光動力療法聯合免疫治療在惡性腫瘤中的研究進展

【摘要】 光動力療法（photodynamic therapy，PDT）是一種非侵入性、高選擇性的腫瘤治療方法，該方法利用適當波長的光激活光敏劑，產生瞬時水平的活性氧（reactive oxygen species，ROS）殺傷腫瘤細胞和腫瘤周圍血管，以達到治療效果。近年來，已有研究證實PDT不僅可以誘導腫瘤的局部免疫反應，而且對適應性免疫的建立也起到關鍵性作用。此外，最新的研究發現PDT聯合免疫治療具有協同增效作用。本文針對PDT誘導免疫應答的機制，以及目前PDT聯合免疫治療的相關基礎研究和臨床研究現狀進行綜述。

【關鍵詞】 光動力治療 免疫調節 免疫治療

Research Progress of Photodynamic Therapy Combined with Immunotherapy in Malignant Tumors/TIAN Dan， XIA Siyu， LI Li. //Medical Innovation of China， 2024， 21（29）： -183

[Abstract] Photodynamic therapy （PDT） is a non-invasive and highly selective tumor treatment that uses light of the appropriate wavelength to activate photosensitizer and produce instantaneous level reactive of oxygen species （ROS） to kill tumor cells and blood vessels around the tumor， thereby achieving therapeutic effects. In recent years， it has been confirmed that PDT can not only induce the local immune response of tumors， but also play a key role in the establishment of adaptive immunity. In addition， recent studies have found that PDT combined with immunotherapy has a synergistic effect. This article reviews the mechanism of immune response induced by PDT， as well as the current related basic research and clinical research status of PDT combined with immunotherapy.

[Key words] Photodynamic therapy Immunomodulation Immunotherapy

First-author's address： Department of Oncology， the 2nd Affiliated Hospital of Harbin Medical University， Harbin 150081， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.29.040

光動力療法（photodynamic therapy，PDT），也稱光化學療法，是一種新興的有高度選擇性的腫瘤治療方法，其機制是利用光敏藥物和特定波長的光產生細胞毒性活性氧（reactive oxygen species，ROS）殺傷腫瘤細胞，破壞周圍血管，并激發腫瘤微環境中的免疫反應[1]。相比于傳統療法，該方法對正常組織的毒性更小，具有較高的靶向性和生物清除率[2]。近年來，PDT引起了人們的廣泛關注，現已被應用于各種惡性腫瘤的治療，如口腔癌、肺癌、膀胱癌、腦膠質瘤、卵巢癌和食管癌[3]。

腫瘤細胞受益于功能失調的免疫微環境，該環境無法有效觸發抗腫瘤的免疫反應，或缺乏能夠激活先天免疫細胞的因子，使腫瘤細胞無法被免疫細胞殺傷[4]。目前，PDT誘導抗腫瘤免疫應答的機制尚未完全闡明。多數研究認為，PDT主要通過誘導免疫原性細胞死亡（immunogenic cell death，ICD），進而釋放腫瘤抗原和損傷相關分子模式（damage associated molecular patterns，DAMPs）來克服這種功能障礙[5]。針對PDT激活免疫反應這一屬性，將PDT與免疫治療結合，二者對抗腫瘤的協同增效作用已被證實[6]。

1 PDT殺傷腫瘤細胞的機制

PDT的三種抗腫瘤機制看似獨立卻又相互關聯。首先，PDT在有氧環境下，通過適當波長的光照射，激發光敏劑轉變為三重激發態。這種激發態可引發兩種反應：既可以進行不依賴氧的Ⅰ型反應，直接與有機分子反應形成自由基，也可以將多余的能量轉移到周圍的氧分子進行Ⅱ型反應，從而形成1O2殺傷靶細胞。這兩種反應產生的ROS通過促進細胞凋亡、壞死和自噬等途徑，直接殺滅原發部位的惡性腫瘤細胞[7]。其次，PDT破壞腫瘤相關血管的內皮細胞，血流顯著減少，從而導致腫瘤細胞死亡[8]。在這兩種機制的作用下，破裂的腫瘤細胞會釋放大量腫瘤相關抗原（tumor associated antigens，TAAs），從而引發急性炎癥應答，其主要表現為細胞因子的分泌及中性粒細胞和巨噬細胞的聚集[9]。這種早期反應可以激活免疫系統，從而促進治療剩余部位腫瘤細胞的清除[10]。此外，腫瘤細胞破壞后釋放的DAMPs會誘導剩余腫瘤細胞的ICD，如熱休克蛋白（heat shock protein，HSP）家族蛋白HSP70、HSP90、高遷移率族蛋白1（high-mobility group box 1，

