肝內肉瘤樣膽管癌1例并文獻復習

[摘要]"肝內肉瘤樣膽管癌（intrahepatic"sarcomatoid"cholangiocarcinoma，ISCC）是一種罕見的惡性腫瘤，臨床表現不典型，主要依靠病理檢查確診。該病侵襲性強，預后較差，盡早發現和根治性手術治療至關重要，多學科診療和密切隨訪可改善患者的預后。本文報道1例以右上腹疼痛和體質量下降為主訴癥狀的ISCC患者，結合文獻總結其臨床表現、病理特征、診治策略及隨訪情況，為ISCC的臨床診治提供新的思路。

[關鍵詞]"肝內肉瘤樣膽管癌；病理學特征；治療；預后

[中圖分類號]"R735""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.33.033

肝內肉瘤樣膽管癌（intrahepatic"sarcomatoid"cholangiocarcinoma，ISCC）是一種罕見的特殊肝內膽管癌亞型，惡性程度高，預后極差[1]。ISCC的發病機制目前尚不明確，缺乏特異的臨床、實驗室和影像學特征，手術是其主要的治療方式。本例ISCC患者在寧波大學附屬人民醫院診治，存活超過9年，現報道如下。

1""病例資料

患者，男，69歲，因“間歇性右上腹部疼痛1個月伴體質量下降2kg”于2015年入院。既往慢性膽囊炎、膽囊結石病史10余年，反復急性發作，2010年行膽囊切除術。入院前1個月患者無明顯誘因下出現右上腹間歇性隱痛，伴體質量下降，無發熱、畏寒，無惡心、嘔吐，大小便未見異常。體格檢查：皮膚鞏膜未見黃染，淺表淋巴結未及腫大，腹部柔軟，右上腹壓痛，無反跳痛，未觸及腹部腫塊。實驗室檢查：白細胞計數8.2×109/L，中性粒細胞百分比69.8%，血紅蛋白129g/L，血小板計數303×109/L；白蛋白39.3g/L，球蛋白21.2g/L，丙氨酸轉氨酶135U/L，天冬氨酸轉氨酶85U/L，γ-谷氨酰轉肽酶36U/L，堿性磷酸酶67U/L，總膽紅素69.7μmol/L，直接膽紅素30.4μmol/L；乙型肝炎表面抗原、乙型肝炎表面抗體、乙型肝炎e抗原、乙型肝炎e抗體均陰性，乙型肝炎核心抗體陽性；丙型肝炎抗體陰性；甲胎蛋白1.83ng/ml；癌胚抗原1.88ng/ml；血清糖類抗原19-9"89.6U/ml。上腹部磁共振+磁共振胰膽管成像（magnetic"resonance"cholangiopancreatography，MRCP）提示肝內外膽管多發結石伴膽管擴張，右肝前葉膽管內異常信號結節，膽管來源腫瘤可能，見圖1。

A.橫斷面定位像：右肝前葉膽管內見1.5cm×1.2cm大小的T1加權成像（T1-weighted"imaging，T1WI）稍低信號T2加權成像（T2-weighted"imaging，T2WI）稍高信號結節，邊界清，彌散受限；B.冠狀面定位像：肝內外膽管擴張，膽總管最寬處內徑1.9cm，肝內外膽管腔內見多個T2WI低信號結節；C.MRCP薄層塊成像；D.MRCP厚層塊成像

入院后第3天完善術前準備，擬行膽總管切開取石、膽道鏡檢查治療，術中探查未發現肝臟表面占位性病變和相關淋巴結腫大，膽總管切開后膽道鏡探查發現膽總管下端結石，右肝前葉膽管壁增厚，腔內可見1.5cm×1.5cm腫塊，見圖2。取活檢送快速冰凍切片顯示為膽管惡性腫瘤，遂進行右肝前葉（Ⅴ、Ⅷ段）切除聯合局部淋巴結清掃。

術后病理檢查：ISCC大小1.5cm×1.5cm，腫瘤由低分化的肝內膽管癌細胞和肉瘤樣成分的梭形細胞相互混合而成，即用型（Envision）免疫組織化學二步法：腫瘤組織細胞角蛋白19（cytokeratin19，CK19）（+）、細胞廣譜角蛋白（pan-CK）（+）、波形蛋白（vimentin）（+）、腫瘤蛋白53（protein"53，p53）（+）、上皮細胞膜抗原（epithelial"membrane"antigen，EMA）（+）、增殖細胞核抗原（antigen"identified"by"monoclonal"antibody，ki67）（40%+）、肝細胞石蠟抗原-1（hepatocyte"paraffin"antigen，HepPar-1）（–），見圖3。腫瘤組織侵犯膽管壁，伴周圍膽管部分黏膜上皮輕中度異型增生，肝切除邊緣、神經或血管中未發現腫瘤浸潤的證據。根據美國癌癥聯合委員會的TNM分期系統第8版[2]，腫瘤分期為T1aN0M0。

患者術后恢復良好，拒絕基因檢測及后續化療，予長期中成藥口服治療，已隨訪9年無復發和轉移，血清糖類抗原19-9、血清糖類抗原125、癌胚抗原等腫瘤標志物正常，影像學檢查未見異常，見圖4。

