幾丁質酶-3樣蛋白-1：一種血清炎癥標志物

摘 要 幾丁質酶-3樣蛋白-1（chitinase-3 like protein-1，CHI3L1）是一種與炎癥反應相關的蛋白質，研究發現其參與多種炎癥性疾病、腫瘤和神經退行性疾病的病理生理過程，在這些疾病的診斷和治療中具有一定的研究價值和前景。本文回顧CHI3L1與多種疾病發生和發展的關系。

關鍵詞 炎癥標志物；幾丁質酶-3樣蛋白-1；腫瘤；神經退行性疾病

中圖分類號：R587.1 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2024）22-0027-03

引用本文 王娜娜. 幾丁質酶-3樣蛋白-1：一種血清炎癥標志物[J]. 上海醫藥， 2024， 45（22）： 27-29； 43.

Chitinase-3-like protein-1 - A Serum inflammatory markers

WANG Nana

（General Practice Department of Hongmei Community Health Service Center of Xuhui District， Shanghai 200233， China）

ABSTRACT Chitinase-3-like protein-1（CHI3L1） is a protein associated with inflammatory responses， the research finds it participates in the pathophysiological processes of various inflammatory diseases， cancers， and neurodegenerative diseases， and it holds significant research value and prospects in the diagnosis and treatment of these conditions. This article reviews the relationship between CHI3L1 and the onset and progression of multiple diseases.

KEY WORDS inflammatory marker； Chitinase-3-like protein-1； tumor； neurodegenerative disease

幾丁質酶-3樣蛋白-1（chitinase-3 like protein-1，CHI3L1）是一種與炎癥反應有關的蛋白質，它參與炎癥反應、血管反應和細胞外基質（extracellular matrix，ECM）的重建[1]，使炎癥部位巨噬細胞過度增殖從而促進炎癥介質的分泌，誘導并加重炎癥反應，因此，與炎癥反應、組織纖維化及重塑、衰老與凋亡等生物功能有關[2]。本文回顧CHI3L1與多種疾病發生、發展的關系。

1 CHI3L1的生物學特性

CHI3L1屬于幾丁質酶樣凝集素，1992年在機體內的軟骨瘤細胞株中首次揭示了這種相對分子質量為40 000的糖化蛋白[3]。由于其肽鏈氨基酸起始端包含酪氨酸（Y）、賴氨酸（K）和亮氨酸（L），故又稱為YKL-40，由于催化谷氨酸殘基被亮氨酸取代，CHI3L1沒有酶活性。CHI3L1在中-晚幼粒細胞中合成，合成后不立即分泌，而是儲存在成熟的中性粒細胞胞質中，當機體受到傷害性刺激時，炎癥因子大量釋放，中性粒細胞被破壞或誘導激活，CHI3L1以胞吐形式從特定顆粒中被釋放出來。CHI3L1可由多種細胞分泌，如炎癥細胞包括活化的巨噬細胞及中性粒細胞、破骨細胞、軟骨細胞、成纖維細胞、內皮細胞和血管平滑肌細胞等。目前，CHI3L1研究多集中在急、慢性炎癥以及ECM重構等疾病的發病過程[3]。但CHI3L1詳細的生理功能和作用機制尚不清楚。目前，有研究發現在某些活性高的細胞中，CHI3L1通過細胞外信號調控激酶1和2及蛋白激酶B的磷酸化作用，啟動絲裂原活化蛋白激酶（mitogen—activated protein kinases，MAPK）和磷酸肌醇-3（phosphoinositide 3 kinase，PI-3K）信號通路，通過酶促級聯信號轉導效應介導有絲分裂，促進細胞增殖。但具體是如何激活信號通路并誘導多個細胞膜上的信號轉導因子表達，使其細胞表面特異性受體與其配體結合的機制尚不明確。但其可作為內皮細胞的趨化因子誘導內皮細胞遷移，并有類似胰島素生長樣因子-Ⅰ的作用，在腫瘤壞死因子-a和白介素（IL）-6的調節下，以劑量依賴型方式促進軟骨細胞、滑膜細胞、成纖維細胞的生長和增殖[4]。另外，CHI3L1也參與了血管的發生和形成，通過調節血管內皮細胞形態，誘導血管內皮細胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）釋放，進而促進內皮細胞管道化分支形成。CHI3L1可能通過減少應激活化蛋白激酶的堿基磷酸化，并抑制基質金屬蛋白酶-9（Matrix Metalloproteinase-9，MMP9）和IL-8誘導的細胞因子分泌，減弱炎癥反應。CHI3L1還具有抗凋亡蛋白作用，可調節細胞外信號通路，通過一系列蛋白激酶鏈式反應，啟動MAPK和PI-3K信號通路促進細胞的增殖和生存，故CHI3L1有助于細胞適應缺血、缺氧環境對細胞的損傷，對細胞具有保護作用。

