止血帶誘發缺血再灌注損傷的預防治療研究進展

【摘要】 止血帶是骨科手術常用的止血設備，應用于四肢手術，可以維持清晰、無血的手術視野，減少失血量，加速康復。同時，止血帶的使用會給患者帶來許多不良反應，包括炎癥反應、缺血再灌注損傷（ischemia reperfusion injury，IRI）等，嚴重甚至危及生命。本文對止血帶誘發IRI的機制、影響及預防治療措施做了總結與探討，旨在為預防治療止血帶誘發IRI提供新的理論依據。

【關鍵詞】 止血帶 缺血再灌注損傷 缺血預處理

Research Progress on Prevention and Treatment of Tourniquet Induced Ischemia Reperfusion Injury/YAO Huijie， ZHAO Tao， LI Ximing. //Medical Innovation of China， 2024， 21（29）： -188

[Abstract] Tourniquet is a hemostatic device commonly used in orthopedic surgery. It can maintain a clear and bloodless surgical field of view， reduce blood loss and accelerate recovery. At the same time， the use of tourniquet would cause a lot of adverse reactions to patients， including inflammation and ischemia reperfusion injury （IRI）， which is serious or even life-threatening. This paper summarizes and discusses the mechanism， influence and preventive treatment measures of tourniquet induced IRI， aiming to provide a new theoretical basis for the prevention and treatment of tourniquet induced IRI.

[Key words] Tourniquet Ischemia reperfusion injury Ischemic preconditioning

First-author's address： School of Anesthesiology， Shandong Second Medical University， Weifang 261053， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.29.041

骨科四肢手術中常應用止血帶來減少患者術中失血量，但同時也會讓患者出現組織器官缺血再灌注損傷（ischemia reperfusion injury，IRI），嚴重者甚至危及生命[1]。盡管肢體缺血后再灌注可以使組織器官功能得到恢復，但也可能會導致組織、器官功能障礙，甚至發生不可逆性的結構損傷，將這種在缺血基礎上恢復血流后組織損傷反而加重的現象稱為IRI[2]。止血帶誘發IRI后，肢體原發部位和遠隔器官均可受到損傷，當受損器官長期缺血時會引發多種疾病，如彌散性血管內凝血和多器官功能障礙綜合征，嚴重威脅患者生命安全[3]。止血帶誘發的IRI機制復雜，各機制間相互聯系，相互影響。近年來，越來越多的方式和藥物被用來預防治療止血帶誘發的IRI。本文針對預防及治療止血帶誘發的IRI的研究進行綜述，為圍手術期預防和治療止血帶誘發的IRI提供參考。

1 止血帶誘發IRI的定義及影響

1.1 止血帶誘發IRI的定義

止血帶誘發IRI是由于止血帶的應用，對患者肢體持續加壓，在缺血缺氧環境下組織產生酸性物質，一方面可以造成原發部位組織器官缺血，引起一系列復雜反應使細胞因缺血而發生損傷，而血流再灌注后細胞功能并未得到恢復并出現代謝障礙、結構破壞持續加重的現象。另一方面遠隔器官因長期缺血而受損，甚至導致彌散性血管內凝血和多器官功能障礙綜合征等多種疾病，危害患者生命健康。因此，探討止血帶誘發的IRI對骨骼肌、遠隔器官等組織器官的影響具有重要意義。

1.2 止血帶誘發IRI對組織器官的影響

1.2.1 對骨骼肌的影響 在骨科手術過程中，止血帶的使用不可避免地對患肢肌肉、神經、血管等造成損傷。研究發現，骨骼肌對缺血性損傷敏感，術中使用止血帶可引起骨骼肌發生IRI，骨骼肌IRI后肌細胞形態改變，細胞核體積增大且數量增多，同時可見間質細胞增生，細胞發生水腫，肌細胞功能嚴重受損，肢體或其他器官功能減弱甚至壞死[4]。因此，止血帶誘發IRI時骨骼肌損傷最嚴重。有研究發現，全膝關節置換術患者在應用止血帶后的兩周內肌肉以每天1%的速度發生萎縮，即術后2周內股四頭肌體積可降低14%，術后6周內可降低18%[5]。在止血帶應用期間，血流被限制在肢體上，以阻止創傷環境中的肢體過度出血，有氧呼吸停止，三磷酸腺苷（adenosine triphosphate， ATP）耗盡，在隨后的再灌注期間，活性氧的產生和其他內源性物質增加，導致急性IRI，如組織壞死和骨骼肌微循環破壞引起功能障礙[6]。

