卵巢儲備功能減退病因學的研究進展

【摘要】 隨著社會的快速發展，多孩政策的實施，以及女性個人成長與職業規劃的變化，女性的結婚及生育的年齡呈現出逐漸增加的趨勢。這種變化導致卵巢儲備功能減退在育齡女性中的發病率逐年上升，從而引起了大眾及醫務人員的廣泛關注。卵巢儲備功能減退是指隨著年齡的增加，卵母細胞的數量及質量逐漸降低，卵巢儲備功能減退的女性，生育能力往往下降，自然流產發生風險較高，這是針對生殖醫學領域的一大挑戰。卵巢儲備功能減退對女性的生育能力和生活質量產生顯著影響。因此，針對這一問題，提供及時、有效的計劃生育和生育治療指導至關重要，故本文旨在對造成卵巢儲備功能減退的高危因素的最新研究進展做一綜述，為卵巢儲備功能減退的臨床治療和預防提供一定的參考依據。

【關鍵詞】 卵巢儲備功能減退 年齡 女性不孕癥 育齡期女性

Research Progress on the Etiology of Diminished Ovarian Reserve/ZHANG Wenya， Tuerxunguli Haimudula， HAN Lili， WANG Fen. //Medical Innovation of China， 2024， 21（35）： -178

[Abstract] With the rapid development of society， the implementation of the multi-child policy， and the changes of women's personal growth and career planning， the age of women's marriage and childbirth has shown a gradual increase. This change leads to an increase in the incidence of diminished ovarian reserve in women of childbearing age year by year， which has aroused widespread concern of the public and medical personnel. Diminished ovarian reserve function means that with the increase of age， the number and quality of oocytes gradually decrease， and the fertility of women with diminished ovarian reserve often shows a decline trend， and the risk of spontaneous abortion is higher， which is a major challenge in the field of reproductive medicine. Diminished ovarian reserve has a significant impact on a woman's fertility and quality of life. Therefore， it is very important to provide timely and effective family planning and fertility treatment guidance in response to this problem. Therefore， this paper aims to review the latest research progress on the high-risk factors causing the decline of ovarian reserve function， and provide certain reference for the clinical treatment and prevention of the decline of ovarian reserve function.

[Key words] Low ovarian reserve function Age Female infertility Women of childbearing age

First-author's address： Graduate School of Xinjiang Medical University， Urumqi 830017， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.35.039

卵巢儲備功能減退（diminished ovarian reserve，DOR）是導致育齡期女性不孕癥發生的最常見原因之一。DOR是指隨著年齡增加，卵母細胞的數量及質量下降，導致卵巢儲備功能不足，引起女性生育能力下降及女性激素分泌的減少[1]。有8%～15%的育齡期女性可因種種原因導致卵巢儲備功能減退，而在gt;40歲的女性人群中DOR的患病率則可能會超過50%[2]。根據波塞冬共識，DOR被定義為血清抗米勒管激素（anti-Müllerian tube hormone，AMH）水平lt;1.2 ng/mL或竇卵泡計數（antral follicle count，AFC）lt;5枚[3]。根據2022年專家共識：AMHlt;1.1 ng/mL，提示DOR；兩側卵巢AFClt;5～7枚，提示DOR；連續兩個月經周期的基礎卵泡刺激素（FSH）≥10 IU/L提示DOR[4]。

卵巢儲備不足是一個日益嚴重的社會問題，需要我們從多個方面進行預防和干預。目前，導致DOR發病的高危因素可能與年齡、基因遺傳、醫源性、自身免疫因素、感染因素等有關。通過了解高危因素并采取相應的措施，我們可以幫助女性提高生育能力，減緩卵巢儲備功能減退的速度，從而提高她們的生活質量。本綜述擬圍繞近些年來對卵巢儲備功能減退相關的最新的危險因素及其相關研究成果總結，旨在為DOR預防提供更加有新意的視角。

1 DOR的危險因素

1.1 年齡

年齡是導致DOR發病的一個最主要的因素，高齡的DOR的發生是生理性的，但是年齡lt;40歲的女性發生DOR被認為是病理性的，在人類女性中，卵母細胞的發育在胎兒時期開始并達到最大值[5]，隨后卵母細胞開始不斷凋亡。大多數卵泡會隨著年齡的增長發生細胞凋亡而退化，最終導致卵泡閉鎖[6]。卵巢儲備和女性年齡與卵巢卵泡的數量和質量密切相關，這反映了女性的生殖潛力和不孕癥發生概率。

