基于影像學的細胞外體積分數的研究進展

[摘要]"基于影像學獲得的細胞外體積分數（extracellular"volume"fraction，ECV）可對人體內細胞外基質進行無創量化，為臟器纖維化、腫瘤等相關疾病提供新的評估指標，進而預測患者疾病進展，為治療方案的選擇、治療后的效果評估提供可靠依據。本文基于影像學計算ECV的方法及其在評估器官纖維化、腫瘤診斷及鑒別診斷、病理分級、發展轉移中的應用現狀展開綜述。

[關鍵詞]"細胞外體積分數；細胞外基質；影像學；纖維化；腫瘤

[中圖分類號]"R734；R745""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.33.029

細胞外基質（extracellular"matrix，ECM）是人體組織和器官中廣泛存在的一種非細胞成分，其環繞在組織細胞的周圍為細胞提供結構支持，并形成動態且復雜的大分子網絡，在調節細胞功能中發揮關鍵作用。ECM重塑與腫瘤的生長、分化、侵襲及許多器官的纖維化等密切相關[1]。目前評估ECM的金標準是病理檢查，但其為有創操作，可重復性低，部分患者不耐受，且容易出現觀察者間的差異性及潛在的抽樣誤差。

細胞外體積分數（Extracellular"volume"fraction，ECV）是血管內體積分數和血管外細胞外體積分數的總和，其可對ECM進行無創量化[2]。多項研究證明采用ECV評價ECM與活檢評估ECM的結果具有較高的一致性[2-3]。近年來ECV已被大量應用于心肌及肝臟纖維化的研究中，在胰腺纖維化的評估中也得到進一步推廣。本文旨在總結ECV在器官纖維化的評估與腫瘤疾病的診斷、分級、分期、預后等中的應用進展。

1""ECV的計算公式及特點

研究者應用ECV評估肝纖維化程度，并提出影像設備評估ECV依賴于對比劑[2]。常規對比劑可在血管內空間和血管外細胞外間隙之間自由通過，且不被細胞吸收，當處于平衡期時，對比劑的分布達到動態平衡狀態，由此可測得ECV，即ECV=（Lpost–Lpre）/（Apost–Apre）×（1–血細胞比容）。其中，Lpost和Lpre分別為對比后和對比前病灶的感興趣區（region"of"interest，ROI）值，Apost和Apre分別為對比后和對比前的同層面動脈的ROI值。后來學者使用不同設備對ECV進行計算，但計算ECV的原理未改變。使用CT設備計算ECV值。公式1：ECV（%）=（1–血細胞比容）×（ΔHU腫瘤/ΔHU血池）×100%；公式2：ECV（%）=（1–血細胞比容）×（腫瘤ID/血池ID）×100%。公式1中ΔHU腫瘤為腫瘤實性部分平衡期CT值與其平掃期CT值的差值；ΔHU血池為病灶同層面動脈的平衡期CT值與其平掃期CT值的差值。公式2中腫瘤ID為腫瘤碘密度，血池ID為同層面動脈血池的碘密度。

使用磁共振成像（magnetic"resonance"imaging，MRI）設備計算ECV值。公式3：ECV（%）=（1–血細胞比容）×{[（1/增強后腫瘤實質T1值）–1/增強前腫瘤實質T1值）]/[（1/增強后血池T1值）–1/增強前血池T1值）]}×100%。

MRI計算ECV的優點是采集的圖像清晰，軟組織顯示佳，不足是采集時間長、成像截面有限、對需要機械設備支持的患者缺乏適用性及危重患者很難耐受多次和長時間屏氣。與MRI檢查相比，CT因其可快速采集圖像且適用于使用機械設備或正在接受透析的患者而被廣泛應用在ECV的測量中，研究顯示CT與MRI在ECV定量測量方面表現出良好的一致性和相關性[4-5]。CT衍生出的ECV測量方法有兩種：減法衍生法（公式1）和碘密度衍生法（公式2）。公式1計算ECV需測量造影前和造影后（平衡期）圖像的CT值，以通過CT衰減的增量計算對比劑的細胞外擴散劑量。其局限性是對比造影前后CT圖像之間的配準錯誤可能降低測量差值的準確性。公式2是使用雙能CT采集生成的碘密度圖像。這些碘密度圖像顯示碘在平衡狀態下體素中的擴散，并可在沒有預對比圖像情況下進行ECV測量，其優勢明顯。Yoon等[6]對確定為肝纖維化的患者進行對比發現碘密度衍生法所評估的高級別纖維化能力較減法衍生法好。