1.2.2 對遠隔器官的影響 在止血帶誘發的IRI后，除了在上肢或者下肢出現損傷外，在遠隔器官包括肺、心、腦、腎等均可發生病理改變。肺是這些器官中最易受損的部位，嚴重時可出現急性肺損傷，甚至發生急性呼吸窘迫綜合征，主要原因可能是炎癥反應、離子轉運障礙、氧化應激、神經體液因子調節異常、免疫紊亂等多種機制共同作用，導致肺功能的急劇減退[7-8]。動物實驗研究結果表明，大鼠在發生肢體IRI后，其心肌會發生損傷性變化，再灌注后心肌組織血清肌酸激酶、心肌肌鈣蛋白I、丙二醛、白細胞介素-6（interleukin-6， IL-6）、高遷移率族蛋白B1表達等均升高，提示肢體缺血再灌注后常導致心肌損傷，可能通過氧化反應、炎癥反應等導致心肌損傷[9]。同樣，肢體恢復供血后也可能會發生腦組織損傷，如神經元細胞受損，腦組織水腫和出現裂隙[10]。此外肢體IRI常常會引發急性腎損傷，因為下肢缺血再灌注會通過減少線粒體生物發生來抑制線粒體功能，從而誘導遠端急性腎損傷[11]。

止血帶誘發的IRI不僅會發生在上下肢等原發部位，同時也可以發生在肺、心、腦、腎等遠隔器官。因此，探究其機制對預防和治療止血帶誘發IRI具有重要意義。

2 止血帶誘發IRI的機制

2.1 氧自由基的脂質氧化作用機制

在肢體缺血再灌注早期，可有大量氧自由基產生，與磷脂膜內不飽和脂肪酸相互作用，形成脂質自由基和過氧化物，損傷組織器官。自由基可攻擊軟骨細胞使其結構嚴重受損，導致軟骨基質蛋白多糖合成減少、降解增多，同時也促進了膠原降解。超氧化物歧化酶是重要的內源性自由基清除酶，可及時清除體內自由基[12]。在肢體IRI發生過程中，自由基可通過蛋白質、DNA和脂質的氧化損傷導致細胞死亡[13]。氧化應激是IRI的重要機制，線粒體活性氧的大量產生導致了IRI加重，導致嚴重的細胞損傷[14]。

2.2 中性粒細胞的激活機制

在肢體止血帶誘發缺血再灌注時，中性粒細胞的聚集及激活，細胞因子、趨化因子及激活的補體釋放，包括腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor， TNF-α）、IL-6及單核細胞趨化性蛋白的表達升高，導致IRI[15]。中性粒細胞在再灌注期時，產生大量的氧自由基及過氧化脂質，導致遠隔器官的損傷。

2.3 鈣超載機制

止血帶應用后導致肢體局部缺血，細胞內ATP耗盡，ATP酶失活，減少活性鈣離子流出，內質網對鈣的再攝取受到限制，導致細胞內鈣超載。肢體再灌注后，線粒體內鈣離子大量增加，同時活性氧大量釋放，觸發線粒體通透性轉變過程。缺血再灌注誘導的鈣離子升高，使鈣離子/鈣調素依賴的蛋白激酶病理性激活，導致組織細胞結構破壞和器官功能障礙。鈣離子濃度升高同時會激活半胱氨酸蛋白酶家族，異常活化凋亡過程使細胞骨架、內質網和線粒體等遭到破壞和降解，導致組織損傷[16]。此外，細胞內高鈣離子也會導致焦磷酸鈣復合物和尿酸異常升高。

2.4 細胞凋亡機制

止血帶誘發的IRI導致內源性蛋白酶的激活，導致細胞凋亡，這些蛋白酶的激活會異常分解細胞骨架，導致細胞結構破壞。與細胞壞死不同，缺血期間細胞凋亡或程序性細胞死亡不會發生，而再灌注期間該過程達到峰值。細胞凋亡的誘導主要通過內在途徑和外在途徑兩種方式發生，內在途徑主要由被活性氧等刺激因子激活的線粒體所主導，而外在途徑依賴于細胞外死亡配體如TNF-α與受體結合所啟動。p53是細胞凋亡的重要調節因子，誘導凋亡蛋白Bax和Bak產生，進而影響線粒體釋放細胞色素C，導致細胞凋亡的級聯反應[17]。

3 預防治療措施

止血帶誘發IRI的機制復雜，尚有許多未發現機制，針對以上機制，在臨床過程中采取多種預防和治療措施來降低止血帶誘發的IRI。

3.1 止血帶壓力和時間設定

在手術過程中，盡可能地降低止血帶壓力、縮短止血帶使用時間是預防IRI的根本措施。止血帶的充氣壓力應保持在能產生無血手術視野的最小壓力，設定止血帶壓力值的方法主要有2種：第一，基于收縮壓設定，上肢充氣壓力為收縮壓+

50 mmHg，下肢充氣壓力為收縮壓+100 mmHg。第二，基于肢體閉塞壓設定，當肢體閉塞壓≤130 mmHg時，止血帶充氣壓力為肢體閉塞力+40 mmHg；當131 mmHglt;肢體閉塞壓≤190 mmHg時，充氣壓力為肢體閉塞壓（limb occlusion pressure，LOP）+

60 mmHg；當肢體閉塞壓gt;190 mmHg時，充氣壓力為LOP+80 mmHg；兒童均為LOP+50mmHg。研究表明，在全膝關節置換術中，止血帶壓力越大，患者術后疼痛感越強烈、腫脹程度越高且IRI越嚴重，由此可見止血帶造成的高壓力會在短時間內損傷肌肉組織[18]。