HMGB1）、三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）和鈣網蛋白（calreticulin，CRT）[11]作為病原體相關分子模式的內源性類似物，能夠刺激抗原呈遞細胞，吞噬TAAs，并將抗原呈遞給效應T細胞，協調抗腫瘤的適應性免疫應答（圖1），這能夠長期預防腫瘤復發和腫瘤轉移，提供全身性的腫瘤免疫控制[5]。已有研究表明，ICD依賴于ROS的產生和真核起始因子2α（eukaryotic initiation factor 2α，eIF2α）的磷酸化，而eIF2α是誘導內質網應激反應的重要因子[12]。PDT可誘導腫瘤細胞內大量ROS產生，從而導致氧化應激性細胞死亡[13]。也就是說，PDT可以通過誘導ICD將“冷”腫瘤變成“熱”腫瘤，增強腫瘤相關抗原的免疫原性、活化抗腫瘤的T細胞，進一步誘導腫瘤細胞的ICD，并激發全身抗腫瘤的適應性免疫應答。由此可見，免疫刺激似乎依賴于另外兩種抗腫瘤機制，即由ROS介導的腫瘤細胞死亡的類型和腫瘤相關血管損傷的程度[14]。

綜上，PDT通過光、氧氣和光敏劑，在腫瘤細胞和腫瘤血管內產生ROS，直接殺傷腫瘤細胞，導致血管閉塞，觸發腫瘤部位的急性炎癥，導致嗜中性粒細胞和巨噬細胞聚集。ROS誘導的免疫原性腫瘤細胞死亡與釋放DAMPs有關?？乖蔬f細胞[主要是樹突狀細胞（dendritic cell，DC）]受到DAMPs的刺激，吞噬TAAs，并將其呈遞給效應T細胞，從而協調抗腫瘤適應性反應，提供腫瘤的長期免疫控制。

2 PDT與固有免疫應答

中性粒細胞迅速大量增加是PDT介導的急性炎癥的表現之一[9]。中性粒細胞是人體內數量最多的白細胞，在機體免疫中起著至關重要的作用[15]。在基底細胞癌局部應用5-氨基酮戊酸（5-aminolevulinic acid，ALA）的一項觀察性研究中，PDT治療1 h內，腫瘤部位中性粒細胞浸潤增加，4 h達到峰值，48 h后降至基礎水平[16]。中性粒細胞向腫瘤部位浸潤被認為是由腫瘤血管內皮上表達的細胞間黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）及PDT后上調的ICAM-1配體所介導[17]。PDT后血管擴張，血管通透性增加，可能是免疫細胞向腫瘤浸潤增加的原因之一。有趣的是，PDT后4 h外周血中性粒細胞的活性上調，表明這種免疫反應可能并不局限于局部病變[18-19]。此外，48～72 h后，巨噬細胞、肥大細胞等髓系細胞在處理部位聚集[16]。PDT后腫瘤周圍白細胞介素（interleukin，IL）-23、IL-22、IL-17和γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）的表達增加，同時血清中免疫抑制轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）水平出現下降[18，20]。這些反應的發生也提示PDT后會有短暫的炎癥反應。另一項關于頭頸部鱗狀細胞癌的PDT研究發現，PDT后患者血清中IL-6水平升高，且在治療后24 h達到峰值，HMGB1在治療后1周出現峰值[21]，這進一步支持PDT可作為急性炎癥的有效誘導因子。

3 PDT與適應性免疫應答

DC的成熟是PDT誘導適應性免疫應答的重要步驟。DC是抗原呈遞細胞的主要亞群，它吞噬受損的腫瘤細胞，處理其抗原，并遷移到局部淋巴結，在最佳的環境下將抗原呈遞給T細胞，誘導T細胞增殖和活化，在適應性免疫應答中起著關鍵性的作用[22]。研究顯示，PDT后的腫瘤裂解物在體外促進DC的成熟，從CD86、CD80和Ⅱ類主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex class Ⅱ，MHCⅡ）的表達及IL-12的釋放來看，這很可能是由DAMPs在腫瘤部位的積累引起的[23-24]，但需要進一步的研究來闡明確切的機制。

