基于“器官親和性”論述癌癥轉移相關

摘要：轉移是癌癥最具有破壞性的階段，是導致癌癥患者死亡的主要原因。癌癥轉移到特定的器官中，可以被稱為“器官親和性”，研究其特定機制、抵抗腫瘤微環境的不利因素，有利于控制癌細胞增殖、侵襲、轉移，從新的思維角度解決癌癥轉移問題，提高癌癥患者生活質量，延長其生存周期。中醫有“傳舍”理論，從各臟器間獨特關系論述“癌毒”的傾向性，與“器官親和性”相一致。中西醫薈萃結合，可拓寬癌癥轉移的診療思維。主要基于“器官親和性”論述癌癥轉移相關，為臨床診療提供參考。

關鍵詞：癌癥；器官親和性；腫瘤微環境；轉移；中醫藥

癌癥病因復雜多變，早期起病隱匿，晚期進展快，容易復發、轉移，成為威脅人們健康的一大“殺手”。轉移是癌癥進展中最具有破壞性的一環，是導致死亡的重要原因。臨床觀察到癌癥容易轉移到特定的器官上，這一“器官親和性”模式受不同因素影響。鑒于此，對轉移癌細胞機制進行剖析，發現癌癥轉移路徑與腫瘤微環境的變化相關，闡明潛在機制，使患者在治療策略與目標方面獲益。

1 器官親和性淺析

“種子—土壤”假說理論認為，種子“癌細胞”與土壤“腫瘤微環境（TME）”具有相關聯，強調這些器官的內在特性及宿主器官的獨特細胞，轉移遵循了非隨機化的模式。腫瘤轉移器官親和性是指不同的腫瘤傾向于特定的器官轉移，原發腫瘤向何種器官轉移難簡單的解釋為血行轉移、淋巴轉移、播散轉移，如肺和肝的血流充足，有時卻未發現腫瘤轉移。此外，骨是腎癌、前列腺癌等特異性的腫瘤轉移親和性器官[1]。基于器官親和性理論，進一步深入對腫瘤微環境的認識，了解不同器官的轉移路徑，裨益于防治癌細胞對傾向器官轉移，從而精準預測疾病發展，指導臨床治療方案的制定。

1.1 胰腺癌肝轉移

胰腺癌是消化系統常見惡性腫瘤，多為胰腺導管癌，早期不易被發現，且起病隱匿性，早期缺乏典型臨床癥狀，導致大多數患者在轉移后才被診斷出來[2～3]。針對胰腺導管癌轉移器官的調控，肝轉移的器官親和性依賴于P120連環蛋白，P120和E-鈣黏蛋白之間的合作相互作用[4]。單等位基因的P120連環蛋白丟失，可加速驅動胰腺癌肝轉移的形成，雙等位基因P120連環蛋白丟失，消除了胰腺癌細胞肝轉移能力[5]。胰腺癌細胞傾向于肝臟轉移，由于胰腺癌發病隱匿，臨床上可以通過腹脹、腹水、黃疸等肝癌癥狀深入探尋原發腫瘤部位。

1.2 結腸癌肝轉移

結直腸癌好發轉移部位是肝臟，有25%～30%的患者同步發生轉移[6]。結直腸癌肝轉移形成機制與腫瘤、腫瘤相關微生物群有關，腫瘤駐留細胞大腸桿菌誘導腸道血管屏障（GVB）破壞，促進腫瘤細胞血行播散至肝臟[7]。此外，結直腸肝轉移還與腫瘤干細胞、黏附分子、細胞外基質、癌基因和肝臟微環境有關[8]。因此，在針對復發風險高的結直腸癌患者治療策略上，接受肝臟影像學檢查對制定合理的手術策略，以及早期預防肝轉移，提高患者生存率具有重要意義[9]。

