中藥專業研究生超分子化學課程教學探索

摘" 要" 中醫藥超分子化學是培養中藥專業創新型研究生的重要知識群，讓研究生掌握相關知識是實現中醫藥現代化的重要助力。在多年研究生培養和超分子化學科學研究的基礎上，從超分子化學課程開設的必要性、教學內容、教師隊伍、教學方法、教學實驗室建設和課程考核等方面進行探索，為培養適應社會發展需求的中藥專業創新人才奠定基礎。

關鍵詞" 中藥專業；超分子化學；研究生培養

中圖分類號：G643.2" " 文獻標識碼：B

文章編號：1671-489X（2024）21-00-04

0" 引言

超分子化學是以多個分子間弱相互作用力為研究對象的化學，屬于主客體化學的范疇；超分子化合物可以看成由主體分子和客體分子之間通過非共價鍵作用而形成的復雜而有組織的化學體系。自法國科學家J.M.Lehn提出超分子化學的概念并于1987年獲得諾貝爾化學獎以來，超分子化學受到材料科學、環境科學、信息科學等多學科領域研究者的廣泛關注[1]，中醫藥等生命科學領域也不例外。

湖南中醫藥大學的中藥專業為湖南省1981年首批獲得碩士學位授權點的專業，現年招收碩士研究生約50人。隨著建設創新型國家戰略的推進，培養中藥專業創新型研究生人才成為必然。而中醫藥超分子化學等知識群是中藥專業創新型研究生必須具備的，因此，開設中藥專業超分子化學相關課程是很有必要的。

1" 超分子化學課程開設的必要性

1.1" 生命科學研究的需求

超分子化學在生命科學領域有著廣泛的應用，超分子結構在功能和組織、生命體和非生命體之間架起了橋梁，在生命體中扮演著舉足輕重的角色。目前超分子藥物就是其重要的應用之一，例如：消炎止痛類超分子藥物（相對于常見的藥物可以降低相應的胃腸道副作用，提高鎮痛抗炎效果）；具有更高生物利用度的抗瘧類超分子藥物；以環糊精類、卟啉類、高分子類和金屬絡合類為主的抗癌類超分子藥物；抗菌抗病毒類超分子藥物和以超分子作為基因運輸載體的基因傳遞藥物等[1]。這些超分子藥物大多為過渡態金屬絡合物和β-CD的包合物，多為化學藥物。而中藥和復方制劑中存在天然的超分子形式化學成分，且其本身就是生物體的模板分子產物[2]。另外，超分子化學在核磁共振成像造影劑等方面的應用，主要是利用超分子絡合物的特殊結構和分子間的作用形式，降低造影劑的毒副作用[1]。同時因為超分子的自組裝、自組織、自識別和自復制的特征，生命體內酶催化過程、蛋白質的合成與分解、抗體與抗原的相互作用等生物化學過程都是通過特定的超分子體系完成的。仿生螺旋結構、多層膜的組裝和模擬酶等研究為生物功能和生命現象的解釋提供了重要的途徑。未來的超分子化學研究將主要集中在超分子的可逆性、低毒或無毒、與其他學科交叉融合等方面，有廣闊的研究前景。

1.2" 中醫藥現代化研究的需求

在中醫藥研究領域，賀福元等[2]闡述了超分子化學可詮釋中醫藥理論的微觀物質基礎。人體和中藥是由單分子、超分子、聚合超分子、巨復超分子構成的巨復超分子體系；中藥中的糖類、蛋白質、氨基酸、核酸、萜類、揮發油、黃酮類、蒽醌類、生物堿類、甾體等各成分群以主體或客體形式形成超分子體，是中藥作用的物質基礎，遵循超分子“印跡模板”作用規律。中醫經絡臟腑現象的物質本原是各類客體分子與組織器官主體分子的孔穴通道按“印跡模板”產生印跡作用，體現出共“印跡模板”特征的“氣析”流和分子信息流交換受控現象；中醫藥基礎理論是基于機體內各分子群與經絡臟腑孔穴的“印跡模板”能否自主產生“氣析”作用的規律宏觀表達。進一步可以詮釋中藥四氣五味和藥性理論[2-3]，賀福元等[3]的論文《基于超分子化學的中藥藥性理論研究方法探討（1）中藥歸經》于2021年被中國科學技術信息研究所評選為“F5000”中國科技精品期刊頂尖學術論文。通過對中藥魚腥草注射劑的致敏原篩查、金（山）銀花的“異原等效”、桑的“同源異效”和姜炮制的“同原異法”的超分子“印跡模板”機理研究，開創了中醫藥超分子“氣析”理論創新性研究領域，獲批了多個國家自然科學基金項目。