有證據表明T淋巴細胞在PDT介導的抗腫瘤免疫中起主要作用[25]。在PDT后DC會將脾臟中未分化的CD8+T細胞誘導為效應CD8+T細胞，隨后分化為效應記憶細胞。此外，CD4+T細胞能夠維持CD8+T細胞的效應記憶。由于顆粒酶A、顆粒酶B、穿孔素和干擾素上調，促進CD8+效應記憶T細胞遷移到腫瘤，從而引起細胞毒性作用并抑制腫瘤的生長[26]。Prignano等[16]的研究中，ALA-PDT后24 h，腫瘤部位淋巴細胞增多，且至少持續升高72 h， CD4+淋巴細胞多于CD8+淋巴細胞。值得注意的是，PDT增強了淋巴細胞對基底細胞癌中表達的TAAs和亨廷頓相互作用蛋白1（Huntingtin interacting protein 1，Hip1）的識別。該研究中描述的抗原特異性免疫反應很可能是由CD8+T細胞介導的，這可能是因為Hip1與Ⅰ類主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex class Ⅰ，MHCⅠ）分子形成復合物更易被CD8+T細胞識別有關[27]。為了證明這一觀點，一項針對外陰上皮內瘤變（vulvar intraepithelial neoplasia，VIN）患者（n=32）的觀察性研究顯示，主要MHCⅠ缺失的VIN患者（n=9）對PDT治療無效，而對治療有應答者的CD8+T細胞浸潤明顯高于無應答者[28]?？傊琍DT的全身性和長期免疫效應很大程度上依賴于適應性免疫應答。

4 PDT聯合免疫治療在腫瘤中的應用

對一線治療（手術、放療和化療）產生耐藥性的腫瘤，或處于晚期的腫瘤，往往會形成嚴重的免疫抑制微環境，其特征主要是抑制免疫激活的分子上調，促進腫瘤生長或免疫抑制細胞積聚[29]。因此，減少免疫抑制因子和恢復免疫應答的治療策略，如免疫檢查點阻斷（immune checkpoint blockade，ICB）治療和DC疫苗成了抗癌的重要治療手段。但ICB治療仍存在免疫應答較低的情況，因此提高免疫原性和腫瘤T細胞浸潤成為ICB治療的關鍵之一。最近，有臨床前研究和臨床研究將PDT與ICB等免疫原性傳統治療相結合，發現可顯著提高腫瘤對檢查點治療的應答率，有效治療腫瘤。

4.1 PDT聯合DC疫苗

隨著抗原鑒定技術的高速發展，針對腫瘤的治療性疫苗正在受到越來越多的關注。人們廣泛研究了以DC為基礎的腫瘤疫苗的使用，迄今已進行了200多項臨床試驗。與傳統疫苗不同，DC疫苗是采用腫瘤患者自身的單核細胞，在體外培養，并負載相應的腫瘤抗原，形成疫苗，再回輸入腫瘤患者體內[30]。其原理主要是利用DC呈遞抗原、激活免疫的功能，進而激活體內T淋巴細胞的抗腫瘤免疫反應[31]。臨床前證據表明，PDT能夠促進DC的聚集、成熟和細胞因子的分泌，且利用PDT制備的DC疫苗（PDT-DC疫苗）已被證明能夠激發更強的抗腫瘤免疫反應[32-33]。在腹膜間皮瘤的小鼠實驗中，與用抗細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抗體和脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）治療的兩組相比，使用PDT-DC疫苗治療的小鼠有著更高的總生存率，且CD8+和CD4+T細胞均顯著增多，DC向淋巴結和淋巴管遷移的能力更強[34]。然而，人體的免疫應答遠比實驗室模型復雜和多樣，因此尚需更多的臨床試驗進一步驗證。

