基于脂代謝探討中醫藥防治糖尿病腎病的研究進展

【摘要】 糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病微血管并發癥之一，常預后不良形成終末期腎臟疾病，降低患者生存質量。DN伴脂代謝異常，可導致DN患者腎臟功能減弱、結構改變，進而加重脂代謝異常，因此調控血脂給DN的防治提供了新的方向。但單純應用西藥臨床效果不夠理想，本文就近年來相關理論發展及中醫治療優勢進行整理概述，為臨床中醫治療DN提供依據與參考。

【關鍵詞】 糖尿病腎病 血脂異常 中醫藥治療 研究進展

Research Progress of Traditional Chinese Medicine Prevention and Treatment of Diabetic Nephropathy Based on Lipid Metabolism/ZHAO Yangyang， YI Tongning. //Medical Innovation of China， 2024， 21（35）： -159

[Abstract] Diabetic nephropathy （DN） is one of the microvascular complications of diabetes， which often leads to end-stage kidney disease with poor prognosis and reduces the quality of life of patients. DN accompanied by abnormal lipid metabolism can lead to weakened kidney function and structural changes in DN patients， and further increase abnormal lipid metabolism. Therefore， the regulation of blood lipids provides a new direction for the prevention and treatment of DN. However， the clinical effect of the simple application of western medicine is not ideal， so this article summarizes the relevant theoretical development and the advantages of traditional Chinese treatment in recent years， so as to provide a basis and reference for the clinical treatment of DN with traditional Chinese.

[Key words] Diabetic nephropathy Dyslipidemia Traditional Chinese medicine treatment Research progress

First-author's address： Liaoning University of Traditional Chinese Medicine， Shenyang 110847， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.35.035

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病常見的并發癥之一，30%～40%的糖尿病患者進展為DN，近年來在年輕人中的發病率逐漸升高[1]。糖尿病腎病的發生發展是一個復雜的過程，病理生理學角度提示人體內脂代謝紊亂可造成腎實質的脂質累積，損害足細胞、近端小管上皮細胞及間質組織，導致腎小球和腎小管病變，進而損傷腎功能[2]。現代流行病學證據指出胰島素抵抗和高脂血癥可能增加了長期腎臟損害的風險，進而與DN的發生和進展之間存在因果關系[3]。因此監控血脂對于控制DN發生發展具有重要意義，生活方式干預、飲食調整和中醫藥有益于改善DN患者的臨床結果。

1 脂代謝詳述

脂代謝異常以脂類及脂蛋白的數量及質量變化為特征。糖尿病腎病患者脂代謝紊亂的實驗室指標改變，主要表現為甘油三酯（TG）含量升高、總膽固醇（TC）正常或升高、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）含量降低、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）含量升高[4]。關于血脂，中醫學古籍中沒有其命名，但其關于“脂”“膏”的論述與之相似，常以膏代脂，基于膏脂生理特點，《靈樞·五癃津液別》載“五谷之津液，和合而為膏者……而下流于陰股”，認為膏脂由水谷津液所化，蘊養于臟腑，灌注于皮膚腠理，積聚為膏，凝而為脂，上補腦竅，下養陰精。可見，膏脂是人體重要組成部分之一，與津液、精氣、血等功能相似，對維持人體正常的生理機能具有非常重要的意義[5]。從疾病病機角度，一旦膏脂生成、輸布發生異常時則會引發疾病，膏脂過盛會形成痰濕，阻塞脈道，導致津血陰液稠厚，難以流通，阻礙血液的正常循環流動，從而導致氣血不暢，久而久之，血脈化濁成瘀，痹阻脈絡。膏脂來源缺乏，則精氣骨髓血的生成來源不足，腠理失養，導致肌肉消瘦，最終導致膏脂代謝異常及一系列嚴重疾病的發生[6]，尤其是糖尿病腎病，會引起尿蛋白外滲。《證治準繩·消癉》載“若渴而飲水不絕……甚于下為膏液之消，甚于外為肌肉之消”。以上可表明，脂代謝異常，中醫認為其屬于“痰濁”“氣滯”“血瘀”相關范疇，可導致血液運行不暢，進而引發各種疾病，而糖尿病腎病與其一致，痰濁影響腎正常的固泄作用，引起蛋白尿，日久阻礙腎臟血液流動，形成瘀血加重腎臟負擔，使疾病不斷惡化，是我們臨床需要不斷關注的實驗室指標之一。