此外有相關研究發現高齡還可能增加發生染色體異常的可能，與20～32歲的年輕女性相比，32歲以上患有DOR的女性的染色體畸變更常見[7]，并且取卵時，與年輕女性相比，高齡女性的卵子在減數分裂前經歷了更多的有絲分裂，這可能與氧化損傷導致端粒縮短、減數分裂紊亂有關，并增加了染色體為非整倍體的卵母細胞數量，最終使不孕和流產率增加[8]。目前越來越多的新型DOR致病機制被揭示出來，包括氧化應激損傷、線粒體功能障礙、能量代謝損傷、自噬和內質網應激等[9]。隨著女性年齡的增加，女性卵母細胞數量及質量在不斷下降，女性機體開始出現老化，卵巢環境隨之發生變化，導致女性的卵巢儲備功能減退。

1.2 遺傳因素

遺傳因素是導致DOR發病的重要原因之一，基因突變和染色體異常可能與過早發生DOR有關[10]。目前已經發現一些基因的變異可能會導致患DOR的風險增加[11]，比如BRCA1/2、H19等基因[12]。目前被證實導致DOR發病的一些基因，是既往已被證實導致是發性卵巢功能不全（POI）發病的基因，例如FMR1、FSHR、GDF9和NR5A1，DOR和POI的遺傳背景之間可能存在重疊，故卵巢儲備功能過早下降可能是由多基因相互作用形成的[13]。此外還有一些研究證據表明遺傳因素與環境因素兩者之間存在復雜的相互影響機制。

1.3 自身免疫因素

自身免疫性疾病可能導致DOR的過早發生[14]。有研究表明，自身免疫性疾病可能會導致卵巢儲備減少，甚至導致卵巢功能不全，并且與較低水平的AMH有關，如橋本甲狀腺炎、系統性紅斑狼瘡（SLE）和1型糖尿病（T1DM）等[15]。此外還有一些研究發現，通過對AMH的檢測，在一些患有自身免疫性疾病的青少年中，沒有出現卵巢儲備功能受損的情況，這提示自身免疫性抗體可能需要一定時間才能對卵巢儲備功能產生不利影響[16]。自身免疫性疾病可能導致卵巢炎癥的發生[17]，還可能影響下丘腦-垂體-卵巢（HPO）軸疾病，使激素分泌失調最終導致卵巢儲備功能減退[18]。許多研究闡明了自身免疫抗體與卵巢儲備功能減退之間的密切關系，這主要由淋巴細胞性卵巢炎和卵巢自身抗體的存在及其他自身免疫相關疾病所導致[19]，因為卵巢沒有免疫保護，故卵巢容易受到自身免疫抗體攻擊，卵母細胞是常見的自身免疫抗體攻擊的靶細胞之一，大量的抗體產生，損傷卵母細胞，加之炎癥的影響，使卵泡數量減少，導致DOR過早發病，所以患有自身免疫性相關疾病的女性，更應該盡早完成生育目標。

1.4 醫源性因素

醫源性因素是導致卵巢儲備功能減退的一個重要原因。主要見于有卵巢手術史、化療史、放療史的患者。有研究發現，卵巢子宮內膜異位癥對患者的生育能力有負面影響，并可能影響卵巢儲備功能[20]，導致AMH降低。并且一些盆腹腔的手術也會引起AMH的顯著下降，如腹腔鏡下子宮肌瘤剔除術及腹腔鏡下卵巢囊腫剝除術，并且有研究結果發現，卵巢囊腫剝除手術可能在術后會進一步導致卵巢儲備功能減退，這種情況可能持續至術后6個月[21]。一項橫斷面研究發現，只有年齡和既往卵巢手術（而非卵巢子宮內膜異位囊腫本身）與AMH水平lt;1 ng/mL有關[22]。在卵巢囊腫剝除術中，尤其是卵巢子宮內膜異位囊腫剝除術。隨著現代醫學的進步，針對患有惡性腫瘤的患者的治療方式的多樣性發展，許多療法都可能導致卵巢儲備功能減退及提前絕經。有相關研究發現，針對惡性腫瘤患者化療中所使用的化療藥物會消耗患者現存的卵泡而引起卵巢儲備功能減退，化療藥物的種類、使用計量及初始化療的年齡決定卵巢儲備功能減退的程度[23]。一些相關研究發現，化療導致DOR發生的最主要的兩個相關預測因素是基線卵巢儲備和烷化劑的使用劑量，并且該研究發現初始化療前較高的AMH可能會減少DOR的發生[24]。一些其他相關研究也證實了這個觀點，并且認為開始化療時年齡越低發生DOR的可能性越小[25]。但也有一些其他研究發現，未成年的惡性腫瘤患者進行相關的化療及放療治療后，可能會導致卵巢儲備功能減退甚至卵巢早衰，認為這可能是化療及放療治療對于下丘腦-垂體和性腺軸的破壞所導致的[26]。此外放療也是導致卵巢儲備功能減退的一個危險因素，當患者處于放療射線的照射范圍內時，可能會發生卵巢衰竭，放療射線對卵巢損傷的程度取決于患者的年齡及所用性腺毒性藥物的照射劑量和類型[27]，并且由于卵母細胞對電離輻射損傷敏感，輻射射線可能會對卵泡細胞造成不可逆的損害，例如卵母細胞丟失和卵泡數量下降，表現為月經不調和卵巢衰竭，因此，針對患有惡性腫瘤及需要進行卵巢手術治療的育齡期婦女，在進行治療之前，應考慮到這些治療方式對卵巢儲備功能及生育能力的影響，在進行治療的同時積極保存女性生育能力。