同時，賀福元帶領的團隊根據中藥與人體超分子“印跡模板”自主作用規律，針對組分中藥、組合藥物和國際天然藥物亟待解決的關鍵科學問題，建立起中藥多成分的成藥性與制劑制備研究的省級重點實驗室，包括中藥成藥性、制劑制備、化學改造和質量控制四個研究方向，目的在于促進中藥新藥創制過程中的深層次科學問題的解決，為中藥新藥創制提供理論、方法與技術支撐，最終推動湖南省乃至全國中藥產業的快速有序發展。

1.3" 中藥專業創新型研究生培養的需求

在前期“中藥專業創新研究型人才素質結構與培養模式（方案）的改革與實踐研究”課題研究中，以全國近30所中醫藥院校（包括本校）已畢業參加工作的中藥專業碩士、博士研究生及其工作單位為調查對象，采用問卷調查、口頭采訪、電話采訪、隨訪等方式，對中藥專業研究生培養模式、學位課程教育和創新素質結構進行調查分析；分析中藥專業學科特征、課程教育歷史及考核辦法；根據中藥專業“師傳身授”和中醫藥基礎理論特征，明確了在中藥研究生培養過程中應強調中醫藥文化與生物學、化學、計算機信息科學相結合，構建多成分與多靶點作用、微觀與宏觀相統一的醫藥學科知識群。中醫藥超分子化學、系統生物學、計算機信息科學和數理特征化表征的知識群是培養的中藥專業創新型人才必須具備的。

因此，在現有的課程教育體系基礎上，根據國內外社會發展對中藥創新型人才的要求，建立與中藥專業特色和創新型人才素質結構相適應的課程體系，增加超分子化學、系統生物學、定量藥理學和多元統計學等課程，為中藥專業創新型研究生培養奠定基礎。

2" 教學體系的建設和實施

2.1" 內容設置

根據課程教學的需要，編寫了《中醫藥超分子“氣析”理論體系的研究與應用》和《超分子藥物》研究生教材。其中《中醫藥超分子“氣析”理論體系的研究與應用》一書包括中醫藥超分子“氣析”理論的提出、中藥藥性的超分子詮釋、中藥復方超分子特性、中藥藥理的超分子屬性、經絡的超分子詮釋、中藥炮制的超分子詮釋、中藥藥劑的超分子屬性、中藥超分子的表征和中醫藥超分子“氣析”理論的研究及應用等章節。

《超分子藥物》的內容分為九章。1）緒論。由超分子化學概況、組成、特點，超分子化學對中醫藥理論的特殊作用，超分子藥物等內容組成，通過實例介紹如何建立中醫藥超分子化學研究方法。2）超分子化學基本理論。介紹超分子化學基本理論、研究歷程、作用特點和超分子藥物研發的作用。3）生物超分子化學基本理論。從生物研究領域中自然界超分子化學的現象、特征過渡到中醫藥研究的超分子“氣析”理論。4）超分子體的測定方法。通過實例重點介紹超分子體測定的物理方法，簡單介紹化學方法、測定樣品的制備及與單分子測定的異同點。5）超分子印跡技術。講解分子印跡技術的發展史、印跡原理、印跡作用的表征及其應用。6）藥物成藥性的超分子化學。闡述藥物成藥性的概念、成藥性的本質和超分子“印跡模板”作用規律在藥物研發各個階段的重要作用。7）藥物制備與評價過程的超分子化學。介紹藥物合成、修飾過程（包括中藥提取、物性改造、控緩釋、靶向制劑修飾等）和評價中藥超分子化學的作用。8）超分子藥物。重點介紹以藥理作用分類的不同類型超分子藥物和超分子藥物結構與中醫藥理論的關聯。

9）中藥超分子及現代化。介紹中藥超分子的特性、超分子化學與中醫藥基礎理論的關系、中醫藥現代化過程中的關鍵問題及其解決思路。《超分子藥物》分16學時進行講述，考慮到是中藥專業新開設的課程，提前要求學生查找相關資料，了解課程發展的前沿，關注授課教師在超分子化學領域的研究案例，引起學生的學習興趣。

