卵巢癌化療耐藥預測模型的建立及效果評價

摘要：目的 探討卵巢癌患者術后化療發生耐藥的影響因素，構建預測模型并評價模型效能。方法 收集經腫瘤細胞減滅術及化療的407例卵巢癌患者的臨床資料，至隨訪終點根據是否復發分為復發組363例和未復發組44例，其中復發組根據化療耐藥將其分為耐藥組59例和敏感組304例。使用單因素分析和Lasso回歸篩選變量，建立Logistic模型，用R軟件建立列線圖并進行評價。結果 與未復發組比較，復發組年齡偏低，低分化比例及FIGO分期Ⅲ—Ⅳ期比例較高（P＜0.05）。與敏感組比較，耐藥組淋巴結增大、病理類型為非漿液性、FIGO分期Ⅲ—Ⅳ期比例、腫瘤組織免疫組化重組蛋白Ki-67（Ki-67）、蛋白53（P53）、血管內皮生長因子（VEGF）及腎母細胞瘤基因1（WT-1）陽性率較高，手術前后糖類抗原125（CA125）變化率、化療前后羅馬指數（絕經前）變化率及免疫組化蛋白16（P16）陽性率較低（P＜0.05）。以Lasso回歸篩選出的8個自變量進行Logistic回歸，結果顯示：術前全腹增強CT有淋巴結增大、病理類型為非漿液性、FIGO分期Ⅲ—Ⅳ期、免疫組化WT1、VEGF陽性，P16陰性是卵巢癌患者發生化療耐藥的獨立危險因素。據此建立的列線圖模型受試者工作特征曲線下面積為0.837（0.783～0.880），Hosmer-Lemeshow檢驗結果示模型擬合優度較好，校準曲線及臨床決策曲線提示模型有較高的校準度及臨床使用度。結論 根據臨床數據成功構建了卵巢癌化療耐藥Logistic模型，據此建立的列線圖預測模型可有效評估卵巢癌患者發生化療耐藥的風險。

關鍵詞：卵巢腫瘤；化放療；抗藥性，腫瘤；Logistic模型；列線圖

中圖分類號：R737.31 文獻標志碼：A DOI：10.11958/20240546

Construction and validation of chemotherapy resistance prediction model for ovarian cancer

YU Ping1，2， ZHOU Min2， SU Dan1，2△

1 North Sichuan Medical College， Nanchong 637100， China； 2 Department of Gynecology and Obstetrics， Sichuan Academy of Medical Sciences and Sichuan Provincial People’sHospital

△Corresponding Author E-mail： 303483765@qq.com

Abstract： Objective To investigate the influencing factors on the occurrence of chemo-resistance after postoperative chemotherapy in ovarian cancer patients， and construct a prediction model and evaluate the model efficacy. Methods The clinical data of 407 ovarian cancer patients who underwent tumor cytoreduction and chemotherapy were collected. At the endpoint of follow-up， patients were divided into the recurrence group （n=363） and the non-recurrence group （n=44）. Patients in the recurrence group were re-divided into the resistant group （n=59） and the sensitive group （n=304） according to the chemotherapy resistance. Variables were screened using univariate analysis and Lasso regression. Logistic model was established. R software was used to build a nomogram and evaluate it. Results Compared with the non-recurrence group， the age of the recurrence group was lower， and the proportion of low differentiation and the proportion of FIGO stage Ⅲ-Ⅳwere higher （P＜0.05）. Compared with the sensitive group， in the resistant group， lymph node enlargement， non-serous pathological type， the proportion of FIGO stage Ⅲ-Ⅳ， positive rate of immunohistochemical recombinant proteins Ki-67， protein 53 （P53）， vascular endothelial growth factor （VEGF） and nephroblastoma gene 1 （WT-1） were higher. The change rate of glycan antigen 125 （CA125） before and after surgery， the change rates of Rome index （ROMA） （premenopausal） before and after chemotherapy and the positive rate of immunohistochemical protein 16 （P16） were lower （P＜0.05）. The eight variables screened by Lasso regression were used as independent variables for Logistic regression. Results showed that there were enlarged lymph nodes in preoperative CT imaging， the pathological type was non-serous， the FIGO stages were Ⅲ-Ⅳ， and immunohistochemistry results of WT1 and VEGF were positive. P16 negative was an independent risk factor for chemo-resistance in ovarian cancer patients. Accordingly， the area under the receiver operating characteristic curve of the nomogram model established was 0.837 （0.783-0.880）， and the result of Hosmer-Lemeshow test indicated a good model fit. The calibration curve and the clinical decision curve （DCA） suggested a high calibration and clinical use of the model. Conclusion We have successfully constructed a Logistic model of chemotherapy resistance in ovarian cancer based on clinical data， and the nomogram prediction model can effectively assess the risk of chemo-resistance in ovarian cancer.

