《黑熱病診療方案(2023年版)》解讀

摘要：黑熱病是所有寄生蟲病中的第三大常見發病原因，死亡率僅次于瘧疾。在亞洲地區，通過媒介的控制、診斷及治療手段的提高，發病率在減少，但在東非地區，病例數仍在持續增加。由于疾病表現形式的千變萬化，尋求新的診斷工具、開發新的治療方法，將是未來黑熱病的重點研究方向。本文對照2023年黑熱病診療方案的重點內容進行解讀，同時結合最近相關文獻，以期幫助國內醫療人員更好的管理和救治黑熱病患者。

關鍵詞：黑熱??；診斷與治療；防控；疫苗

中圖分類號：R531.6 文獻標志碼：A

Interpretation of Diagnosis and Treatment Plan for Kala-azar （2023 Edition）

Bi Hongxia and Liu Yanbin

（Center of Infectious Disease， West China Hospital， Sichuan University， Chengdu 610041）

Abstract Kala-azar is the third most common cause of all parasitic diseases， with a mortality rate second only to Malaria. In Asia， the incidence is decreasing through improved vector control， diagnosis and treatment， but in East Africa， the number of morbidities continues to increase. Due to the ever-changing manifestations of the disease， the search for new diagnostic tools and the development of new therapeutic methods will be the focus of research in the future. This article interpreted the key contents of Diagnosis and Treatment Plan for Kala-azar （2023 Edition） and combined them with recent relevant literature in order to help domestic medical personnel better manage and treat patients with kala-azar.

Key words Kala-azar; Diagnosis and treatment; Prevention and control; Vaccine

利什曼原蟲病主要有兩種臨床表現形式：內臟利什曼原蟲病和皮膚利什曼原蟲病，內臟利什曼原蟲病又稱黑熱病，是由至少20種利什曼原蟲屬引起的媒介傳播寄生蟲病，通過雌性白蛉在哺乳動物宿主間傳播，屬于人畜共患病[1]。黑熱病是《中華人民共和國傳染病防治法》規定的丙類傳染病，目前我國流行區主要集中在新疆、甘肅、四川、陜西、山西和內蒙古等地。為進一步規范黑熱病臨床診療規范，2023年國家醫療應急司制定了《黑熱病診療方案》。本文將結合最近相關文獻，對該診療方案重點內容進行解讀，以期幫助國內醫療人員更好的理解該方案，便于管理和救治黑熱病患者。

1 病原學

利什曼原蟲（Leishmania）屬于錐體科，利什曼屬，包括30種利什曼原蟲，可致病的約20種。利什曼病包括皮膚型、黏膜型、內臟型等多種類型，其中內臟利什曼病（黑熱?。┳顬閲乐?，引起黑熱病的利什曼原蟲主要是杜氏利什曼原蟲和嬰兒利什曼原蟲[2]。原蟲對乙醇等消毒劑和熱敏感。

白蛉是利什曼原蟲得以傳播的唯一媒介，在地中海地區溫暖的夏季較活躍。大多數白蛉活躍于黃昏到黎明時段，但有些種類會在白天和室內叮咬人類，影響控制白蛉的噴殺方法。主要通過雌性白蛉叮咬，中華白蛉是我國最主要的傳播媒介[3-4]。利什曼原蟲在白蛉和哺乳動物間成功傳播使其存活，形成人畜共患傳播，

