臨床常規指標對膿毒癥急性腎損傷發生的預測研究

【摘要】 急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是膿毒癥最常累及的器官之一，膿毒癥急性腎損傷（sepsis acute kidney injury，S-AKI）發病率高、死亡率高。目前針對S-AKI的診斷主要依靠監測血清肌酐或尿量，但肌酐和尿量易受一些因素的影響，使其對S-AKI的早期診斷存在一定局限性。雖然研究發現大量新型生物標志物，但它們在臨床中少見、檢測復雜、價格昂貴，同時有效性仍需廣泛的臨床試驗驗證。臨床中常規指標彌補了新型標志物在早期篩查上的缺陷，同時S-AKI病理生理機制的研究也取得了顯著成果。本文就S-AKI的病理生理機制及目前臨床中常規指標對S-AKI發生的預測進展進行綜述，旨在為臨床更好的認識、防治S-AKI提供一定的幫助。

【關鍵詞】 膿毒癥 急性腎損傷 預測

Prediction of the Occurrence of Sepsis Acute Kidney Injury by Clinical Routine Indexes/HUANG Chao， DUAN Yingshuang， MA Junqi， JIANG Wenjuan. //Medical Innovation of China， 2024， 21（30）： -188

[Abstract] Acute kidney injury （AKI） is one of the most commonly involved organs of sepsis， and the incidence and mortality of S-AKI are high. At present， the diagnosis of S-AKI mainly relies on the monitoring of serum creatinine or urine volume， but creatinine and urine volume are susceptible to some factors， which makes the early diagnosis of S-AKI limited. Although a large number of novel biomarkers have been identified， they are rare， complex and expensive to detect in the clinic， and their effectiveness still needs to be validated by extensive clinical trials. The conventional clinical indicators make up for the defects of the new markers in early screening， and the research on the pathophysiological mechanism of S-AKI has also achieved remarkable results. This article reviews the pathophysiological mechanism of S-AKI and the progress in predicting the occurrence of S-AKI by conventional clinical indicators， aiming to provide some help for better clinical understanding and prevention of S-AKI.

[Key words] Sepsis Acute kidney injury Prediction

First-author's address： Graduate School of Xinjiang Medical University， Urumqi 830000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.30.042

*基金項目：新疆維吾爾自治區自然科學基金資助項目（2022D01C544）

①新疆醫科大學研究生院 新疆 烏魯木齊 830000

②新疆維吾爾自治區中醫醫院急救中心 新疆 烏魯木齊 830000

③新疆維吾爾自治區人民醫院急救中心 新疆 烏魯木齊 830000

通信作者：姜雯娟

膿毒癥患者在住院期間易出現一系列并發癥，其中急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是常見并發癥之一[1]。國際共識定義膿毒癥急性腎損傷（sepsis acute kidney injury，S-AKI）是指存在膿毒癥而無其他顯著致病因素來解釋的AKI，或是同時存在膿毒癥和腎臟疾病為特征的AKI[2]。我國一項納入3 687例重癥監護室（intensive care unit，ICU）患者的研究顯示，有54.7%的患者發生AKI，其中S-AKI占49.2%[3]。可見S-AKI的患病率之高，但其的危險度遠不止此。研究顯示，對于S-AKI的患者，即使經過治療的幸存者，1年死亡率可高達40%，后期進展為慢性腎臟病的風險也很高[4]。Bellomo等[5]研究顯示，在膿毒癥患者中發生AKI的患者較非AKI患者的死亡概率高出約50%。但值得慶幸的是，早發現并及時治療可以顯著降低患者的死亡率及改善S-AKI的預后[6]。目前臨床上對AKI的診斷主要依靠血肌酐（serum creatinine，Scr）和尿量，但膿毒癥患者常因靜臥導致Scr產生減少，同時尿量受治療因素和收集困難的影響，導致其具有不穩定性和滯后性[2]。雖然國內外進行大量研究發現許多新的生物標志物，有中性粒細胞相關脂質運載蛋白、腎損傷分子-1、胱抑素-C、白細胞介素-18、肝脂肪酸結合蛋白、前腦啡肽等[6-7]，但以上新型生物標志物在臨床中少見，檢測復雜、價格昂貴、耗時長，絕大部分醫院目前尚未開展這些生物標志物的檢測，同時它們的實際有效性仍需要廣泛的臨床試驗驗證，因此，在預測和診斷S-AKI中不具廣泛推廣價值。鑒于這些新型生物標志物在臨床中使用的局限性，現總結近年來關于S-AKI的病理生理機制及目前臨床中常規指標對S-AKI發生的預測研究進展，綜述如下。

