2）：71-75.

[23]王琳，周金華.孕中期血清sFlt-1、PLGF水平及子宮動脈搏動指數對子癇前期的預測價值分析[J/OL].實用婦科內分泌電子雜志，2021，8（22）：22-24.https：//med.wanfangdata.com.cn/.

[24]孫紅梅，何花，詹學婷，等.血清sFlt-1、PLGF、sFlt-1/PLGF值與子癇前期的關系及結合PI、MAP檢測對子癇前期的預測價值[J].分子診斷與治療雜志，2023，15（6）：955-959.

[25]吳鹿稀，孫嘉峰，謝?；?血清PLGF、SFLT-1及LDH、UA在妊娠期高血壓疾病中的價值[J].檢驗醫學與臨床，2023，20（10）：1392-1395.

[26]潘一丹.血清sFlt-1/PlGF與妊娠期胎盤循環障礙性疾病的相關性研究[D].大連：大連醫科大學，2022.

[27] VERLOHREN S，BRENNECKE S P，GALINDO A，et al.

Clinical interpretation and implementation of the sFlt-1/PlGF ratio in the prediction，diagnosis and management of preeclampsia[J].Pregnancy Hypertension，2022，27：42-50.

[28] ZEISLER H，LLURBA E，CHANTRAINE F，et al.Predictive value of the sFlt-1： PlGF ratio in women with suspected preeclampsia[J].New England Journal of Medicine，2016，374（1）：13-22.

[29] ZEISLER H，LLURBA E，CHANTRAINE F J，et al.Soluble fms-like tyrosine kinase-1 to placental growth factor ratio： ruling out pre-eclampsia for up to 4 weeks and value of retesting[J].Ultrasound in Obstetrics amp; Gynecology，2019，53（3）：367-375.

[30] HERRAIZ I，LLURBA E，VERLOHREN S，et al.Update on the diagnosis and prognosis of preeclampsia with the aid of the sFlt-1/PlGF ratio in singleton pregnancies[J].Fetal Diagnosis and Therapy，2018，43（2）：81-89.

[31] STEPAN H，HERRAIZ I，SCHLEMBACH D，et al.

Implementation of the sFlt-1/PlGF ratio for prediction and diagnosis of pre-eclampsia in singleton pregnancy： implications for clinical practice[J].Ultrasound in Obstetrics amp; Gynecology，2015，45（3）：241-246.

[32] HERRAIZ I，SIMóN E，GóMEZ-ARRIAGA P I，et al.

Angiogenesis-related biomarkers （sFlt-1/PLGF） in the prediction and diagnosis of placental dysfunction： an approach for clinical integration[J].Int J Mol Sci，2015，16（8）：19009-19026.

[33] URIEL M，ROMERO INFANTE X C，RINCóN FRANCO S，et al.Higher PAPP-A values in pregnant women complicated with preeclampsia than with gestational hypertension[J].Reproductive Sciences，2023，30（8）：2503-2511.

[34] OXVIG C，CONOVER C A.The stanniocalcin-PAPP-A-IGFBP-IGF axis[J].Journal of Clinical Endocrinology amp; Metabolism，2023，108（7）：1624-1633.

[35]張璋，孫翠翠，黎曉曦.子癇前期患者血清妊娠相關血漿蛋白-A和血管內皮生長因子水平與妊娠結局的關系[J].新鄉醫學院學報，2023，40（2）：140-145.

[36] HAHSAVANDI E，MOVAHEDI M，KHANJANI S，et al.

Evaluation of the relationship between pregnancy-associated plasma protein A （PAPP-A）and pregnancy outcomes[J].Advanced Biomedical Research，2023，12（1）：60-65.

[37] FRUSCALZO A，CIVIDINO A，ROSSETTI E，et al.First trimester PAPP-A serum levels and long-term metabolic outcome of mothers and their offspring[J].Scientific Reports，2020，10（1）：5131.

[38] WRIGHT A，GUERRA L，PELLEGRINO M，et al.Maternal serum PAPP-A and freeβ-hCG at 12， 22 and 32 weeks' gestation in screening for pre-eclampsia[J].Ultrasound in Obstetrics amp; Gynecology，2016，47（6）：762-767.

[39] HONARJOO M，KOHAN S，ZAREAN E，et al.Assessment of β-human derived chorionic gonadotrophic hormone （β-hCG） and pregnancy-associated plasma protein A （PAPP-A） levels as predictive factors of preeclampsia in the first trimester among Iranian women： a cohort study[J].Bmc Pregnancy and Childbirth，2019，19（1）：464.

[40] LUEWAN S，TEJA-INTR M，SIRICHOTIYAKUL S，et al.