黑熱病患者和無癥狀感染的人是主要傳染源。另外，被感染的狗、狐貍、狼等犬科動物也是傳染源，通過白蛉在人與人、人與動物之間進行傳播。

2 流行病學

據估算，除澳大利亞和南極洲外，全球超過98個國家存在利什曼病流行，大部分處于熱帶，貧窮國家首當其沖受到較大影響，由于缺乏適當的流行病學監測系統和診斷方法，其真實數據尚不清楚[5]。黑熱病發病數每年高達20～40萬人，其中90%發生在印度、孟加拉國、蘇丹、埃塞俄比亞和巴西，其死亡率約10%～20%。在印度和中國等亞洲國家，杜氏利什曼原蟲是主要致病體，主要危險人群是青少年和成年人；在地中海區域，嬰兒利什曼原蟲是主要病原體，5歲以下兒童和免疫力低下成人患病率較高[6-7]。有回顧性數據分析，中南美洲旅行者、背包客、叢林訓練士兵與黑熱病發病情況密切相關[8-9]。皮膚利什曼病全球發病率估計為每年70～100萬新發病例。在2020年，大約80%病例來自以下7個國家：阿富汗、阿爾及利亞、巴西、哥倫比亞、伊拉克、巴基斯坦和敘利亞[10-11]。黑熱病后皮膚利什曼病是在內臟利什曼病成功治療結束后數月到數年發生在皮膚的病變，在亞洲的印度和孟加拉國最為常見，是當地內臟利什曼病的主要傳染源，在中國和尼泊爾散在發生；在非洲則以肯尼亞和蘇丹多見，在埃塞俄比亞和索馬里散在發生[12]。

在中國，根據流行區地理景觀、流行特點及白蛉種類等特點，將內臟利什曼病分為人源型、山丘型、荒漠型[13]。人源型分布區域有北京市東南郊、冀南、山東、豫東、蘇北、皖北、 陜西關中、湖北江漢平原的北緣和新疆南部綠洲地帶，患者為主要傳染源，傳播媒介為家棲型中華白蛉和近家棲型長管白蛉，患者大多為兒童和青少年[14]。山丘型主要分布在甘肅、四川、山西、陜西、豫西、冀北、青海、寧夏、遼寧和北京市郊等山丘地區，病犬為主要傳染源，傳播媒介為野棲型中華白蛉，患者以5歲以下的嬰幼兒為主[15]?；哪椭饕植荚谛陆蛢让晒盼鞑康幕哪貛В瑩茰y其傳染源為感染利什曼原蟲的野生動物，傳播媒介為野棲型吳氏白蛉和亞歷山大白蛉[16]。黑熱病后皮膚利什曼病在黑熱病相應流行區域也有分布。

3 發病機制及病理改變

當感染的白蛉叮咬人后，利什曼原蟲前鞭毛體隨白蛉唾液進入皮下組織，被巨噬細胞吞噬，脫去鞭毛變成圓形的無鞭毛體（又稱利杜體），大量無鞭毛體寄生的巨噬細胞破裂后，逸出的無鞭毛體又侵入其他巨噬細胞，重復上述增殖過程。受染巨噬細胞隨血液播散全身，特別是在肝、脾、淋巴結等單核巨噬細胞系統內生長繁殖，從而引起一系列病變，包括肝、脾及淋巴結腫大、貧血、骨髓增生、血清球蛋白增高和繼發感染等。

利什曼病的病理改變主要表現為脾臟白髓顯著萎縮，胸腺依賴區壞死和纖維化，淋巴細胞減少，含有原蟲的組織細胞聚集和漿細胞增生；紅髓有大量漿細胞和組織細胞，脾血竇內皮細胞增生。肝內庫弗氏細胞增生，內含大量利杜體。淋巴結受感染則表現為副皮質區小淋巴細胞消失，漿細胞和組織細胞增生。

4 臨床表現

利什曼原蟲感染的臨床表現可能有所不同，從無癥狀到明顯臨床癥狀，從皮膚、呼吸道到整個網狀內皮系統均可累及。潛伏期10天到數年不等，平均3～5個月，隱匿性或亞急性起病，在數周或數年內緩慢進展。下面將分別從內臟利什曼病和皮膚利什曼病描述。

4.1 內臟利什曼?。ê跓岵。?/p>

內臟利什曼病常見于杜氏利什曼原蟲感染所致，其潛伏期可在2周至8個月，偶也可急性發作。未經治療者，由于繼發嚴重細菌感染，通常在2年內死亡。持續不規則發熱和肝脾腫大是黑熱病的特征性表現，常見全血細胞減少、肝脾腫大、高丙種球蛋白血癥和體重下降。