1 S-AKI病理生理機制

S-AKI對患者造成的危險性極高。盡管如此，S-AKI的病理生理機制仍不清楚，其中炎癥反應、微循環功能障礙和代謝重組在其中扮演著重要的角色。此外，有研究認為氧化應激、微囊泡的釋放也發揮著一定作用。

1.1 炎癥反應和氧化應激

在膿毒癥期間，大量炎癥介質（包括病原體和損傷相關分子模式）在血管內釋放，這些分子結合存在于免疫細胞表面的膜結合模式識別受體，如Toll樣受體，啟動下游信號級聯，導致免疫細胞釋放細胞因子、趨化因子、活性氧[2，8]。研究發現腎小管上皮細胞也表達Toll樣受體，尤其是TLR2和TLR4[8]。此外，當炎癥介質激活時，近端腎小管上皮細胞表現出氧化應激、活性氧產生和線粒體損傷的增加。有研究發現活性氧的產生在S-AKI中起關鍵作用，ROS通過誘導的異常信號通路、炎癥浸潤、細胞功能障礙和腎細胞死亡[9]。

1.2 微循環障礙

膿毒癥常引起區域微循環改變，而微循環障礙被認為在器官損傷的發展中發揮著關鍵作用。多種機制可能導致微循環障礙，有血管內皮損傷、自主神經反應、糖萼脫落和凝血級聯反應激活[2]。血管內皮損傷和糖萼脫落增加白細胞侵入和血小板黏附、降低血流速度，最終破壞腎微血管流動和損傷腎小管上皮細胞（tubular epithelial cells， TEC）。微循環血流動力學改變可能也在S-AKI期間發揮關鍵作用。由于腎小球濾過率不依賴于腎血流量的變化，而是由腎小球內內靜水壓決定，因此腎傳入小動脈的收縮和傳出小動脈的擴張及腎內分流被認為是解釋腎小球內壓下降導致腎小球濾過率降低的機制[10]。

1.3 代謝重組

代謝重組是一種保守的防御機制，即重新排序機體能量消耗，以犧牲細胞功能為代價優先考慮生存，旨在滿足重要的需求[11]。多種理論闡明在S-AKI期TEC會發生代謝重組，大多由線粒體介導，其特征是能量的消耗優化，多種高消耗的功能被置于“待機”狀態，包括蛋白質合成和離子運輸，尤其是在TEC和細胞復制中[12]。

1.4 微囊泡的釋放

在膿毒癥期間，循環中的大量細胞受到刺激釋放微囊泡，例如血小板，血管內皮細胞和白細胞，導致微囊泡濃度大量增加[13]。它們能夠調節內皮細胞一氧化氮和前列環素的產生，激活凝血級聯反應，刺激細胞因子的產生，促進單核細胞趨化性和增加黏附分子，從而導致血栓形成[14]。Zheng等[13]研究發現，內皮細胞釋放的微囊泡在膿毒癥期間的造成血管滲漏和器官損傷中發揮重要作用。