2 血脂與DN的關系

2.1 糖脂代謝異常

基于“葡萄糖-脂肪循環”假說，腎皮質中游離脂肪酸（FFA）和TG沉積增加，腎糖異生增多，影響了其對葡萄糖的利用，進而增加胰島素抵抗，直接導致高血糖。然而，高糖環境下，又促進脂肪的合成及甘油三酯的蓄積，從而影響FFA在腎內的分解代謝。而足細胞過多FFA沉積抑制葡萄糖利用，增加腎臟胰島素抵抗。同時TG增高還可影響凝血功能加重微循環障礙，損傷血管內皮，從而加重尿蛋白排出率升高，進而加重糖尿病腎病臨床表現，導致疾病進行性發展。

2.2 脂肪異位沉積與脂質腎毒性

脂代謝失調，脂肪流向β細胞、肝、心肌細胞、腎等非脂肪細胞，即脂肪異位沉積。糖尿病患者異位脂肪沉積增多，活性氧及炎癥因子增多，造成腎組織損傷，最終誘發DN。異位脂肪沉積在腎臟稱為肥胖性腎臟病（fatty kidney disease，FKD）[7]，大多沉積于腎周間隙、腎竇及腎實質，導致高血糖、高血壓及慢性腎臟病（CKD）。腎臟脂肪增多，血流及紅細胞積聚率下降，造成腎灌注不足。因此，腎臟脂肪沉積與DN風險增加密切相關。最早Moorhead等[8]提出“脂質腎毒性”假說，解釋道腎臟是脂毒性損傷的器官之一。脂代謝異常導致的腎脂毒性是糖尿病腎病發生發展和腎功能異常的一個重要因素。因此國內外學者對脂質腎毒性開展了廣泛的研究，多項研究表明自噬、氧化應激、內質網應激、炎癥反應和表觀遺傳學改變是影響腎損傷的重要因素，脂質腎毒性是這幾種機制交互作用的結果[9]。

2.3 血脂與胰島功能及胰島素抵抗

胰島素分泌障礙及胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是糖尿病的重要病理基礎，IR使胰島素抑制脂肪酶活性降低，使TG水解速率降低，進而游離脂肪酸含量的升高，胰島素代償增加，使胰島素抵抗加劇，最后導致高血糖。而胰島功能主要依賴于胰島B細胞，其能量供應以葡萄糖氧化和游離脂肪酸β氧化為主，這兩種之間處于相互制約的動態平衡關系。游離脂肪酸對葡萄糖代謝中丙酮酸脫氫酶的抑制作用，進而葡萄糖氧化受阻，胰島B細胞對葡萄糖的敏感性下降，胰島素分泌減少，長期使胰島B細胞凋亡[10]。IR與微量白蛋白尿密切相關，IR可激活胰島素樣生長因子-1（IGF-1），上調結締組織生長因子（CTGF）表達，導致腎臟纖維化，加劇疾病進展。同時，上述提及的脂肪異常沉積，在胰島素抵抗中同樣是一個重要的因素，而胰島素抵抗在糖尿病及其并發癥中尤為重要。