（1）發熱：為本病主要特征，以長期不規則發熱多見，1/3～1/2患者體溫呈雙峰熱型，伴畏寒、盜汗、食欲下降、乏力和頭暈癥狀。

（2）肝脾及淋巴結腫大：肝臟輕中度腫大，質地軟，表面光滑，邊緣銳利。脾臟自起病 2～3 周即可觸及，隨病程延長，進行性腫大、變硬，甚至可達盆腔，若脾內栓塞或出血，則可引起脾區劇烈疼痛。淋巴結輕中度腫大，無明顯觸痛。

（3）血液系統損害：多見于病程晚期，表現為精神萎靡、心悸、氣短、面色蒼白、水腫等，面部、手、足及腹部皮膚色素沉著，故稱黑熱病。部分患者可因血小板減少出現鼻腔、牙齦及皮膚出血點等，還可發生噬血細胞綜合征。

4.2 HIV-內臟利什曼病混合感染

HIV感染者由于免疫系統功能受損，使機體更容易受到利什曼原蟲的侵襲，同時也降低了黑熱病的治療反應和預后，增加死亡風險。其臨床表現更廣泛、復雜，且容易出現復發，合并感染時，脾臟腫大相對更少，當CD4+T細胞lt;50/μL時，發生非典型部位寄生蟲感染風險更高，如消化道、胸腹腔、皮膚、肺，食管受累者可引起吞咽困難和吞咽痛，皮膚黏膜表現包括類似Kaposi肉瘤的非潰瘍性皮損、結節性彌漫性利什曼病，黏膜病變類似PKDL[17]。

4.3 皮膚利什曼病

皮膚利什曼?。–L）是利什曼原蟲（常見于熱帶利什曼原蟲、巴西利什曼原蟲等）感染后發生在皮膚黏膜的損害，無內臟損害，通常發生在白蛉容易叮咬的身體暴露部位，如面部、頸部、四肢，最初為無痛性丘疹，數周至數月發展為結節，結節下方有結痂，為硬性干性潰瘍。部分病變經數月至數年可愈合，部分可遺留色素沉著或疤痕。黏膜皮膚利什曼病以鼻中隔、嘴唇和上顎的破潰性損害為特征。

4.4 黑熱病后皮膚利什曼病

黑熱病后皮膚利什曼?。≒KDL）與皮膚利什曼病不同，見于內臟利什曼病患者對臨床治療有效甚至治愈后，出現以含蟲皮損為主的表現。偶有伴內臟損害同時存在的情況，但相對癥狀較輕。皮損主要有4種類型：①結節：是PKDL最多見的一種皮損，酷似瘤型麻風，豇豆仁至花生仁般大小，觸之柔軟有彈性，因有毛細血管擴張而變紅，無痛覺，不易潰爛，以頦、唇、鼻、頜下及頸部最常見，易與瘤型麻風或白癜風混淆[18]。②褪色斑：皮損部位的皮膚色素變淡，但并未完全消失，類似汗斑，如指甲或硬幣大小，邊緣清楚，以面部、上肢、胸部及大腿內測多見。③丘疹：如粟粒般大小疹子，淡紅色或橙黃色，伴瘙癢，先出現在面部或上臂，逐漸擴展至軀干，密集分布在鼻尖部時易誤診為酒渣鼻。④斑樣丘疹：斑塊表面許多粟粒樣丘疹平行排列，色淡紅，形如粗糙的橘皮，丘疹間的皮膚略硬，可伴灼痛或蟻走感。

5 實驗室檢查

5.1 一般檢查

（1）血常規：白細胞、紅細胞和血小板減少，血紅蛋白下降。淋巴結型黑熱病外周血可見嗜酸性粒細胞增多。

（2）其他：血清白蛋白減低，球蛋白顯著增加，白蛋白/球蛋白比值（A/G）倒置，外周血多克隆性丙種球蛋白顯著增高，凝血酶原時間多延長，血沉多增快，ALT、AST等肝酶可輕度升高。