2.2" 教學方法

目前，超分子藥物教學采用的主要手段是多媒體，在教學過程中常采用案例式教學法[4]，因為對于中藥專業的研究生來說，超分子化學是一個比較抽象的概念。以實驗室科研課題為例，從查找文獻選題，提出假說，設計實驗方案，到開展實驗研究，驗證假說，通過整個過程的學習逐步引發學生的思考，訓練其創新思維能力，培養學生的團結協作能力。

以“魚腥草注射劑超分子結構及其致敏性研究”為例討論超分子結構的形成。魚腥草注射劑所致的主要不良反應是過敏反應，而該注射劑中主要成分為揮發油，根據超分子化學理論，揮發油中多成分的小分子間可能通過非固有的分子間化學鍵自主結合形成超分子結構，能形成穩定態的超分子物質。若以注射途徑給藥，形成的超分子結構直接進入血，表觀分子量大，決定簇多，表觀致敏反應強，易引起過敏反應，對機體表現出較強的免疫毒性。在口服給藥時，多成分形成的超分子結構被胃腸道消化吸收的屏障所拆散與破壞，其表觀分子量小，不易引起過敏反應。這就有了假說，接下來就要設計實驗方案，證明超分子結構的形成以及引起的過敏反應。魚腥草注射劑的致敏成分包含致敏性單一成分形成的超分子或多組分組成的超分子致敏原；多成分以一定的方式分散在超分子結構內，鑲嵌在其中，吸附在其外，作為整體而引起過敏反應。因此，中藥注射劑中超分子結構特征是闡明其免疫毒性的關鍵共性問題之所在。實驗過程中，利用GC/MS建立魚腥草注射劑超分子客體化學結構的拓撲表征方法；采用紫外分光光度計對不同濃度下的佐劑（吐溫80）的臨界超分子濃度值進行測定并對魚腥草注射劑進行表征；采用等溫微量熱滴定法測定魚腥草注射劑中的超分子結構，采用免疫指紋圖譜法測定魚腥草注射劑超分子結構與致敏性關系，最后得出可能的致敏性成分群。從開始的選題到最后的實驗完成是一環扣一環，緊密相連的，逐步培養提高學生分析解決問題的能力。

2.3" 教師隊伍

團隊教師遵循研究生教育規律，貫徹“導師是研究生素質培養第一示范人”的原則，堅持教書和育人、言傳和身教、潛心問道和關注社會、學術自由和學術規范統一。導師組建的中藥成藥性與制劑制備團隊2019年獲批湖南省優秀研究生教學團隊。參與超分子藥物教學的教師來自中藥專業的各領域，在中醫藥超分子化學領域都有一定的科研基礎，但在超分子化學理論方面的知識水平仍需要提升，需要定期進行系統學習或培訓，夯實理論基礎[5]；同時可以通過集體備課，將中醫藥和超分子化學知識融會貫通，運用超分子化學解析自然界生物進化軌跡，追溯中醫藥理論產生之源。要認識到自然界的各類分子遵循超分子化學規律，按“印跡模板”逐級形成超分子體，由簡單到復雜，由無生命的無機絡合物到有生命的酶系統，由簡單的單分子到復雜的超分子體系，生物超分子化學的作用貫穿始終。利用中醫藥超分子“氣析”理論闡明生命科學本原和中醫藥“理、法、方、藥、君、臣、佐、使”配伍用藥原則，這樣可拓寬研究思路，提高學生的學習興趣，有利于進一步提高教學質量。

2.4" 實驗教學和實驗條件的優化

實驗教學是中醫藥教育教學過程中非常重要的組成部分，是理論與實踐相結合的重要過程，通過對實驗現象的觀察和相關數據的分析可加深對理論知識的理解，是培養研究生創新能力的關鍵[6]。當然，實驗教學離不開實驗室的建設。針對超分子化學對中醫藥理論的特殊影響，2013年湖南中醫藥大學成立了中醫藥超分子與數理特征化團隊，專門從事中藥超分子與數理特征化的研究。2016年中藥成藥性與制劑制備湖南省重點實驗室獲批，目前擁有光譜測定儀器、等溫滴定微量熱分析儀、氣質聯用儀、串聯四極桿液質聯用儀、顯微形態圖像采集分析多媒體示教系統、熒光分光光度計、高速低溫離心機、酶標儀和燃燒焓裝置等合計價值超過2 000