3.2 缺血預處理

缺血預處理（ischemic preconditioning， IPC）是指預先一次或多次的短暫缺血后再灌注，可建立組織應對隨后持續性缺血的較高耐受性。缺血預處理最早應用于心肌保護，可有效降低對缺血心肌的再灌注損傷[19]。IPC不僅應用于心肌保護，同時應用于四肢手術的止血帶誘發的IRI。IPC通過增強骨骼肌中的線粒體融合蛋白，保持術后股四頭肌的強度并防止止血帶引起的IRI。IPC通過骨骼肌增加血管內皮生長因子的表達，減少骨骼肌缺血再灌注后的氧化DNA損傷，減輕炎癥反應，抑制長時間使用止血帶發生的不可逆的骨骼肌損傷[20]。

3.3 神經阻滯

神經阻滯在臨床麻醉、臨床治療及圍手術期鎮痛等方面均起到積極作用，在止血帶誘發IRI的保護中也起到重要作用。研究發現，股神經和股外側皮神經阻滯聯合全身麻醉在下肢手術中比單純全身麻醉可有效減少止血帶反應的發生，減輕缺血再灌注的損傷，術后鎮痛效果較好，不良反應少[21]。股神經阻滯復合右美托咪定可以減輕全麻下下肢手術患者的止血帶反應，維持患者血流動力學的穩定，減輕止血帶釋放后造成的肢體IRI[22]。

3.4 麻醉藥物的應用

3.4.1 右美托咪定 右美托咪定是一種對α2腎上腺素能受體具有較高選擇性的激動劑，具有鎮靜、抗焦慮、抗交感、抗應激、抗炎、神經保護等作用。右美托咪定的應用可減弱機體促炎因子的釋放，在止血帶誘導的IRI中發揮保護性作用[23]。研究發現，右美托咪定通過降低機體黃嘌呤氧化酶水平來降低氧化應激，降低去甲腎上腺素水平來減弱交感神經激活，降低膝關節置換術的老年患者止血帶誘導的IRI[24]。止血帶誘發缺血再灌注可導致患者認知功能障礙，右美托咪定可通過減少興奮性遞質谷氨酸的釋放及抑制谷氨酸的受體表達，對止血帶誘發缺血再灌注導致的認知功能障礙產生保護效應[25]。

3.4.2 丙泊酚 丙泊酚具有抗氧化、抗炎、抑制鈣超載、抑制血小板的聚集、維持一氧化氮與內皮素的穩態、穩定線粒體、抑制細胞凋亡等特性，可有效改善因缺血再灌注引起的組織器官損傷[26]。研究發現，亞睡眠劑量丙泊酚應用于硬膜外麻醉下骨科下肢止血帶手術患者中，有效減輕患者氧化應激反應，改善IRI[27]。

3.4.3 氯胺酮 研究發現，預先給予氯胺酮能夠有效降低止血帶誘發缺血再灌注后血清TNF-α、IL-8等炎癥因子，保持超氧化物歧化酶活性，抑制止血帶誘發的全身炎性反應，減少氧自由基的產生，減輕機體IRI的程度[28]。小劑量丙泊酚和氯胺酮聯合應用，可減輕椎管內麻醉下膝關節鏡手術患者止血帶引起的IRI導致的氧化應激[29]。

3.4.4 阿片類藥物 舒芬太尼的鎮痛機制是作用于μ阿片受體，其鎮痛效果顯著、持續時間長，普遍應用于臨床麻醉中。研究發現，止血帶充氣前給予舒芬太尼可以有效維持止血帶誘發IRI發生時一氧化氮及內皮素水平的平衡[30]。

布托啡諾主要通過抑制氧化應激與炎癥反應發揮藥理作用，可減輕心肌、腦和肺等部位發生IRI。研究表明，布托啡諾預處理和后處理均可明顯減輕止血帶所致IRI，這可能與減輕炎癥反應和抑制脂質過氧化有關，且不良反應較少[31]。布托啡諾聯合氟比洛芬酯可減輕止血帶后IRI所致炎癥反應、氧化應激，預防肢體IRI，緩解小腿腫脹程度，減輕患者疼痛[32]。

3.5 其他有效措施

止血帶誘發下肢IRI可通過利多卡因聯合肺保護性通氣進行處理[33]。研究發現，七氟醚可減少氧自由基的生成，從而減輕肢體IRI帶來的危害，如七氟醚預處理可有效保護心、腦、肺等重要臟器，減輕缺血再灌注導致的組織損傷[34]。此外，研究結果顯示，經皮穴位電刺激通過降低患者血清TNF-α、IL-6濃度，減輕止血帶誘發的肢體IRI[35]。抗氧化劑輔酶Q10對止血帶帶來的氧化應激和IRI有積極作用[15]。

綜上所述，止血帶雖作為阻斷患肢血供的有效方式之一，但同時也具有引起患者肢體組織缺血的風險，當再次恢復血供時，易發生IRI。臨床工作中，要積極應對止血帶所致IRI，同時也需要進一步探索IRI的機制及防治措施，增加患者安全和滿意度。

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（收稿日期：2024-03-25） （本文編輯：馬嬌）