綜上所述，脂代謝與DN的發生有密切的聯系，兩者之間相互作用，共同推動疾病進程，因此大多數DN患者同時伴有脂代謝紊亂且降脂治療是其目前關鍵治療方案。

3 中醫藥基于脂代謝調控DN進展

3.1 中藥單體類及中藥提取物

3.1.1 多糖類化合物 隨著中醫藥研究的深入，多糖類化合物已被證實可用于治療或減輕疾病，例如張海濤[11]提出五味子多糖可清除羥基自由基，具有良好的抗氧化活性。而在DN病情發展進程中，氧化應激是一個非常重要的因素。臨床更多使用的黃芪多糖（APS）是中藥黃芪的主要活性成分之一，田崇梅等[12]通過網絡藥理學研究發現，其具有抗氧化應激、減輕炎性反應、延緩細胞凋亡并調節免疫等多方面藥理學效用。武潔等[13]采用高脂高糖誘導大鼠糖脂代謝失調，以APS進行干預，結果顯示APS能明顯抑制大鼠的氧化應激，降低肝組織中的脂質沉積，降低血糖，并提出可能與抑制Wnt1信號的傳導有關。綜上所述，多糖類化合物大多是通過抑制通路信號表達如Wnt1、β-連環蛋白（β-catenin）等抑制疾病發展，降低機體氧化應激反應和脂質沉積，同時調節血糖，以達到調控脂代謝，延緩糖尿病腎病病情發展。

3.1.2 黃酮類化合物 顧麗媛等[14]提出在中藥中黃酮類化合物在DN治療方面效果顯著。例如沙苑子具有溫補腎陽、化濁降脂的功效，實驗表明沙苑子總黃酮（FAC）是一種具有抗氧化、調節血脂、清除自由基和抗炎的生物活性物質，對糖尿病、高血脂等具有良好的療效[15]。為證實上述理論，周佩婷等[16]通過大鼠實驗，結果顯示，大鼠血清TG、TC、血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、丙二醛（MDA）含量均明顯降低，腎組織中超氧化物歧化酶（SOD）的含量明顯升高，而血清和腎臟中的腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細胞介素-6（IL-6）則明顯降低，證明沙苑子總黃酮對大鼠腎損傷有明顯的治療作用且對腎臟TNF-α和IL-6有抑制作用。山楂葉總黃酮可降血糖、調脂、抗氧化、改善心功能等，趙曉蓮等[17]觀察山楂葉總黃酮抑制DN大鼠IGF-1和胰島素樣生長因子結合蛋白-3（IGFBP-3）表達和共同作用，改善腎臟功能。可見，由脂類代謝紊亂所致的炎性反應是DN腎臟損傷的重要環節，黃酮類化合物通過降低TNF-α、IL-6、IGF-1及IGFBP-3上述的表達，從而降低炎癥反應，改善脂代謝，延緩糖尿病腎臟損傷。

3.1.3 苷類化合物 苷類化合物在臨床常使用，例如，三七總皂苷、人參皂苷、梔子苷等。現代藥理研究顯示，三七是一種重要的藥用植物，其主要作用為止血、降脂、抗炎、抗纖維化、抗氧化。三七總皂苷因具有多種藥理作用，目前是臨床上研究的三七主要成分之一。王洋琛等[18]為預測PNS防治DN的潛在作用機制，構建“中藥-疾病-靶點”相關信號通路的可視化網絡，研究發現，三七總皂苷通過PI3K/AKT信號通路抑制STAT3靶點蛋白，并能明顯降低小鼠血糖，改善其腎臟損傷情況，保護腎臟。PI3K/AKT信號通路可促進脂質合成和脂滴形成[19]，且有大量研究表明PNS能顯著改善模型大鼠體內IR[20]。對于其他苷類化合物，李雪倩等[21]進行大鼠實驗，得出人參皂苷Rg1可通過調控Wnt3a、β-catenin信號通路，有效調節其糖脂代謝水平，抑制腎臟炎癥反應，緩解腎損傷。綜上所述，苷類化合物可通過PI3K/AKT及Wnt3a、β-catenin等信號通路，降低炎癥反應，改善胰島素抵抗，進而調控糖脂代謝并改善糖尿病腎病臨床癥狀。

3.1.4 其他化合物 臨床還有許多具有降脂作用的中藥，比如澤瀉，其主要的功能就是利水滲濕，泄熱化濁，降低血脂，尤以澤瀉醇類降血脂作用突出。趙樂[22]提出其調脂機制與氧化還原、改善微循環、降低外周阻力及甘油三酯的吸收相關，而以上作用也與糖尿病腎病疾病發展機制相關；另有陳穎等[23]采用雙丹口服液（SDO）主要成分為丹參素和丹皮酚對高脂糖尿病腎病大鼠進行實驗，結果證明SDO具有調節DN大鼠血脂的功效等；姜黃素（CUR）是傳統中藥姜黃的主要有效成分，趙雨鑫等[24]采用高脂糖尿病腎病大鼠模型進行實驗，結果顯示，高濃度CUR對DN大鼠的治療作用最顯著，其中脂聯素（APN）和瘦素（LEP）數值干預明顯，對其脂質代謝具有保護作用，并提示CUR可能通過提高APN的含量，調控細胞因子的表達及調控AMPK信號通路等，進一步調節DN大鼠的脂質代謝同時改善腎細胞內氧化應激損傷，從而延緩DN大鼠腎臟形態和功能的減退。通過列舉以上化合物，可以發現中藥提純化合物在臨床應用廣泛，種類多樣化，且療效突出。