4.2 PDT聯合PD-1/PD-L1

程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）是一種在腫瘤特異性T細胞上高度表達的免疫抑制信號分子，PD-1與腫瘤細胞上存在的程序性死亡受體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）結合后，T細胞增殖和活化受抑制，凋亡水平升高，因此PD-1/PD-L1信號傳導促進腫瘤免疫逃逸并嚴重影響腫瘤免疫治療的效果[35]。據報道，PDT可通過缺氧誘導因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）信號上調腫瘤PD-L1的表達水平，而大多數招募的CD8+T細胞表達PD-1，強調了聯合抗PD-1/PD-L1抗體治療策略的重要性[36]?；诖擞^點，有研究者建立小鼠原位4T1乳腺癌模型進行PDT聯合免疫檢查點抑制劑的抗癌活性研究，在尾靜脈注射了納米負載的光敏劑Pheophorbide A，1 h后腫瘤部位蓄積量最大，體內抗腫瘤結果表明，PDT使4T1腫瘤細胞的PD-L1表達增加了1.45倍，且Pheophorbide A介導的PDT聯合免疫檢查點抑制劑PD-L1組誘導凋亡或壞死的腫瘤細胞數量最多[37]。Gurung等[38]的類似研究中，顯示PDT治療使腫瘤對PD-L1抗體敏感。此外，由于PDT可以誘導缺氧的增強，有研究利用光敏劑水溶性酞菁衍生物PcN4來遞送缺氧激活的前藥AQ4N，并產生更缺氧的腫瘤微環境來激活AQ4N，當與ICB治療相結合時，它可以有效抑制乳腺癌的遠處轉移。由此可見，通過PDT聯合免疫檢查點抑制劑，可增強“遠位效應”進一步激發機體免疫反應，抑制腫瘤生長及轉移，并減輕治療過程中對機體的損傷。

到目前為止，只有少數探索性臨床研究評估了PDT與ICB聯合的治療效果。Santos等[39]曾報道1例頭頸部鱗狀細胞癌患者接受PDT聯合納武利尤單抗治療獲得成功，這也說明PDT聯合免疫檢查點抑制劑具有可行性。一項關于PDT治療晚期結腸癌的臨床回顧性研究中，10例結腸癌患者接受PDT聯合其他治療，如化療、免疫治療或靶向治療，與僅接受其他治療的患者相比，PDT聯合免疫治療的生存率明顯更高（P=0.047）[40]。此外，在一項血卟啉介導的PDT聯合PD-1抑制劑治療食管癌的臨床研究中，15例患者在PDT前行PD-1抑制劑治療，之后每3周重復給藥1次，患者吞咽指數明顯改善，未出現預期外的不良反應。其中出現進食梗阻的患者在PDT聯合5次PD-1抑制劑治療后，經內鏡復查發現病灶完全消退，可見PDT聯合免疫治療對惡性腫瘤的有效性[41]。雖然當前關于PDT與ICB聯合治療的臨床研究尚處于初步階段，但已有的數據顯示了這種聯合療法在提高惡性腫瘤患者的生存率和改善臨床癥狀方面的顯著潛力。

5 結語

綜上所述，PDT可以破壞腫瘤的免疫耐受、干擾免疫抑制的腫瘤微環境，激發固有免疫應答和適應性免疫應答，提高腫瘤組織免疫細胞浸潤，變“冷腫瘤”為“熱腫瘤”。PDT與免疫佐劑、免疫檢查點抑制劑聯合應用，既能提高腫瘤原位殺傷作用，又能抑制腫瘤遠距離轉移的能力。目前，在荷瘤鼠腫瘤模型中已經證實了PDT聯合免疫治療應用于惡性腫瘤具有協同增效作用，這預示著這種聯合治療模式的廣闊前景。當然，仍然需要更多的循證醫學證據支持。關于惡性腫瘤的PDT聯合免疫治療可以是多種多樣的，如PDT聯合PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑和DC疫苗等。PDT與免疫治療的聯合根據腫瘤的不同分期、不同個體情況采用不同的模式，但這些模式的建立和組合必須通過嚴格的臨床篩選和實施，以尋求更安全、更有效的治療策略。

參考文獻

[1] CORREIA J H，RODRIGUES J A，PIMENTA S， et al.

Photodynamic therapy review： principles， photosensitizers， applications， and future directions[J].Pharmaceutics，2021，13（9）：1332.

[2] HOU Y J，YANG X X，LIU R Q，et al.Pathological mechanism of photodynamic therapy and photothermal therapy based on nanoparticles[J].Int J Nanomedicine，2020，15：6827-6838.

[3] LI X，LOVELL J F，YOON J，et al.Clinical development and potential of photothermal and photodynamic therapies for cancer[J].Nat Rev Clin Oncol，2020，17（11）：657-674.

[4] LEI X，LEI Y，LI J K，et al.Immune cells within the tumor microenvironment： biological functions and roles in cancer immunotherapy[J].Cancer Lett，2020，470：126-133.

[5] LI Z，LAI X，FU S，et al.Immunogenic cell death activates the tumor immune microenvironment to boost the immunotherapy efficiency[J/OL].Adv Sci （Weinh），2022，9（22）：e2201734.https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35652198/.