2 CHI3L1與炎癥性疾病

CHI3L1在多種炎癥性和慢性疾病中表達增加，包括肥胖、糖尿病、腎病、類風濕性關節炎（ rheumatoid arthritis，RA）、炎癥性腸?。╥nflammation bowel disease，IBD）、冠狀動脈疾病和酒精性脂肪肝[5-6]。CHI3Ll的促炎效應主要與核因子-kB和轉行生長因子-b信號通路有關。炎癥部位巨噬細胞過度增殖也可使CHI3L1蛋白過高表達，誘導并加重炎癥反應。過度增殖的巨噬細胞和血管平滑肌細胞可分泌大量的CHI3L1蛋白，通過影響血管內皮功能及形成新生血管而參與粥樣硬化進程。Aguilera等[7]報道在2型糖尿病患者中，CHI3L1隨著尿微量蛋白的升高而升高，表明此蛋白可能與糖尿病腎臟損害相關。CHI3Ll也與糖尿病患者動脈粥樣硬化的病理進程有關[8]。有研究顯示，CHI3L1可抑制人臍靜脈內皮細胞中脂多糖誘導的動脈粥樣硬化反應[9]。有研究表明CHI3Ll是誘導RA自身免疫反應的候選自身抗原[10]。RA患者表現出高水平的循環CHI3Ll，滑液中的濃度高于血漿，抗風濕治療可降低RA患者的CHI3Ll水平[11]，表明CHI3L1可能在RA的發展中發揮作用。

3 CHI3L1與腫瘤

CHI3Ll可能參與了癌癥的發生和進展。一項研究發現，來自癌癥相關成纖維細胞的CHI3L1促進了乳腺癌的增長和擴散[11]。此外，CHI3Ll表達降低可導致子宮內膜癌細胞的腫瘤抑制[12]。免疫抑制微環境的創建也被認為是CHI3L1誘導癌癥進展的機制。特別地，CHI3L1通過調節II型免疫反應，推動了腫瘤的發展和轉移，以及能夠吸引巨噬細胞并將其重塑為M2型表型[11]。這一現象在乳腺癌中獲得驗證，研究表明CHI3L1突變后會減少乳腺癌細胞的發育和血管形成[13]。此外，VEGF可能與CHI3L1對人膠質母細胞瘤的內皮細胞血管生成和腫瘤惡性腫瘤具有協同作用[14]，并且在骨肉瘤細胞中CHI3L1表達后會產生VEGF[15]。還發現CHI3L1可以誘導宮頸癌患者的血管生成和血管生成擬態的形成[14]。由此表明CHI3Ll在癌癥的血管生成和細胞微環境的調節中具有促進作用。此外，在廣泛性小細胞肺癌患者的循環腫瘤細胞中，CHI311有表達并通過巨噬細胞和炎癥的調節介導侵襲和腫瘤進展[16]。另有報道，CHI3L1與疾病風險和不良生存相關，并在多發性骨髓瘤患者的疾病發生和耐藥性中發揮病理生理學作用[17]。

4 CHI3L1與神經退行性疾病

在患有各種神經退行性疾病的患者中，包括阿爾茨海默癥（Alzheimer disease，AD）、多發性硬化癥、肌萎縮側索硬化癥和帕金森?。≒arkinson’s disease，PD），通常檢測到CHI3L1水平升高[5，18]。CHI3L1參與激活星形膠質細胞和小膠質細胞，并增加促炎細胞因子的分泌，這是PD的重要發病機制。有研究發現CHI3L1濃度在AD癡呆期持續升高[19]。亦有報道，在癡呆前AD組中，較高的CHI3L1水平主要反映對總tau和磷酸化tau水平的反應[20]。因此，CHI3L1是檢測與神經退行性過程相關的早期病理、生理變化的重要參數。然而，也有一些結果不一致的報道。Kemik等[21]研究了正常、臨床前和輕度癡呆患者腦脊液中的CHI3L1水平，發現CHI3Ll與大腦結構特征有關，該特征不同于AD導致認知能力下降的早期磷酸化tau神經退行性變的特征。

5 臨床應用

由于CHI3L1在多種癌癥類型中的過表達，因此目前被視為腫瘤學中的潛在診斷標志物并可協助判斷預后。在存活率較差的膠質母細胞瘤患者中CHI3L1表達升高[14]，被認為是一個不良的預后標志。CHI3Ll在甲狀腺乳頭狀癌組織中高表達，并且與腫瘤大小相關，可能預測淋巴結轉移和侵襲[22]。血清CHI3L1升高與膽管癌的短生存期相關[23]。CHI3L1在早期子宮內膜癌中表達，并被建議作為檢測高?；颊叩念A后標志物[24]。相較于健康人，在結直腸癌患者的結腸中可檢測到CHI3Ll，并被建議作為預測結直腸癌的生物標志物[25]。

從許多臨床和非臨床研究結果來看，CHI3L1已被充分驗證為多種疾病的有前景的治療靶點。例如使用抗CHI3L1抗體對CHI3L1進行中和，可降低呼吸道合胞病毒感染期間IL-13占主導地位的氣道炎癥的嚴重程度。在IBD的動物模型中，CHI3L1增強了細菌對循環內皮細胞的粘附和侵襲。因此，抗CHI3L1抗體或CHI3L1特異性短干擾RNA對CHI3L1的抑制降低了大腸桿菌的粘附。在RA中，CHI3L1被鑒定為HLA DR限制性自身抗原。吸入CHI3L1蛋白可導致抗原特異性T細胞耐受，并抑制小鼠經CHI3L1誘導的關節炎?；贑HI3L1在非腫瘤性疾病發病機制中的作用，可以通過中和抗體、小干擾RNA和微小RNA等技術進行藥物的研發。

綜上，CHI3L1在癌癥、神l經退行性疾病和炎癥性疾病中發揮促炎作用。然而仍然存在爭議，CHI3L1的相互作用和調節行為在急/慢性炎癥、非免疫細胞/免疫細胞、細胞因子產生/血管生成和多聚體受體復合物結合方面如何變化仍有待確定。針對CHI3L1的新治療策略的研究將為未來治療癌癥、神經退行性疾病和炎癥疾病開辟新的途徑。

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