5.2 病原學和血清學檢查

（1）涂片：骨髓涂片鏡檢可見利杜體，陽性率80%～90%；脾穿刺組織涂片陽性率90%～99%；淋巴結穿刺涂片陽性率46%～87%；外周血厚涂片陽性率約60%。

（2）培養：血液、骨髓或其他穿刺液可用Novy-MacNeal-Nicolle（NNN）培養基做利什曼原蟲培養，22～25 ℃培養7～10 d，臨床高度懷疑者，可延長培養時間至4周，培養到活動的前鞭毛體，可作為診斷利什曼病的金標準。

（3）核酸檢測：血液、骨髓或其他穿刺標本中檢測利什曼原蟲DNA陽性，可用于療效評估和無癥狀感染者的診斷。

（4）抗原檢測：單克隆抗體斑點試驗、單克隆抗體斑點ELISA檢測循環抗原，特異性及敏感性較高，可用于早期診斷及療效評估。

（5）抗體檢測：間接免疫熒光抗體試驗（IFA）、酶聯免疫吸附試驗（ELISA）、間接血凝（IHA）等方法檢測rK39抗體。但抗體陽性并不能確定是否為活動性黑熱病，必須結合臨床和流行病學信息解讀結果，免疫功能受限者血清抗體水平可能較低或檢測陰性，容易導致漏診。

6 診斷

根據流行病學史、臨床表現、實驗室檢查等綜合分析，作出診斷。流行病學史為有白蛉叮咬史或于白蛉活動季節（5～9月），在流行區居住或停留。分為以下3種診斷類型：①疑似病例：具備流行病學史及上述臨床表現者。②臨床診斷病例：疑似病例，rK39抗體陽性。③確診病例：疑似或臨床診斷病例，具有以下任意一項者：①涂片見利杜體；②培養到利什曼原蟲；③利什曼原蟲核酸陽性；④利什曼原蟲rK39抗體陽性。

7 鑒別診斷

7.1 " "血液系統惡性腫瘤

引起血細胞減少、脾大的白血病及EB病毒相關淋巴瘤，骨髓穿刺及活檢、淋巴結活檢可進一步輔助診斷。

7.2 " "特殊病原體感染

需與瘧疾、莢膜組織胞漿菌病、馬爾尼菲藍狀菌病、布魯氏菌病、斑疹傷寒和血吸蟲病等鑒別，病原學及血清學檢查有助于鑒別。

8 治療

在沒有治療或對臨床治療無反應性的情況下，黑熱病的死亡率大于90%，死因通常是出血或感染性并發癥[19]。HIV-黑熱病合并感染者，應積極抗HIV治療，在缺乏有效免疫重建情況下，合并感染者治療反應較差。

8.1 對癥治療

臥床休息，給予高熱量、高蛋白、富含維生素的食物，如有貧血給予鐵劑，嚴重者可輸血。

8.2 病原學治療

對利什曼原蟲有效的藥物包括葡萄糖酸銻鈉注射液、注射用兩性霉素B、兩性霉素B脂質體，美國在1999年批準了兩種新藥：巴龍霉素和米替福新。

8.2.1 " "葡萄糖酸銻鈉注射液

含銻劑的藥物包括三價銻劑、五價銻劑、N-甲基氨基葡萄糖銻酸酯，以五價銻劑（葡萄糖酸銻鈉）最常用，仍是國內黑熱病病原學治療的首選藥物。世界衛生組織（World Health Organization， WHO）推薦5價銻劑治療劑量為20 mg/（kg·d），我國遠低于國際方案， 成年患者的治療總劑量為200～220 mg/kg，第1天治療劑量為600 mg，每天最大劑量lt;1.2 g，直至達到治療總劑量，總療程為28～30 d。兒童由于體表面積相對較大，治療總劑量可為220～240 mg/kg，嬰幼兒的總劑量在與兒童相同的情況下，可延長治療時間。從既往治療經驗來看建議葡萄糖酸銻鈉采用靜脈推注或肌肉注射，比靜脈滴注方式用藥療效更好[20]。