1.3 乳腺癌腦轉移及骨轉移

乳腺癌好發轉移于腦、骨。研究表明，晚期乳腺癌骨轉移高達75%左右，其中27%～50%為首發骨轉移，乳腺癌進展期約15%～30%患者會出現腦轉移[10～11]。導致三陰性乳腺癌（TNBC）轉移的主要原因就是腫瘤微環境，利用TNBC細胞（MDA-MB-231），這些細胞被調整為僅轉移到大腦或骨骼組織。MDA-MB-231腦尋找細胞已被證明與血腦屏障處的星形膠質細胞相互作用，導致免疫反應的激活，從而導致化學抵抗和腫瘤生長[12]。腫瘤微環境理論認為，轉移癌細胞可以穿過血腦屏障。另外，骨微環境主要由膠原蛋白I型的細胞外基質組成，其高表達與患者預后差密切相關[13]。

1.4 胃癌肝轉移

由于胃癌細胞的循環擴散性，胃癌極易發生遠處轉移，這也是導致胃癌患者不良預后的主要原因，其中肝臟是胃癌遠處轉移最常見的部位[14]。隨著“種子—土壤學說”的提出，學者們認為肝轉移灶邊緣的肝臟微環境，如肝實質細胞喪失正常分化能力，大量腫瘤相關巨噬細胞的浸潤賦予了腫瘤轉移和侵襲性生長的特性，這些與胃癌肝轉移灶的形成密切相關[15]。此外，轉移的胃癌細胞會引起肝臟損傷和炎癥反應，這也進一步促進了骨髓單核細胞在轉移瘤周圍浸潤、分化、形成腫瘤相關巨噬細胞促進腫瘤細胞擴散。

1.5 肺癌腦轉移

肺癌具有高度侵襲性，非小細胞肺癌（NSCLC）約占所有病例的85%極易出現腦轉移，約50%的NSCLC患者在疾病進展過程中會發生腦轉移，預后極差[16]。由于血腦屏障的存在，大腦一直被認為是腫瘤轉移豁免器官。近年來，有研究顯示腦轉移灶會破壞血腦屏障的完整性，且腦轉移灶的TME能夠誘導腫瘤細胞免疫逃逸，與肺癌的原發灶相比，腦轉移灶具有獨特的TME，針對NSCLC原發灶和腦轉移灶TME的分析發現PD-L1和TIL可作為免疫治療的生物標志物[17]。

2 癌細胞轉移機制

癌細胞轉移過程是由于正常細胞中控制細胞增殖、運動和存活的細胞信號通路的改變。細胞從上皮到間充質（EMT），而癌細胞向遠處轉移會失去此特征，甚至會逆轉，從間充質到上皮，從原發腫瘤單個細胞侵入血管，稱為“循環腫瘤細胞”[18]。腫瘤常常處于缺氧狀態，缺氧誘導因子1a（HIF1a）和上皮上調至間充質標志蛋白，會刺激腫瘤細胞的轉移潛力[19]。多項研究表明，EMT標志物的存在與患者不良預后存在一定的相關性，包括前列腺癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、結直腸癌或膀胱癌等[20～21]。癌細胞轉移與“器官親和性”理論為如何應用相關機制防治癌癥轉移提供了一定的思路。