Key words： ovarian neoplasms; chemoradiotherapy; drug resistance， neoplasm; Logistic models; nomograms

目前，卵巢癌為病死率最高的女性生殖系統疾病。卵巢癌臨床治療以手術輔助化療為主，但存在易復發、易轉移及易耐藥的缺點，患者5年生存率為35%～38%［1］。通常情況下，對含鉑藥物化療耐藥是影響卵巢癌治療成效和預后的主要原因之一。研究發現，細胞凋亡途徑抑制、多藥耐藥基因（multidrug resistance gene，MDR）、非編碼RNA、免疫逃逸、腫瘤微環境等多種因素均可能與卵巢癌患者化療耐藥有關［2］。研究顯示，部分傳統中草藥的有效成分，如黃酮類化合物對改善卵巢癌耐藥有獨特效果［3］。列線圖可用于預測腫瘤的發生風險。趙玲等［4］研究發現，基于術前計算機斷層掃描（CT）、血清人附睪蛋白4（HE4）、淋巴細胞與單核細胞比值（LMR）及年齡構建的列線圖模型對晚期上皮性卵巢癌減滅術結局，尤其是卵巢癌不滿意減滅術有較高的預測價值。目前，有關卵巢癌患者化療耐藥相關的預測模型研究較少。本研究旨在分析影響卵巢癌化療耐藥的相關因子，構建風險預測模型并繪制列線圖，為臨床研究提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象與分組 納入2011年1月—2023年12月于四川省人民醫院婦產科首次行腫瘤細胞減滅術及化療的407例患者并作為研究對象，年齡20～73歲，平均（52.3±10.0）歲，均接受以鉑類為主或紫杉醇聯合鉑類的一線化學治療，卵巢癌和耐藥診斷標準參照2022年美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）卵巢癌指南（3.2022版，所有對象均參照此標準重新核定）中卵巢癌耐藥判定規則。化療耐藥指化療結束后6個月內復發；化療敏感指化療結束后6個月及以上的復發［5］。納入標準：年齡≥18歲；原發性卵巢癌患者；初次治療行腫瘤細胞減滅手術，手術達到R0；術后接受化療并嚴格隨訪；從最后1次含鉑化療開始至進展期的時間間隔至少6個月；預計生存期gt;3個月。排除標準：新輔助化療行中間細胞減滅術；患其他惡性腫瘤；妊娠期、哺乳期；有嚴重肝功或腎功障礙。本研究已獲得本院倫理委員會的批準（倫理號：SCSRMYY2022427）。

1.2 方法

1.2.1 一般資料 收集患者一般資料，包括患者發病年齡、體質量指數（BMI）、手術時長、術中出血量。

1.2.2 實驗室檢查 記錄手術前后血紅蛋白（Hb）水平，計算Hb變化量；手術及化療前后血清腫瘤標志物，包括甲胎蛋白（AFP）、糖類抗原（CA）125、CA199、癌胚抗原（CEA）、人附睪蛋白4（HE4）、絕經前或絕經后羅馬指數（ROMA）并計算變化率，腫瘤標志物變化率=（前測值-后測值）/前測值×100%。