[6] YAN H X，ZHANG Y N，ZHANG Y，et al.A ROS-responsive biomimetic nano-platform for enhanced chemo-photodynamic-immunotherapy efficacy[J].Biomater Sci，2022，10（22）：6583-6600.

[7] OVERCHUK M，WEERSINK R A，WILSON B C，et al.

Photodynamic and photothermal therapies： synergy opportunities for nanomedicine[J].ACS Nano，2023，17（9）：7979-8003.

[8] AILIOAIE L M，AILIOAIE C，LITSCHER G.Synergistic nanomedicine： photodynamic， photothermal and photoimmune therapy in hepatocellular carcinoma： fulfilling the myth of Prometheus？[J].Int J Mol Sci，2023，24（9）：8308.

[9] DAVIS R W T，SNYDER E，MILLER J，et al.Luminol chemiluminescence reports photodynamic therapy-generated neutrophil activity in vivo and serves as a biomarker of therapeutic efficacy[J].Photochem Photobiol，2019，95（1）：430-438.

[10] HAMBLIN M R，ABRAHAMSE H.Factors affecting photodynamic therapy and anti-tumor immune response[J].Anticancer Agents Med Chem，2021，21（2）：123-136.

[11] FUCIKOVA J，KEPP O，KASIKOVA L，et al.Detection of immunogenic cell death and its relevance for cancer therapy[J].Cell Death Dis，2020，11（11）：1013.

[12] FENG X L，LIN T，CHEN D，et al.Mitochondria-associated ER stress evokes immunogenic cell death through the ROS-PERK-eIF2α pathway under PTT/CDT combined therapy[J].Acta Biomater，2023，160：211-224.

[13] WANG N，ZHAO Z，XIAO X，et al.ROS-responsive self-activatable photosensitizing agent for photodynamic-immunotherapy of cancer[J].Acta Biomater，2023，164：511-521.

[14] WANG M，WU M，LIU X，et al.Pyroptosis remodeling tumor microenvironment to enhance pancreatic cancer immunotherapy driven by membrane anchoring photosensitizer[J/OL].Adv Sci （Weinh），2022，9（29）：e2202914.https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35981886/.

[15] MARGRAF A，LOWELL C A，ZARBOCK A.Neutrophils in acute inflammation： current concepts and translational implications[J].Blood，2022，139（14）：2130-2144.

[16] PRIGNANO F，LOTTI T，SPALLANZANI A，et al.Sequential effects of photodynamic treatment of basal cell carcinoma[J].

J Cutan Pathol，2009，36（4）：409-416.

[17] KAWCZYK-KRUPKA A，CZUBA Z P，KWIATEK B，et al.

The effect of ALA-PDT under normoxia and cobalt chloride （CoCl2）-induced hypoxia on adhesion molecules （ICAM-1， VCAM-1） secretion by colorectal cancer cells[J].Photodiagnosis Photodyn Ther，2017，19：103-115.

[18] ADAMEK M，KAWCZYK-KRUPKA A，MOSTOWY A，et al.

Topical ALA-PDT modifies neutrophils' chemiluminescence， lymphocytes' interleukin-1beta secretion and serum level of transforming growth factor beta1 in patients with nonmelanoma skin malignancies a clinical study[J].Photodiagnosis Photodyn Ther，2005，2（1）：65-72.

[19] KIM S，KIM S A，NAM G H，et al.In situ immunogenic clearance induced by a combination of photodynamic therapy and rho-kinase inhibition sensitizes immune checkpoint blockade response to elicit systemic antitumor immunity against intraocular melanoma and its metastasis[J/OL].J Immunother Cancer，2021，9（1）：e001481.https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33479026/.

[20] PELLEGRINI C，ORLANDI A，COSTANZA G，et al.

Expression of IL-23/Th17-related cytokines in basal cell carcinoma and in the response to medical treatments[J/OL].PLoS One，2017，12（8）：e0183415.https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28829805/.

[21] THEODORAKI M N，LORENZ K，LOTFI R，et al.Influence of photodynamic therapy on peripheral immune cell populations and cytokine concentrations in head and neck cancer[J].Photodiagnosis Photodyn Ther，2017，19：194-201.

[22] YIN X，CHEN S，EISENBARTH S C.Dendritic cell regulation of T helper cells[J].Annu Rev Immunol，2021，39：759-790.

[23] LI W，YANG J，LUO L，et al.Targeting photodynamic and photothermal therapy to the endoplasmic reticulum enhances immunogenic cancer cell death[J].Nat Commun，2019，10（1）：3349.