萬元以上的儀器。每一臺大型儀器都制定了操作標準流程，提供了操作視頻，配備了專職的指導教師，能為研究生開展中藥質量、中藥炮制與制劑、中藥藥理、中藥藥性與經絡的超分子化學研究提供有力的保障。

2.5" 多元化課程考核

研究生教育要培養的是科研創新能力，不能僅僅通過傳統的閉卷筆試的結果來評判學生的學習情況，因為這樣難以評判學生的真實水平[7]。所以，改變了過去單一的試卷考核評價方式，采用過程性考核評價方式，包括學生課堂表現（提問、討論和回答問題等）評價、文獻閱讀報告評價、校內外學術交流情況評價和期末考核評價等。教師鼓勵學生參與校內外學術交流，交流后分小組討論交流所獲?？刹贾梦墨I精讀任務，要求學生將文獻中的實驗方法、創新點、實驗意義及不足之處等以文字形式記錄下來，教師對作業進行審閱并給出意見。可開展翻轉課堂教學，師生互換角色，充分體現學生的主體地位。首先讓學生根據教師提供的教學資源，在課前完成相關內容的學習，查閱文獻資料、討論、歸納總結，并最終在課堂上匯報、闡述各自的觀點，由教師進行補充、點評、總結，這樣可更好地培養學生的文獻閱讀能力、獨立思考能力、探索意識、歸納總結能力與交流表達能力等[8]。也可以布置課后作業，讓學生分組查找不同中藥的超分子“印跡模板”特征。充分考慮學生的個體差異，針對學生存在的問題給出建議，尊重學生發展規律，鼓勵學生發現、探究與質疑，提升學生的科研創新能力。

3" 結束語

經過近十年的超分子化學科研和教學，開創了中醫藥超分子“氣析”理論研究領域，培養的研究生取得了令人滿意的成績，形成一批優秀的學術、學位論文。

學生創新思維的培養是一個長期和動態的過程，如何進一步加強研究生創新思維和科研能力的培養，提升中藥專業研究生的創新能力，以滿足學科和社會發展的需求，還需要在師資隊伍建設、教學體系構建、教學方法和手段革新、教學效果評估等方面繼續探索，進一步解決人才培養過程中出現的問題。

4" 參考文獻

[1] 吳婕.超分子化學在生命科學領域的研究進展[J].材料導報，2013，27（13）：118-121，126.

[2] 賀福元，周逸群，鄧凱文，等.超分子化學對中醫藥理論的特殊影響[J].中國中藥雜志，2014，39（8）：1534-1543.

[3] 賀福元，鄧凱文，楊巖濤，等.基于超分子化學的中藥藥性理論研究方法探討（1）中藥歸經[J].中國中藥雜志，2015，40（8）：1624-1629.

[4] 鄒沖，閔文，史麗萍，等.中醫專業碩士研究生中醫藥臨床試驗設計與方法課程教學體會[J].中國中醫藥現代遠程教育，2021，19（12）：40-43.

[5] 郭威，柳忠豪.口腔醫學專業研究生開設激光醫學教學的探索[J].北京口腔醫學，2021，29（5）：327-328.

[6] 劉燕，蔣時紅，高劍峰，等.基于創新能力培養的中醫學研究生課程體系改革探討[J].時珍國醫國藥，2019，30（5）：1224-1225.

[7] 李春艷，李勇飛，易蘭花，等.研究生課程“光分析化學”教學改革探索[J].教育教學論壇，2020（50）：172-173.

[8] 孟祥海，劉植昌，張睿.本科生與研究生專業課程研討式教學模式的探索[J].教育現代化，2017，4（48）：155-157.

*項目來源：湖南省研究生教學平臺項目“中藥成藥性與制劑制備研究生教學團隊”（湘教通〔2019〕334號－教學團隊116）；湖南省學位與研究生教學改革研究項目“融合思政教育的創新型中藥專業人才培養模式研究”（2021JGYB122）；全國中醫藥高等教育“十四五”規劃教育科研課題“學術型中藥本科專業創新人才素質結構特征與培養模式（方案）的改革與實踐”（YB-23-29）。

作者簡介：肖美鳳，博士，副教授，碩士生導師。