1.2.3 影像學資料 收集術前全腹增強CT結果，如腫瘤最長徑，有無腹腔積液、淋巴結增大及大網膜轉移。

1.2.4 病理資料 收集卵巢癌患者的病理類型、組織學分級、FIGO分期及免疫組化指標，包括尾型同源框轉錄因子2（CDX2）、肌酸激酶（CK）、CK7、CK20、雌激素受體（ER）、重組蛋白Ki-67（Ki-67）、配對盒基因8抗原（PAX-8）、孕激素受體（PR）、蛋白16（P16）、P53、血管內皮生長因子（VEGF）、絨毛蛋白（Villin）及腎母細胞瘤基因1（WT-1）。

1.2.5 化療相關臨床指標及不良反應 比較2組卵巢癌患者的療程。化療不良反應參照文獻［6］評估，包括嚴重骨髓抑制、嚴重肝腎功能損害、嚴重胃腸道反應。

1.3 隨訪 至2023年12月31日研究終點，隨訪到復發患者（復發組）363例，未復發患者（未復發組）44例。復發指患者手術和化療后獲得臨床緩解，患者又出現下列情況中任意2項［7］：查體發現包塊；CA125和（或）HE4水平增高；MRI、CT或PET-CT等檢查發現包塊；出現胸腔和（或）腹腔積液；不明原因的腸梗阻。復發組依文獻［5］細分為耐藥組59例和敏感組304例。

1.4 統計學方法 采用SPSS 25.0軟件進行數據分析。計數資料以例或例（%）表示，組間比較用χ2檢驗，等級計數資料組間比較用Wilcoxon秩和檢驗。符合正態分布的計量資料用[[x] ±s]表示，2組間比較使用獨立樣本t檢驗，偏態分布資料以M（P25，P75）表示，組間比較用Mann-Whitney檢驗。據手術前后CA125變化率、化療前后ROAM（絕經前）變化率和化療耐藥結果繪制受試者工作特征（ROC）曲線，根據最大約登指數確定最佳截斷值。采用最小絕對收縮和選擇算子（Lasso）回歸對耐藥組和敏感組間單因素分析有統計學意義的指標進行歸一化處理并篩選變量。二元Logistic回歸進行多因素分析。用R4.2.3軟件的“rms”制作列線圖，繪制受試者工作特征（ROC）曲線評估預測模型的區分度，校準曲線評估校準度，采用臨床決策曲線（DCA）評估列線圖預測模型的實際效用。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 復發組和未復發組一般資料比較 與未復發組比較，復發組年齡較低、組織學低分化比例及FIGO分期Ⅲ—Ⅳ期比例較高（P＜0.05），2組的BMI、病理類型差異無統計學意義，見表1。

2.2 耐藥組和敏感組間臨床資料比較

2.2.1 一般資料 與敏感組比較，耐藥組淋巴結增大比例較高，手術前后CA125變化率較低（P＜0.05）。2組其他指標差異無統計學意義，見表2。

2.2.2 病理資料 與敏感組比較，耐藥組病理類型為非漿液性占比、FIGO分期Ⅲ—Ⅳ期占比，免疫組化Ki-67、WT-1、VEGF、P53陽性率增高，P16陽性率降低（P＜0.05），2組其他指標差異無統計學意義，見表3。

2.2.3 化療相關臨床指標及不良反應比較 與敏感組比較，耐藥組化療前后ROMA（絕經前）變化率較小（P＜0.05），2組其他指標差異無統計學意義，見表4。

2.3 手術前后CA125變化率和化療前后ROMA（絕經前）變化率對鉑耐藥的預測價值 根據最大約登指數確定最佳截斷值：手術前后CA125變化率為79.73%，化療前后ROMA（絕經前）變化率為35.88%。2指標的AUC分別為0.789（95%CI：0.718～0.860）和0.717（95%CI：0.641～0.789），敏感度分別為68%和79%，特異度分別為80%和67%。見圖1。