3.2 中藥復方

3.2.1 化濕祛痰類 糖尿病腎病在中醫理論中為糖毒、脂毒彌漫，形成痰濁留于體內，隨氣之升降出入無處不到，動于腎損傷腎絡，臨床表現常為口燥咽干、頭身困重、神疲乏力、眩暈、心悸、失眠、五心煩熱、肢體麻木等，臨床常治以化濕祛痰類藥。劉傲[25]采取自擬糖腎方進行實驗，方中選用竹茹取其理氣祛痰之功效，清除病理產物，恢復代謝，改善血脂，得到結果尿微量白蛋白與尿肌酐比值（UACR）、尿白蛋白排泄率（UAER）降低，血脂相關指標明顯改善。傅奕等[26]選取糖尿病腎病患者150例進行臨床試驗，研究結果顯示，益腎化濕顆粒對血脂及腎功能實驗室指標均有改善，同時血清超敏C反應蛋白（hs-CRP）、IL-6、TNF-α水平降低，提示其具有抗炎作用，TNF-α是由Th1細胞分泌的，IL-6是Th2細胞分泌的，兩者在DN炎癥反應中發揮重要作用。金倩倩等[27]選用清濁益腎湯治療痰濕型糖尿病腎病，可明顯降低血糖、血脂，改善患者腎功能及炎性狀態。綜上所述，糖尿病腎病患者體內長期處于高糖環境中，伴隨脂代謝異常，即可加速炎癥反應發生，可根據化濕祛痰類方藥糾正其脂代謝異常，改善其炎癥反應，進而延緩病情發展。

3.2.2 活血化瘀類 在DN的發病過程中，久病成瘀，而血瘀則是其病理產物，同時也是一個病理因素，血瘀形成之后會反作用DN，從而加重DN的病情。臨床表現除主癥外，會出現腰部刺痛，部位固定，夜間疼痛突出，舌質紫暗或伴瘀點瘀斑，脈細澀等，常治以活血化瘀類藥。郭建恩等[28]選取中國經典名方水陸二仙丹配伍抵擋湯加減進行臨床試驗，結果顯示，觀察組血清hs-CRP、IL-6、TNF-ɑ、白介素-18（IL-18）、轉化生長因子-β1（TGF-β1）水平降低；CD8+降低，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+提高，表明其可通過改善炎癥反應和免疫功能，進而安全有效地改善糖尿病腎病患者臨床癥狀。其中抵擋湯加減方去掉桃仁、虻蟲，加黃芪組合成方，因糖尿病腎病患者多為本虛標實，過用破血逐瘀之品恐傷正氣，故去虻蟲、桃仁，加上“補氣之最”黃芪，其作用是補氣助血行，祛瘀不傷正。張瀟[29]選用補腎活血通絡方進行臨床療效分析，得出其有效改善糖尿病腎病患者的中醫證候及相關臨床癥狀。提出其可能與免疫調節、改善腎臟血流動力學、調節糖脂代謝、抑制炎癥及細胞因子、降低血液黏稠度、修復足細胞損傷等有關。綜上所述，改善炎癥反應和免疫狀態被認為是改善糖尿病腎病進程的有效途徑，以上方藥通過多種機制綜合作用發揮療效，通過調控脂質代謝、降低尿蛋白水平、減輕腎負荷，從而達到延緩腎損傷的目的。