2""ECV在器官纖維化中的應用

2.1""心肌纖維化

心肌纖維化是心肌正常組織中的膠原濃度顯著增高、膠原成分發生改變或膠原纖維過量導致的組織結構紊亂。診斷和評估心肌纖維化的金標準是侵入性心肌活檢，但其有一定操作風險和采樣錯誤的可能。Hong等[7]進行的動物模型實驗發現ECV與膠原分數呈強正相關性，歸因于心肌組織中的膠原蛋白合成和降解失衡是導致心肌纖維化的主要原因之一；Zhou等[8]進一步研究發現不僅是膠原分數，ECV還與血清纖維化指標（透明質酸、層粘連蛋白和Ⅲ型前膠原）有較強的正相關性。這些研究表明ECV與直接引起心肌纖維化的指標存在關聯，可評估心肌纖維化的嚴重程度。目前，ECV已被應用于臨床各種心臟病患者風險預測和預后評估的非侵入性定量測量中。

2.2""肝纖維化

早期評估肝纖維化程度對患者的篩查、治療策略的制定及阻止疾病進展為肝硬化、評估并發癥等有不可或缺的作用。肝纖維化診斷和肝纖維化程度評估的金標準是肝臟活檢。然而，對有創檢查不耐受的患者可能出現各種穿刺后并發癥，且長期監測患者的治療反應并不現實。Guo等[9]對肝臟纖維化患者的分析顯示，不同分期的肝纖維化患者ECV有顯著差異，Metavir系統評分越高ECV越大，表明ECV與肝纖維化病理分期呈顯著正相關。周瑩等[10]研究結果與Guo等[9]研究結果相同。歸因于肝硬化時膠原纖維在ECM中堆積，使ECM增大，ECV可對ECM進行量化。此外，ECV還可區別引起肝纖維化的病因差異。有學者通過對不同病因引起肝纖維化的患者進行研究，發現酒精性肝病晚期的ECV高于其他病因，且ECV的病因差異影響纖維化的分期表現[11]。但對ECV與肝纖維化的病因學差異性研究較少，有待進一步探索驗證。

2.3""胰腺纖維化

有實驗證明胰腺纖維化與胰腺癌之間存在密切關聯，且在從慢性胰腺炎到胰腺癌的轉化中發揮關鍵作用[12]。目前唯一可用于準確評估胰腺纖維化水平的方法是侵入性組織學檢查。而ECV作為一種非侵入性指標，已被廣泛應用于評估胰腺纖維化的研究中。Sofue等[13]回顧性分析發現ECV評估胰腺纖維化晚期的能力較好，且ECV與胰腺纖維化程度呈正相關。郭愛文[14]與Sofue等[13]研究結果一致。Tirkes等[15]通過回顧性研究探索ECV是否可為胰腺纖維化提供定量指標并幫助診斷慢性胰腺炎，研究發現當ECV截斷值為0.27時可區分是否患有胰腺疾病，且其可評估慢性胰腺炎的嚴重程度。該研究結果表明ECV不僅可評估胰腺纖維化程度，還對胰腺炎嚴重程度的診斷有重要作用。路鳴等[16]通過回顧性研究發現ECV可鑒別急性胰腺炎（acute"pancreatitis，AP）與復發性急性胰腺炎（recurrent"acute"pancreatitis，RAP）。這可能是因反復的組織細胞壞死、炎癥等加速器官纖維化，而ECV可對器官纖維增多程度進行評估，進而鑒別AP與RAP。

3""ECV在腫瘤疾病中的應用

3.1""肺部腫瘤

近年來，ECV逐漸應用于肺部疾病的診斷。Jiang等[17]研究結果顯示ECV是有價值的鑒別肺部良惡性病變的影像學定量參數。楊詠青等[18]對肺癌患者進行回顧性研究，得出非小細胞肺癌ECV高于小細胞肺癌，且發現肺鱗癌的ECV高于肺腺癌。該研究表明ECV可定量分析不同類型肺癌的組織特征，比較并鑒別不同類型的腫瘤，且具有較高的敏感度及特異性。朱紫瑞等[19]研究結果顯示高級別肺腺癌ECV小于低級別肺腺癌ECV，即ECV與肺腺癌病理分級呈負相關。這可能與高級別肺腫瘤內部更易發生組織細胞的壞死導致其纖維成分減少有關。Guo等[20]研究發現ECV有助于區分肺癌病理亞型、檢測非小細胞肺癌的淋巴結轉移。以上研究表明ECV對肺部疾病的診斷、肺腫瘤病理類型的鑒別、腫瘤的病理分級、淋巴結轉移等有較好的應用價值。