2.4 Lasso回歸篩選變量 以術前全腹增強CT淋巴結增大（是=1，否=0）、病理類型（漿液性=1，非漿液性=0）、FIGO分期（Ⅲ—Ⅳ期=1，Ⅰ—Ⅱ期=0），Ki-67、WT1、VEGF、P16、P53（陽性=1，陰性=0），手術前后CA125變化率（＜79.73%=1，≥79.73%=0），化療前后ROMA（絕經前）變化率（＜35.88%=1，≥35.88%=0）為自變量，以卵巢癌化療耐藥（是=1，否=0）為因變量行Lasso回歸，得到8個有臨床意義的變量，分別為術前全腹增強CT淋巴結增大、病理類型、FIGO分期、Ki-67、P16、P53、WT1、VEGF，見圖2。

2.5 列線圖模型構建 以是否發生卵巢癌化療耐藥（是=1，否=0）為因變量，以Lasso回歸篩選出的8個變量為自變量（賦值同2.4）進行Logistic回歸。結果顯示，術前全腹增強CT有淋巴結增大、病理類型為非漿液性、FIGO分期Ⅲ—Ⅳ期及WT1陽性、VEGF陽性、P16陰性表達是卵巢癌化療耐藥的獨立危險因素，見表5。根據二元Logistic回歸模型結果構建化療耐藥的列線圖風險預測模型，影響總分較多的指標為非漿液性和FIGO分期Ⅲ—Ⅳ期，見圖3。

2.6 列線圖模型評價 Hosmer-Lemeshoe擬合優度檢驗顯示，化療耐藥的Logistic回歸模型擬合較好（χ2=8.471，P=0.389）。預后模型的AUC為0.837（95%CI：0.783～0.880），模型的辨別能力很好，見圖4。通過自抽樣法進行1 000次內部隨機抽樣，模型校準曲線顯示模型的表觀曲線與校正曲線擬合較好，DCA曲線顯示模型對臨床使用具有凈效益和良好的臨床實用性，見圖5。

3 討論

卵巢癌是病死率最高的女性生殖系統腫瘤。盡管大多數卵巢癌患者對以順鉑為基礎的化療敏感，但仍有部分患者在化療結束后短期內即出現復發，且目前尚無治療復發性鉑耐藥卵巢癌的特效藥物［8］。因此，在卵巢癌治療初期，對患者進行個體化化療耐藥風險評估及預后分析尤為重要。

Luvero等［9］研究顯示，80%的卵巢癌患者在18個月內復發。多達70%FIGO分期Ⅲ—Ⅳ期卵巢癌患者會在3年內復發［7］。復發患者組織學低分化比例及FIGO分期Ⅲ—Ⅳ期比例較高，表明FIGO分期和組織學分化程度與卵巢癌復發關系密切。通常情況下，卵巢癌最主要的風險因素是高齡，最常發生于絕經后的婦女。Ma等［10］發現，黏液上皮性卵巢癌≥50歲患者發病率高于＜50歲。本研究發現，復發組和未復發組平均年齡均大于50歲且復發組年齡較低，考慮原因可能是年齡偏大的患者體質較差，不能耐受初次腫瘤細胞減滅術，多采用中間細胞減滅術或姑息療法，因此這部分患者被排除，最終納入本研究的年齡偏大患者病情較輕，復發反而較晚。Said等［11］研究顯示，與漿液性卵巢癌患者相比，透明細胞和黏液細胞性患者有更高的早期復發率。朱艷紅等［12］研究發現，復發組和非復發組間漿液性或非漿液性卵巢癌比例差異無統計學意義。本研究亦發現，不同病理類型對卵巢癌復發的影響無差異，考慮原因可能為卵巢癌患者就診時多合并腹水或腹腔轉移，不論哪種類型都可能有術后殘留，從而復發的比例相近。