葡萄糖酸銻鈉在使用過程中，需注意嚴重不良反應，主要副作用是心臟毒性和胰腺炎，用藥過程中出現出血傾向加重、體溫增高和中性粒細胞降低，應暫停使用。

8.2.2 " "注射用兩性霉素B脫氧膽酸鹽（AmBD）

AmBD是治療效果好、安全性較高的藥物，單藥治療是目前歐洲、北美和南美的首選治療方案。WHO推薦AmBD治療黑熱病的方案為0.75～1.0 mg/（kg·d），

我國《黑熱病診療方案（2023年版）》推薦劑量為

1.0 mg/（kg·d），總療程為15～20 d，配至5%葡萄糖注射液中靜脈滴注，時間＞6 h，兒童劑量同成人按體重計算。AmBD的主要副作用是腎毒性及低鉀血癥，需密切監測腎功能及電解質，根據結果及時調整劑量和方案[21]。

8.2.3 " "兩性霉素B脂質制劑（AMBL）

當兩性霉素B的副作用患者不能耐受時，可使用AMBL，包括兩性霉素B脂質體（L-AmB）、兩性霉素B脂質復合物（ABLC）、兩性霉素B膽固醇硫酸酯復合物（ABCD），不同AMBL存在PK/PD、給藥劑量的不同，用法略有差異。L-AmB以1.0～1.5 mg/（kg·d）的劑量持續給藥21 d，或者以3 mg/（kg·d）持續給藥10 d，對于存在免疫功能受損患者，建議第一種方案，且可能存在復發風險，需要維持治療或再誘導治療。ABCD第一次給藥前建議做試驗注射，以少量藥

（10 mL稀釋液含1.6～8.3 mg）用15～30 min注射，仔細觀察30 min，目前劑量為3.0～4.0 mg/（kg·d），使用5%葡萄糖注射液稀釋，以1 mg/（kg·h）的速度靜脈滴注。ABLC無需用藥前試驗，目標劑量為3.0～5.0 mg/（kg·d），

2.5 mg/（mg·h）的速度滴注。ABCD的急性輸液反應最高，L-AmB的急性輸液反應和腎損害最低，但仍可能存在腎臟不良反應，且療效目前尚無大數據研究證明。

8.2.4 " "藥物再利用策略及臨床試驗

目前關于針對利什曼病治療的老藥新用研究正在進行中，包括抗真菌藥物中的唑類和萘衍生物，抗瘧疾藥中的青蒿素和氨基喹啉類，抗癌藥物中的羥基脲、米福替新、阿霉素、紫杉醇、噴他脒等，抗抑郁藥物中的三環類、舍曲林等，抗高血壓藥物中的鈣離子通道阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑，抗生素中的阿奇霉素、巴龍霉素、氟喹諾酮類等。其中巴龍霉素、米替福新、噴他脒已在部分國家利什曼病中作為二線治療藥物。老藥新用是發現和開發利什曼病新療法的一種快速和廉價的策略[22-27]。

8.2.5 " "老藥新用

目前可作為二線抗利什曼原蟲的幾種老藥：巴龍霉素、米替福新、噴他脒，已有相應研究提示使用方案。巴龍霉素的使用方案：11 mg/（kg·d），肌肉注射，療程21 d，作為氨基糖苷類，其副作用主要是腎毒性和耳毒性，不推薦兒童使用，需監測腎功能[28]。

米替福新作為烷基磷酸膽堿抗癌藥，被批準作為黑熱病治療的唯一口服藥物，WHO的推薦方案為：①年齡2～12歲患兒，2.5 mg/（kg·d），②年齡＞12歲者，若體重＜25 kg，則為25 mg/d；若體重25～50 kg，