2 臨床常規預測指標

2.1 中性粒細胞與淋巴細胞和血小板比值（neutrophil to lymphocyte and platelet ratio，N/LP）

在膿毒癥中，由巨噬細胞、中性粒細胞等組成的先天免疫系統和淋巴細胞組成的適應性免疫系統起著關鍵作用。首先由先天免疫系統的中性粒細胞迅速遷移到感染部位，并通過多種機制消除入侵的病原體，中性粒細胞計數顯著增加，通常與感染的整體嚴重程度有關。隨著膿毒癥的進展，會因為細胞凋亡導致淋巴細胞的早期大量消耗，導致淋巴細胞減少，形成免疫抑制[15]。于是，有研究就將中性粒細胞與淋巴細胞聯合使用，并證實中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）不僅僅在炎癥反應評估方面有較高的價值，NLR升高還對心血管疾病、膿毒癥、癌癥、腎臟疾病和各種危重癥疾病的預后均有評估價值[16]。Bu等[17]研究發現，NLR是S-AKI 患者的獨立預測因子，但其敏感性和特異性較低。由S-AKI機制可知，血小板在其發生發展中發揮著關鍵作用，同時Greco等[18]研究也表明血小板是S-AKI發生和發展關鍵因素。因此，Koo等[19]建議將N/LP作為NLR的替代指標，全面闡明炎癥、免疫和凝血障礙在S-AKI中的相互作用。Bravo-santibá?ez等[20]研究顯示，S-AKI患者的N/LP比率從入住ICU的第1天就開始增加，并發現N/LPgt;3會增加S-AKI的風險，需要腎臟替代療法的患者更高。最近一項根據S-AKI患者N/LP比值的四分位數分為低、中、高三組的回顧性研究顯示，中N/LP組、高N/LP組S-AKI發生率的風險率分別為1.30和1.27；與低N/LP組相比，高N/LP組發生嚴重AKI的風險增加了1.83倍；在N/LPgt;9.5時，發生嚴重AKI的概率顯著增加[21]。這些研究顯示，N/LP的增加是S-AKI的危險因素，N/LP對S-AKI有較好的預測價值。

2.2 乳酸（lactic acid，Lac）

Lac是一種葡萄糖代謝的產物，人體血乳酸水平一般維持在2 mmol/L以下，在組織缺氧、線粒體功能障礙、炎癥、缺血等情況下，乳酸水平會升高。研究發現，膿毒性休克患者機體需氧量顯著增加，極易因組織灌注不足、缺氧而促使乳酸升高，乳酸能很好地反映動脈灌注情況[22]。因此Lac升高可用于預測腎臟低灌注狀態，有助于早期識別膿毒癥相關性AKI的發生。此外，根據S-AKI病理生理機制，腎小管上皮細胞可以通過代謝重組機制利用糖酵解機制而非氧化磷酸化產生能量，導致丙酮酸大量轉化為乳酸[23]，從而增加機體內的Lac含量。Hsu等[24]研究S-AKI與初始血清Lac水平的相關性顯示，初始Lac水平升高可預測急診室患者S-AKI的發生和死亡率。An等[25]研究發現，Lac增加能促進膿毒癥患者AKI發生，降低乳酸的水平和Fis1乳酸化可減弱S-AKI的程度。隨后龔春蕾等[26]研究顯示，當Lac≥2.75 mmol/L時，膿毒癥患者發生AKI的風險增加1.772倍；Lac≥5.95 mmol/L時，S-AKI患者院內死亡的風險增加1.511倍。這些研究證實了Lac升高是S-AKI發生及死亡的獨立因素。最近一項研究還發現，Lac與胱抑素C、尿酸聯合對S-AKI預測價值高于三者單一預測價值，曲線下面積可達到0.840[27]。由此可見，Lac的聯合使用能達到更好的作用。

2.3 尿酸（uric acid，UA）

UA是肝細胞中黃嘌呤氧化酶分解嘌呤的最終產物。既往研究顯示，UA通過促炎、促進氧化應激、激活腎素-血管緊張素系統引起腎血管收縮、腎血管內皮損傷等機制引起腎損傷[28]。可見，高尿酸可以增加膿毒癥患者發生AKI的風險。一項研究報告證實，膿毒癥患者的UA水平升高與AKI和急性呼吸窘迫綜合征的風險增加有關[29]。Atef等[30]一項前瞻性研究顯示，血清UA可以作為膿毒癥AKI發生和死亡的預測指標，UA為7.25 mg/dL是膿毒癥患者發生AKI的最佳尿酸值，敏感性和特異度分別高達91.3%和89.4%。隨后，蔣遠霞等[31]也證實高尿酸是膿毒癥患者發生AKI的獨立危險因素，并發現較非高尿酸患者發生AKI的風險增加了4.091倍。一特別的發現，減少UA可以預防S-AKI的發生，Ibrahim等[32]通過動物研究報道，非布司他通過抑制或減弱黃嘌呤氧化酶的活性在預防膿毒癥引起的腎損傷中具有保護作用。