3.2.3 扶正補虛類 消渴日久，脾腎虧虛，氣陰兩虛，進而引發消渴病腎病，臨床表現常為口干舌燥，肢體乏力，面色蒼白，精神倦怠，尿液渾濁，伴腰酸背痛，手足發熱，自汗或盜汗，失眠心悸，苔薄脈細等，多治以扶正補虛類方劑。張進進等[30]選用參芪地黃湯進行臨床試驗，共納入186例糖尿病腎病患者，結果顯示，治療后相比對照組，觀察組患者血糖、腎功能指標及TG、TC、LDL-C水平均降低，而HDL-C水平升高，差異均有統計學意義，提示參芪地黃湯加減可調節糖脂代謝同時保護腎功能。余飛雅等[31]研究發現，自擬芪參補腎活血湯能有效地改善患者的臨床癥狀和體征，降低蛋白尿，對糖脂代謝具有良好的調節作用，改善腎功能。可見上述提示扶正補虛類方劑通過標本同治，通補兼施，共奏健脾補腎、益氣固精，以保護腎足細胞、減少尿蛋白及調節脂代謝，從而減輕糖尿病腎病的發生發展。

3.3 中醫外治療法

在中醫臨床治療中，除服用傳統的中藥湯劑以外，以針灸、貼敷、耳穴壓豆、灌腸等為主的中醫藥外治法，已經越來越受到人們的重視，并取得了較好的效果。目前他汀類是臨床上常用的降脂藥，但其副作用也同樣備受臨床關注。有研究表明，針灸療效與他汀類藥物相似且副作用小，中醫療效突出在升高高密度脂蛋白方面優于他汀類藥物，能改善因糖脂代謝紊亂引起的進行性腎臟損傷，并能有效防止腎衰竭[32]。根據數據挖掘顯示，臨床上常用的針灸取穴主要是腎俞、足三里、太溪、脾俞、陰陵泉等[33]。近年來，一些學者研究表明，針刺合谷穴、中脘、天樞、豐隆、地機等穴位，能起到健脾補腎、改善DN癥狀的作用[34]。除傳統針刺療法外，電針也可緩解糖尿病腎病的臨床癥狀，實驗結果表明，“標本配穴”電針治療DN可顯著改善其腎功能及超微結構同時降低血糖[35]。

陽國華等[36]發現耳穴壓豆與八段錦結合對血糖和血脂的控制作用顯著。史耀勛等[37]認為，根據中醫藏象理論，足浴選方用藥不同，通過皮膚吸收和穴位刺激，大多以健脾補腎、發汗、祛瘀解毒為主要原則。通過藥物對足部反射區、腧穴的刺激與滲透效應，以達到疏通經絡，行氣血，調和陰陽的作用。從發汗利水消腫，進而改善腎微循環，減少尿白蛋白，降低血壓和血脂等，也是當前臨床研究的熱點[38]。綜上所述，中醫調理血脂，改善DN臨床表現，手法多樣，途徑廣泛，療效突出，臨床隨證搭配使用，可減輕患者病痛，縮短治療周期，減輕經濟負擔。

4 結語與展望

糖尿病腎病目前是全球CKD的主要因素，盡管目前已經有治療方法，但糖尿病腎病的發病和進展仍有很大的風險。因此，需要確定新的治療方向來改善糖尿病腎病患者的預后進展。臨床試驗表明，脂代謝異常與DN患者疾病的發生與發展具有相關性，控制血脂會延緩DN的病情發展，調節脂代謝是防治DN的關鍵環節[39]，因此要定期監測DN患者血脂水平同時控制其血脂異常，但目前還需更多實驗研究來進一步確定其詳細機制，應建立動物模型進行大量實驗，采取中醫藥治療并收集相關數據，監測實驗室指標的變化。

雖然監控血脂以改善腎臟預后的臨床證據尚不充足，但是DN患者的中醫降脂治療已經過大量臨床實驗且有效，中醫藥治療具有副作用小及個性化調配等優點。但今后仍需加強對其藥理學的研究，以及經方配伍與應用等方面的研究。中醫內治與外治在臨床運用上可以互相促進，并將其應用領域進一步擴大，為患者提供更有效、更簡便的治療。

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（收稿日期：2024-09-14） （本文編輯：張爽）