Heitz等［13］研究發現，淋巴結轉移是卵巢癌轉移的主要方式之一，也是影響總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）的獨立預測因素。淋巴結轉移可通過Notch3信號通路影響化療耐藥［14］。透明細胞和黏液細胞性患者較漿液性卵巢癌患者更易耐藥［15］。本研究亦發現，術前全腹增強CT示有淋巴結增大是卵巢癌患者發生化療耐藥的獨立危險因素之一，非漿液性卵巢癌較漿液性更易耐藥。Said等［11］研究顯示，低分化的卵巢癌患者往往較高分化者更易耐藥。然而，本文發現分化程度與化療耐藥無關，考慮原因為近年來臨床對于發病率最高的漿液性卵巢癌僅用高級別（即低分化）和低級別（即高分化）進行分類，而其他類型仍進行高、中、低分化的分類。本研究多為數年前記錄的病歷，仍采用高、中、低分化描述，因此不同分化程度間的差異無統計學意義。目前，FIGO分期與卵巢癌鉑耐藥之間的關系尚無定論。Fu等［16］研究認為，FIGO分期與鉑耐藥無明顯相關性；而蔣琴等［17］研究顯示，FIGO分期與鉑耐藥有關。免疫組化指標Ki-67、WT1、VEGF、P53均已證實可促進腫瘤生長、轉移或浸潤，其表達增高提示卵巢癌病情嚴重且預后差［18］。P16作為抑癌基因在多種腫瘤中表達降低［19］。本研究結果顯示，FIGO分期Ⅲ—Ⅳ期比例越高，越易發生化療耐藥，FIGO分期是化療耐藥的危險因素，與敏感組比較，耐藥組免疫組化Ki-67、WT1、VEGF、P53陽性率增高，P16陽性率降低，表明這些免疫組化指標也可用于預測化療耐藥。

Colloca等［20］研究認為，單純用單一變量檢測值作為預測模型臨界值具有一定局限性，可通過建立多種動力學參數解決。目前，有關CA125的變化率和化療后的半衰期研究較多。CA125及HE4水平越高提示卵巢癌病灶越大、越廣泛，手術發生不滿意減瘤的概率越大［21－22］。減瘤手術是否滿意是公認的上皮性卵巢癌獨立預后因素［23］。Parashkevova等［24］用HE4預測不滿意減瘤術的AUC為0.711，敏感度及特異度分別為74.6%及64.7%。本研究結果顯示，2組間手術前后CA125變化率及化療前后ROAM（絕經前）變化率差異有統計學意義，根據上述兩個指標和化療耐藥結局建立的ROC曲線的AUC分別為0.789及0.717，與Parashkevova等［24］的結果相似，由此建立的截斷參數可作為多變量分析的重要參考。本文通過單因素分析和Lasso回歸篩選出卵巢癌化療耐藥的預測因子，同時引入了免疫組化指標加入預測模型，提升了模型預測效能，據卵巢癌化療耐藥Logistic回歸模型構建的列線圖擬合度較高；ROC曲線證明該模型的辨別能力很好，校正曲線與理想預測曲線基本接近，DCA曲線亦證實了模型對臨床具有凈效益和良好的臨床實用性。

綜上所述，基于術前全腹增強CT有淋巴結增大、病理類型為非漿液性、FIGO分期Ⅲ—Ⅳ期、免疫組化Ki-67、P53、WT1、VEGF陽性等變量構建的Logistic回歸模型可較為準確地預測卵巢癌患者發生化療耐藥的風險，具有較高的臨床應用價值，然而本研究為單中心研究，且樣本量較小，缺乏外部驗證，可能會降低預測模型的普適性和推廣性，今后還需樣本量更大的多中心資料進一步驗證。

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（2024-05-07收稿 2024-07-26修回）

（本文編輯 陸榮展）