2.4 紅細胞分布寬度（red cell distribution width，RDW）

RDW是衡量外周紅細胞大小和形態的客觀指標，是全血細胞計數的一部分。RDW降低無臨床意義，RDW升高反映了紅細胞大小的變異，具有臨床意義[33]。RDW升高常由炎癥反應和高氧化應激導致紅細胞代謝異常引起[34]。由S-AKI的發生機制可知，S-AKI與RDW之間可能存在密切的聯系。Ramires等[35]進行膿毒癥患者RDW與AKI的關系研究發現，RDW是S-AKI的獨立危險因素，同時還發現RDW值每增加1%與S-AKI的重要風險（16%）獨立相關。隨后Lai等[36]研究也證實了RDW與S-AKI之間存在密切的聯系，RDW值是S-AKI患者預后的預測指標，入院時高RDW值與28 d死亡風險增加相關。

2.5 高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）

HDL-C是血漿中主要的脂蛋白。在膿毒癥中，脂多糖和其他病原體脂質在血漿中不是游離的，而是攜帶在脂蛋白組分中，其中HDL-C對脂多糖的親和力最高和其他病原體脂質[37]。既往研究證實，HDL-C具有抗炎、抗血栓形成和內皮保護特性[38-39]，炎癥狀態時體內HDL-C水平會下降[40]。因此，當機體處于炎癥時，上述保護機制將會受損，進一步加重炎癥反應失衡和內皮損傷，最終導致膿毒癥患者器官損傷甚至衰竭。Cirstea等[41]研究發現，低水平的HDL-C與膿毒癥的早期發作、器官衰竭風險增加及死亡率較高有關。隨后，Roveran等[40]研究發現，HDL-C水平與S-AKI的發生有關，低HDL-C濃度的患者發生S-AKI的風險是HDL-C濃度正常或高的患者的2.8倍。李京宴等[42]研究報道，HDL-C對S-AKI早期預測的敏感度和特異度高于Scr和胱抑素C。此外，HDL-C在治療膿毒癥方面也有重大意義。有動物研究發現，輸注重組高密度脂蛋白以減少膿毒癥小鼠血漿和器官中的炎癥和細菌數量來改善存活率[43]。這一發現表明高密度脂蛋白在膿毒癥中的治療潛力。

2.6 補體C3、C4與凝血指標

補體系統是先天免疫的關鍵部分，該系統的過度激活可引起過度的炎癥反應，加重炎癥損傷，導致患者病情惡化[44]。研究發現，膿毒癥常常導致補體系統過度激活，引發炎癥反應失控，進而發生膿毒癥器官功能損傷及死亡[45]。補體系統主要通過經典途徑、旁路途徑等激活完成補體C3、C4的轉化，從而發揮免疫作用，但過度激活會造成C3、C4大量消耗。Lendak等[46]研究顯示，膿毒癥患者血清補體C3、C4水平明顯下降，與膿毒癥患者病情呈負相關。儲臘萍等[47]研究同Lendak等[46]一致，同時還發現補體C3是S-AKI的獨立危險因素。眾所周知，膿毒癥常引起凝血功能異常。隨著病情的發展，凝血系統過度激活產生大量微血栓，腎臟微血栓造成腎臟的循環灌注不足，導致腎缺血性損傷，這個過程消耗大量的凝血因子。Pan等[48]研究報道，國際化標準比（INR）升高、活化部分凝血活酶時間（APTT）延長預示著S-AKI患者預后不良，其中國際化標準比升高是S-AKI全因死亡率的獨立危險因素。多項研究顯示，S-AKI患者凝血酶原時間（PT）、APTT延長，INR升高，其中APTT延長是發生S-AKI的獨立危險因素[47，49]。既往有研究報道，補體系統與凝血系統間存在復雜的交互作用[46]，同時儲臘萍等[47]和鄺澤建等[50]研究也顯示出APTT與補體C3聯合能顯著提高S-AKI的預測價值，達到一個相對最佳的組合。

3 小結與展望

綜上可見，N/LP、Lac、HDL-C、補體及凝血指標等在預測S-AKI發生的研究中都表現出了很好的相關性，它們檢測簡單、快速、低成本及入院常規檢測的特性，使得它們在臨床中預測S-AKI的發生、提高S-AKI患者的生存率及改善預后方面都有極高的使用價值。但是，目前很少有將它們兩兩聯合、多個聯合或與其他一些指標、評分聯合使用的相關研究，增加它們對S-AKI預測的效能。希望未來有更多關于S-AKI的研究，致力于找出S-AKI更敏感更特異的生物標志物，對S-AKI做到早期診斷、及時治療，從而降低發病率、病死率、減少醫療花費及提高患者生活質量。

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（收稿日期：2024-03-22） （本文編輯：馬嬌）