1.5 感染因素

感染因素也是導致卵巢儲備功能減退的一個重要因素。一些病毒或細菌可直接侵襲女性的生殖系統，引起卵巢炎癥的發生、卵巢儲備功能減退。一些研究發現，在青少年時感染腮腺炎病毒可能會累及卵巢組織，導致病毒性卵巢炎[28]，在一些發生卵巢早衰并在青少年時期有過腮腺炎感染史的患者中，發現卵巢纖維化病灶，進一步證實腮腺炎病毒可能會引起卵巢儲備功能減退[29]。其他病原體如結核桿菌、帶狀皰疹病毒、巨細胞病毒、人類免疫缺陷病毒（HIV）及高危型人乳頭瘤病毒（HPV）等病原體也可侵害卵巢組織，引起卵巢組織的炎癥發生，導致卵巢儲備功能減退[30]。

1.6 其他因素

環境因素、生活方式及社會心理因素等也可能對卵巢儲備功能產生影響，有相關研究發現，甲醛可能會使卵泡凋亡，影響卵巢功能[31]。現如今處于全球變暖環境中，有相關研究發現，長期處于溫度較高的環境中可能會導致女性的卵巢儲備功能減退，導致女性生殖系統的衰老加速[32]。在一項針對患有不孕癥的韓國女性的研究中，發現環境中PM濃度與卵巢儲備能力之間呈負相關的關系，這說明空氣污染可能對女性生育能力有潛在不利影響[33]。有相關研究發現，環境中存在很多物質可能會導致女性卵巢儲備功能減退，如現代工業生產產生的持久性有機污染物（POPs）可能與女性卵巢儲備功能減退有關，此外如有機氯農藥（OCPs）、10種多氯聯苯（PCBs）、3種多溴聯苯醚（PBDEs）和9種全氟烷基物質（PFAS）可能會導致健康卵泡密度下降[34]。根據一些研究結果表明，不良的生活習慣可能會對卵巢儲備功能產生不良影響[35]。比如高體重指數（BMI）對卵巢有負面影響，會減少竇卵泡數量和降低AMH水平，并且降低卵母細胞質量[36]。此外如過大的生活壓力及過快的生活節奏、吸煙、肥胖、體重過低與厭食、過量飲酒、吸毒及攝入過量咖啡因等不良生活習慣也可能導致卵巢儲備功能減退[37]。此外有研究發現，心理因素同樣也能對卵巢儲備功能產生影響，長期處在焦慮及抑郁等不良心理狀態下的女性可能會出現卵巢儲備功能減退的情況[38]，并且有研究發現長期保持這種負面情緒可能會對HPO軸功能的產生影響，從而導致卵巢儲備功能減退[39]。所以長期暴露于不良環境中、長期處于不良心理狀態及有不良生活習慣的女性應盡快改善這種不良情況，避免對女性生育能力產生影響。

2 總結

綜上所述，隨著年齡的增長，卵巢功能下降是一個自然而然的生理過程，但病理性的DOR發病率逐年攀升，發病機制尚不能完全明了，且致病因素復雜呈進行性發展。多種因素均能導致病理性的DOR發生，例如遺傳因素、自身免疫性因素、醫源性因素、感染因素等。針對有易感因素的高危人群應盡早進行干預，盡快完成生育目的。對于這類人群，應在早期完成卵巢儲備功能的相關評估；若發現卵巢功能下降，則應積極干預，必要時使用輔助生殖技術完成生育目標。對于需要行盆腔手術治療及放化療治療且有生育要求的女性，在臨床治療方法的選擇在中也應盡可能地降低對卵巢儲備功能的影響，盡量避免醫源性卵巢損傷，最大限度上保護卵巢儲備功能，并且積極指導生育，盡早完成生育目標，應針對不同患者選擇個體化治療方法。對于處在不良生活環境及不良生活模式的患者，應盡早幫助患者改善生活環境及生活模式，積極保存患者生育能力。

希望未來更多優質科研數據的產生，為DOR的早期診斷及預防提供更多證據，幫助更多DOR患者保存生育力，達成生育目的。

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（收稿日期：2024-10-22） （本文編輯：田婧）