3 中醫論治癌癥轉移

3.1 中醫理論認識

楊士瀛在《仁齋直指方·卷二十二·發癌方論》中所述“癌者，上高下深，巖穴之狀，顆顆累垂，毒根深藏，穿孔透里”，通過對癌的描述，形象得知癌的幾個特點，即病深、質堅、致病深、發病隱匿、轉移特性。癌癥轉移在中醫學上稱為“傳舍”，“是故虛邪之中人也……留之不去，傳舍于胃腸”描述了人體正氣虧虛，邪毒易侵襲人體留而不去，故易傳于他臟。《靈樞·百病始生》中“虛邪之中人也……留而不去，則傳舍于絡脈……留而不去，傳舍于經……留而不去，傳舍于輸……留而不去，傳舍于伏沖之脈……留而不去，傳舍于腸胃……留而不去，傳舍于腸胃之外，募原之間。留著于脈，稽留而不去，息而成積。或著孫脈，或著絡脈，或著經脈，或著輸脈，或著于伏沖之脈，或著于脊筋，或著于腸胃之募原，上連于緩筋。邪氣淫溢，不可勝論……”描述了癌毒的轉移過程，體現了癌毒形成后經過孫脈、絡脈、經脈、輸脈等傳播到其余臟器，侵犯其他器官，也闡明了癌毒轉移的路徑有特定的傾向，也體現了“器官的親和性”，多數癌毒也會有特定的器官傳播。《金匱要略》中所描述的“夫治未病者，見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”，臟腑之間密不可分的關系，肝木不疏，則影響脾臟的生理功能，脾不升清、脾不運化，治法上應當扶脾土之氣已抑木旺。中醫理論對“傳舍”早已有描述，在治療上可以運用相關理論，把握疾病整體核心、辨證施治、審因用藥，在癌癥轉移防治中具有重要作用。

3.2 中醫藥防治“傳舍”

中醫理論認為，五臟六腑關系緊密，不僅生理相連，病理上也有關系，“傳舍”治療原則應注重整體觀，標本緩急。病機特點以邪氣盛為主，病程日久，機體正氣不足，治療時應祛邪為主兼以扶正。癌毒為特殊毒邪，邪氣亢進、病勢兇猛，且蟄伏深處，頑固難消，故早期以祛邪為主，中藥多用蜈蚣、水蛭、貓爪草、土鱉蟲、白花蛇舌草等清熱解毒之品，也具有抑癌作用。

癌毒容易四處流竄，形成“傳舍”，由于“器官親和性”，五臟六腑“傳舍”防治更具有重要意義。肝旺則克脾土，肝屬木，脾屬土，肝臟疏泄賴以脾臟運化水谷，脾失健運則水停于機體，易出現腹脹、腹水、納差等癥，治療上宜用柴胡、木香、青皮等疏肝理氣的藥物。脾土與肺金在人體水液調節、氣機運動變化發揮重要作用，“上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調水道……”，脾氣不升則肺氣無以宣發，水谷精微無以充養全身，可用白術、山藥等藥物顧護脾土；肺生骨，腎主骨，“五藏已具，而后生肉……肺生骨”，骨為肺生，肺朝百脈助心血運行，富含營養物質可以通過百脈運送至骨，故易形成骨轉移，宜用補骨脂、骨碎補等補腎強骨之品；腫瘤中晚期，癌毒侵蝕體內漸深，加之傳舍他臟，正氣虛弱，“正氣存內，邪不可干”，應予以扶正，扶正應當氣血陰陽同調。腫瘤術后患者氣血虧虛，易出現氣短、乏力、食少便溏等癥狀，可運用補氣健脾之法，多用黃芪、黨參等藥物；放化療患者，邪毒傷陰，可見口干咽燥、手足心熱、盜汗等陰虛癥狀，故以養陰生津為主，宜選用龜甲、知母、百合等藥；腫瘤后期，疾病發展，褫奪正氣，陽氣衰微，多表現為畏寒、脘腹冷痛、腰膝酸軟等虛寒之癥，可選用山萸肉、菟絲子等溫中補陽之品。

4 小結與展望

綜上所述，癌癥轉移是造成癌癥患者死亡的重要因素，現今針對癌癥轉移的治療手段相對局限，患者生存率仍有待提高。從腫瘤微環境方面論述，為“器官親和性”提供理論基礎，闡明癌癥轉移的相關機制，進一步提示了大多數癌癥有特定的轉移器官，這也能作為防治提醒。隨著未來臨床試驗不斷被認證，相關的藥理作用得到驗證，這對于更好地運用“器官親和性”中西醫理論防治癌癥相關轉移具有深遠意義。

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