Low maternal serum pregnancy-associated plasma protein-A as a risk factor of preeclampsia[J].Singapore Medical Journal，2018，59（1）：55-59.

[41] POON L C，SHENNAN A，HYETT J A，et al.The International Federation of Gynecology and Obstetrics （FIGO） initiative on pre-eclampsia： a pragmatic guide for first-trimester screening and prevention[J].International Journal of Gynecology amp; Obstetrics，2019，145（S1）：1-33.

[42] VOKALOVA L，BALOGH A，TOTH E，et al.Placental protein 13 （galectin-13） polarizes neutrophils toward an immune regulatory phenotype[J].Frontiers in Immunology，2020，11：145.

[43] SAMMAR M，DROBNJAK T，MANDALA M，et al.Galectin 13 （PP13） facilitates remodeling and structural stabilization of maternal vessels during pregnancy[J].International Journal of Molecular Sciences，2019，20（13）：3192.

[44] PALALIOGLU R M，ERBIYIK H I.Evaluation of maternal serum SERPINC1， E-selectin， P-selectin， RBP4 and PP13 levels in pregnancies complicated with preeclampsia[J].Journal of Maternal-fetal amp; Neonatal Medicine，2023，36（1）：218-230.

[45] HUPPERTZ B，MEIRI H，GIZURARSON S，et al.Placental protein 13 （PP13）： a new biological target shifting individualized risk assessment to personalized drug design combating pre-eclampsia[J].Human Reproduction Update，2013，19（4）：391-405.

[46] NICOLAIDES K H，BINDRA R，TURAN O M，et al.A novel approach to first-trimester screening for early pre-eclampsia combining serum PP-13 and Doppler ultrasound[J].Ultrasound in Obstetrics amp; Gynecology，2006，27（1）：13-17.

[47] ULU I，?EKMEZ Y，K?PüK S Y，et al.Maternal serum thrombospondin-1 is significantly altered in cases with established preeclampsia[J].Journal of Maternal-fetal amp; Neonatal Medicine，2019，32（15）：2543-2546.

[48]葛秋燕，趙菊，瞿福娟.孕中期血清IL-12、TSP-1表達對重度子癇前期及妊娠結局的預測價值[J].中國婦產科臨床雜志，2023，24（5）：497-499.

[49]羅敏，徐曉都，王維，等.血清TSP-1、VEGF及TSP-1/VEGF對早發型重度子癇前期的預測價值[J].國際檢驗醫學雜志，2022，43（16）：1965-1974.

[50] WANG X，WANG H Y，SUN Y Y，et al.Liquid crystal biosensor based on AuNPs signal amplification for detection of human chorionic gonadotropin[J].Talanta，2024，266（Pt 2）：266.

[51] EL-BARADIE S M Y，MAHMOUD M，MAKHLOUF H H.

Elevated serum levels of interleukin-15， interleukin-16， and human chorionic gonadotropin in women with preeclampsia[J].Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada，2009，31（2）：142-148.

[52]李晶晶，呂淑敏.子癇前期患者血漿β-HCG、PLGF、E2水平變化及臨床意義[J].保健醫學研究與實踐，2023，20（2）：29-32.

[53] ZHANG X，HUANGFU Z，SHI F，et al.Predictive performance of serum β-hCG MoM levels for preeclampsia screening： a meta-analysis[J].Frontiers in Endocrinology，2021，10（12）：61-69.

[54]王媛，惠雙，張成輝，等.白細胞介素-12抗NK/T細胞淋巴瘤的活性及其機制研究[J].中國藥理學通報，2020，36（3）：365-371.

[55] WANG W，SUNG N，GILMAN-SACHS A，et al.T helper （Th） cell profiles in pregnancy and recurrent pregnancy losses： Th1/Th2/Th9/Th17/Th22/Tfh cells[J].Frontiers in Immunology，2020，18（11）：20-29.

[56]劉光虹，周曉麗.子癇前期患者血清白細胞介素-12、胎盤生長因子表達及其與胎盤早剝的關系[J].河南醫學研究，2023，32（4）：659-663.

[57]張冉，王菊，白玉芳.子癇前期患者血清白細胞介素-12、基質細胞衍生因子-1的表達及其與不良妊娠結局的相關性[J].河南醫學研究，2023，32（2）：299-302.

[58]杜杰，穆艷超，李嵐，等.血清胰島素樣生長因子-1、白細胞介素-12與子癇前期患者不良妊娠結局的相關性[J].中國衛生檢驗雜志，2023，33（2）：186-189.

（收稿日期：2024-02-03） （本文編輯：馬嬌）