3.2""肝臟腫瘤

原發性肝癌（primary"hepatocellular"carcinoma，HCC）是中國常見的惡性腫瘤之一，且手術切除是其最有效的治療方法，HCC的分化程度與其手術預后密切相關。研究表明在高分化HCC中ECV明顯高于低分化HCC，且ECV可作為HCC病理分級的獨立危險因素，提示ECV在未來可作為無創性評估肝細胞癌分化程度的影像學指標[21-22]。

肝切除術后肝衰竭（posthepatomy"liver"failure，PHLF）是肝切除術的一種嚴重并發癥，發生率1.2%～39.6%[23]。準確評估術前殘余肝功能對預防PHLF的發生至關重要。Peng等[24]研究發現PHLF患者的ECV高于非PHLF患者，且ECV是HCC患者切除術后PHLF的獨立預測因子，即ECV越高術后患PHLF的風險越高。

3.3""腎臟腫瘤

腎癌患者治療方式的選擇依賴于對腫瘤組織學的評估，其中腎癌的病理分級是影響預后的獨立危險因素之一[25]。Adams等[26]對腎透明細胞癌（renal"clear"cell"carcinoma，cRCC）患者進行的研究發現ECV可區分高級別和低級別cRCC。另有研究通過對cRCC患者進行回顧性分析發現ECV越高病理分化越差，即ECV可無創性預測cRCC的病理分級，且其敏感度和特異性均較高[27-28]。由此可見，ECV有望成為臨床早期預測cRCC病理分化程度較為可靠的影像學量化指標。

3.4""胰腺腫瘤

胰腺癌是人體消化系統腫瘤中惡性程度極高的腫瘤，因其一般發現較晚，所以診療現狀并不樂觀。越來越多的學者開始對胰腺癌的早發現、早診斷、早治療及其治療后的療效評估進行探索。Fukui等[29]研究發現ECV對胰腺癌有良好的診斷效能，且ECV是胰腺癌的獨立危險因素。武凌宇等[30]對胰腺導管內乳頭狀黏液性腫瘤（intraductal"papillary"mucinous"neoplasm，IPMN）患者進行研究發現病灶周圍胰腺實質的ECV可鑒別良惡性IPMN，且診斷效能較高。對胰腺導管腺癌（pancreatic"ductal"adenocarcinoma，PDAC）患者進行的研究結果顯示具有較低ECV的PDAC可能對術前新輔助化療表現出更好的反應[31]。Iwaya等[32]對胰腺神經內分泌腫瘤患者的研究發現ECV是患者無進展生存期（progression-free"survival，PFS）和總生存期（overall"survival，OS）的獨立預測因素，即腫瘤ECV低的患者比腫瘤ECV高的患者PFS和OS更差。以上研究表明ECV有望成為評估胰腺腫瘤療效及預后的影像學指標。

3.5""結直腸腫瘤

結直腸癌是最常見的消化系統腫瘤之一。近年來結直腸癌的發病率與死亡率呈明顯上升趨勢。早期診斷與治療結直腸癌對降低患者死亡率至關重要，已有研究主要集中于CT定性掃描中，CT的定量參數越來越受到研究者的關注。

胡飛龍等[33]對結直腸癌患者的研究發現ECV對診斷結直腸癌具有一定價值。邵瑞麗[34]研究顯示結腸癌肝轉移組患者的ECV明顯高于無肝轉移組，結腸癌淋巴結轉移組患者的ECV明顯高于無淋巴結轉移組，證明ECV可預測結腸癌肝轉移、淋巴結轉移。鄭文霞等[35]研究顯示ECV可預測結直腸癌的血管、淋巴管及神經侵犯，為臨床醫生的手術方案提供依據。孫琦等[36]研究結果顯示ECV越高T分期越高。研究顯示ECV為預測結腸癌病理分級的獨立危險因素，且其與結腸癌的病理分級呈中度正相關性。這可能與腫瘤惡性程度高、大量血管新生、血管通透性增加、通過血管對比劑量增加有關[37-38]。

4""小結與展望

ECV在評估器官纖維化、腫瘤診斷及鑒別診斷、病理分級、發展轉移中具有較高的應用價值，可作為一種新型生物學標志物應用于臨床，有簡便、無創、定量、可重復性高等諸多優點，并為臨床醫生評估患者的病情、監測疾病的演變及制定治療策略提供依據。但目前仍有很多因素影響ECV的準確性，如平衡期時間、血細胞比容測定時間、掃描層面的校準、對比劑的注射方案等尚未統一。隨著研究的深入，相信ECV在相關疾病的早期診斷與評估中將發揮更大的價值，并獲得更廣闊的應用前景。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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