2""討論

肝內膽管癌起源于二級膽管及其分支膽管的上皮細胞，占原發性肝癌的10%～15%，早期難以發現，出現癥狀后進展快，預后較差[3]。作為肝內膽管癌的一種罕見亞型，ISCC最早于2010年被世界衛生組織定義為伴有肉瘤樣改變的肝內膽管癌，膽管腫瘤內可見多邊形或梭形細胞成分，形似惡性纖維組織細胞瘤、纖維肉瘤和梭形細胞肉瘤，但其本質是一種特殊類型的肝內膽管癌而非肉瘤或癌肉瘤[4]。

ISCC的發病機制和確切病因尚不清楚。據報道，ISCC可能與化學治療、經導管動脈栓塞、經皮射頻消融或無水酒精注射等抗癌治療有關[5]；但并無相關研究表明抗癌治療與ISCC之間的關聯，本例患者術前也未接受上述治療。目前還有一種上皮間充質轉化學說，認為上皮來源的原發性癌細胞通過特定程序由上皮表型轉化為間質表型是肉瘤樣改變的重要機制，上皮細胞失去其特有的極性和黏附性質，轉變為具有移動能力的間質細胞，表現為侵襲性增強、抗凋亡能力增強、細胞外基質成分增加等[6]。因此肝內膽管癌表型轉換導致其在自然進展、遺傳改變中產生肉瘤樣變[7]。肝內膽管癌的發生與導致膽管上皮損傷、膽汁淤積導致的慢性炎癥等危險因素相關，包括膽管結石、病毒性肝炎、原發性硬化性膽管炎、潰瘍性結腸炎、高齡、吸煙、寄生蟲感染等[8]。本例患者有多年膽道系統結石和可能合并隱匿性乙肝病毒感染病史，發病原因可能與結石、慢性炎癥對伴有肉瘤樣特征的肝內膽管細胞刺激有關。

ISCC的臨床癥狀并不典型，腹痛是其最常見的臨床癥狀，其他癥狀有腹脹、發熱、消瘦、疲勞等，與常規類型肝內膽管癌或膽管結石膽管炎并無特異性差別，常見的消化系統血清腫瘤標志物如血清糖類抗原19-9、癌胚抗原和甲胎蛋白對ISCC診斷均不敏感[9]。增強CT或磁共振顯示膽管擴張、腫塊低灌注及周邊強化，影像學表現和常規肝內膽管癌很相似[10]。因此ISCC的最終診斷只能通過組織活檢或標本切除確定，并依賴于病理學和免疫組化檢查。腫瘤鏡下由腺癌成分及肉瘤樣成分組成，腺癌成分細胞呈多邊形，形成不規則的乳頭狀突起或融合的腺體。肉瘤成分同時表達間質細胞和上皮細胞的分子特征，形態多樣，可見上皮樣細胞、橢圓形細胞和梭形細胞，排列呈束狀或編織狀，胞核泡狀，核仁突出。癌和肉瘤兩種腫瘤細胞相互混雜，移行過渡[9]。免疫組化顯示ISCC對膽管上皮組織腫瘤標志物（CK7、CK19、CEA、EMA等）和間葉組織腫瘤標志物（Vimentin、SMA等）可呈陽性，而對用于區分肝細胞癌與膽管癌、轉移癌的HepPar-1呈陰性[11]。

本例患者術前影像學檢查顯示右肝內膽管占位、肝內外膽管結石，血清糖類抗原19-9升高，結合病史、癥狀和體征并不能明確占位性質，術中膽道鏡發現右肝前葉腫塊，予以活檢送快速冰凍切片明確為膽管惡性腫瘤，術后常規病理顯示腫瘤由低分化腺癌細胞和梭形細胞組成，免疫組化顯示CK19、pan-CK、Vimentin、p53、EMA、ki67陽性，HepPar-1陰性，符合ISCC的病理特征。

由于增加具有移動能力的間質細胞，ISCC比常規肝內膽管癌侵襲性更強，發展速度更快，較易發生肝內轉移和多器官廣泛轉移，發現并確診時多為晚期，預后極差[12]。雖然尚無相關指南明確ISCC的治療方法和預后判斷，現有報道均顯示ISCC預后比常見類型的肝內膽管癌差，根治性肝切除術是其唯一有效的治療方法，接受根治手術治療的患者中位生存期為11個月，而未接受手術的患者中位生存期僅為3個月；順鉑、吉西他濱、紫杉醇、安羅替尼、卡瑞利珠單抗和西羅莫司等作為術后輔助治療可延長個別ISCC患者的生存期[13-15]；ISCC術后輔助放化療、靶向藥物和免疫治療的療效尚未得到證實。本例患者隨訪至2024年8月未發現復發轉移，或許與早期發現、根治性手術及個體差異相關[2]；患者術后長期服用抗腫瘤中成藥，存在提高機體免疫力和抑制腫瘤細胞增殖、侵襲作用，具體機制不明。

綜上所述，ISCC是一種罕見的惡性腫瘤，其臨床癥狀、血清學檢驗和影像學檢查不具有特異性，臨床上可使用病理學和免疫組織分析以明確診斷。由于ISCC侵襲性高，該病預后較差，盡早發現和根治性手術治療至關重要，多學科診療和密切隨訪也可改善預后。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–08–31）

（修回日期：2024–11–07）