[24] NI K，LUO T，LAN G，et al.A nanoscale metal-organic framework to mediate photodynamic therapy and deliver CpG oligodeoxynucleotides to enhance antigen presentation and cancer immunotherapy[J].Angew Chem Int Ed Engl，2020，59（3）：1108-1112.

[25] KLEINOVINK J W，OSSENDORP F.Measuring the antitumor T-cell response in the context of photodynamic therapy[J].Methods Mol Biol，2022，2451：579-588.

[26] LOU J，ARAGAKI M，BERNARDS N，et al.Repeated porphyrin lipoprotein-based photodynamic therapy controls distant disease in mouse mesothelioma via the abscopal effect[J].Nanophotonics，2021，10（12）：3279-3294.

[27] KABINGU E，OSEROFF A R，WILDING G E，et al.Enhanced systemic immune reactivity to a basal cell carcinoma associated antigen following photodynamic therapy[J].Clin Cancer Res，2009，15（13）：4460-4466.

[28] ABDEL-HADY E S，MARTIN-HIRSCH P，DUGGAN-KEEN M，et al.Immunological and viral factors associated with the response of vulval intraepithelial neoplasia to photodynamic therapy[J].Cancer Res，2001，61（1）：192-196.

[29] KHALAF K，HANA D，CHOU J T，et al.Aspects of the tumor microenvironment involved in immune resistance and drug resistance[J].Front Immunol，2021，12：656364.

[30] ZHANG M，WANG Y，CHEN X，et al.DC vaccine enhances CAR-T cell antitumor activity by overcoming T cell exhaustion and promoting T cell infiltration in solid tumors[J].Clin Transl Oncol，2023，25（10）：2972-2982.

[31] QIAN D，LI J，HUANG M，et al.Dendritic cell vaccines in breast cancer： immune modulation and immunotherapy[J].Biomed Pharmacother，2023，162：114685.

[32] VEDUNOVA M，TURUBANOVA V，VERSHININA O，et al.

DC vaccines loaded with glioma cells killed by photodynamic therapy induce Th17 anti-tumor immunity and provide a four-gene signature for glioma prognosis[J].Cell Death Dis，2022，13（12）：1062.

[33] LI S，WANG D，CHENG J，et al.A photodynamically sensitized dendritic cell vaccine that promotes the anti-tumor effects of anti-PD-L1 monoclonal antibody in a murine model of head and neck squamous cell carcinoma[J].J Transl Med，2022，20（1）：505.

[34] TREMPOLEC N，DOIX B，DEGAVRE C，et al.Photodynamic therapy-based dendritic cell vaccination suited to treat peritoneal mesothelioma[J].Cancers （Basel），2020，12（3）：545.

[35] TANG Q，CHEN Y，LI X，et al.The role of PD-1/PD-L1 and application of immune-checkpoint inhibitors in human cancers[J].Front Immunol，2022，13：964442.

[36] ZHANG L，LI M，ZHOU Q，et al.Computed tomography and photoacoustic imaging guided photodynamic therapy against breast cancer based on mesoporous platinum with insitu oxygen generation ability[J].Acta Pharm Sin B，2020，10（9）：1719-1729.

[37] TONG Q，XU J，WU A，et al. Pheophorbide A-mediated photodynamic therapy potentiates checkpoint blockade therapy of tumor with low PD-L1 expression[J].Pharmaceutics，2022，14（11）：2513.

[38] GURUNG P，LIM J，SHRESTHA R，et al.Author correction： chlorin e6-associated photodynamic therapy enhances abscopal antitumor effects via inhibition of PD-1/PD-L1 immune checkpoint[J].Sci Rep，2023，13（1）：8906.

[39] SANTOS L L，OLIVEIRA J，MONTEIRO E，et al.Treatment of head and neck cancer with photodynamic therapy with redaporfin： a clinical case report[J].Case Rep Oncol，2018，11（3）：769-776.

[40] GU B，WANG B，LI X，et al.Photodynamic therapy improves the clinical efficacy of advanced colorectal cancer and recruits immune cells into the tumor immune microenvironment[J].Front Immunol，2022，13：1050421.

[41]張鳳鳴，劉慧龍，蘇紅利，等.血卟啉介導光動力療法聯合PD-1抑制劑治療食管癌的臨床研究[J].中國激光醫學雜志，2022，31（4）：188-193.

（收稿日期：2024-02-19） （本文編輯：陳韻）