則用100 mg/d；若體重＞50 kg，則用150 mg/d，療程均為28 d，主要不良反應是消化系統癥狀，可通過分次、餐后服用來減少不適，孕婦禁用，IDSA的推薦意見略有差異[21，29]。

8.2.6 " "免疫治療

由于傳統藥物的有限性，不良反應及耐藥性，近年來，各種免疫治療方法，包括細胞因子或單克隆抗體的應用、細胞治療、化療、免疫治療和治療性疫苗的結合，已經應用于皮膚和內臟利什曼病的治療，甚至可以聯合傳統藥物治療，將成為未來利什曼病有前途的治療和預防策略[30]。

8.2.7 " "合并HIV感染者的治療

合并HIV感染者，尤其當CD4+T淋巴細胞絕對計數＜200 個/μL時，黑熱病的治療效果較差，且容易復發，以AmB為基礎的多藥聯合治療方案是最佳選擇。多項研究顯示，初始治療方案為AmB聯合米替福新的治愈率可達80%[31-34]，維持治療方案包括噴他脒或五價銻劑[35-36]，但仍需要大樣本數據研究進一步證實。

8.2.8 " "中藥治療

黑熱病的核心病機為濕熱之邪蘊結血分，化生癥瘕，可按照濕濁內閉，樞機不利；瘀血阻滯，腸胃瘀積；瘀毒阻絡，絡脈不暢來給予不同湯劑治療。針對濕濁內閉，樞機不利，可服用柴平湯；針對瘀血阻滯，腸胃瘀積，可服用大黃?蟲湯；針對瘀毒阻絡，絡脈不暢，可服用秦艽丸合消瘰丸。不同病癥及湯劑選擇，須在中醫專科醫師指導下進行。

9 防控措施

雖然我國黑熱病防控已取得顯著效果，但仍有部分地區出現回升趨勢，要實現《健康中國2030規劃綱要》提出的目標，還面臨諸多挑戰。具體防控措施如下。

（1）在黑熱病流行區，宜及時查處患病犬只，控制傳染源，在病犬較多地區，應動員群眾少養或者不養犬。

（2）對患者居所及其周圍環境進行滅蛉藥物噴灑。

（3）黑熱病流行區居民，在白蛉活動季節提倡使用小孔徑蚊帳或滅蛉藥物處理過的藥浸蚊帳防護，安裝小孔徑紗門紗窗。

（4）戶外活動人員穿長衣長褲或在身體裸露部位涂抹驅避劑，以防白蛉叮咬。

（5）疫苗研究：目前關于利什曼病的疫苗包括減毒活疫苗、滅活疫苗、重組蛋白疫苗和 DNA疫苗

①減毒活疫苗：盡管目前減毒活疫苗還未成功用于犬科動物和人身上，但多項研究結果顯示，減毒活疫苗對犬科動物具有較好的安全性和免疫原性，充分展現了其作為抗利什曼原蟲候選疫苗的潛力[37-39]。

②滅活疫苗：采用超聲和高壓處理后的利什曼原蟲作為免疫原接種后，可起到一定程度免疫保護，具有較好的發展前景，但隨著時間延長，免疫原性變差，標準生產困難，限制了其工藝性生產[40-41]。

③重組蛋白疫苗：目前已有預防犬內臟利什曼病的疫苗上市，對內臟利什曼病犬的保護率達92%-97%，可在一定程度上減少傳染源，有利于阻斷利什曼病的傳播，減少人類患病率[42]。目前已有3種抗人利什曼病的重組蛋白疫苗處于臨床試驗階段，即LEISH-F1、 F2和F3[43]，其持久性及不良反應需進一步評估，且僅對內臟利什曼病和皮膚利什曼病有效。

④DNA疫苗：DNA疫苗生產流程簡單、穩定性良好、免疫原性強，且不改變抗原結構及抗原性，其誘導的保護性免疫也強于滅活疫苗與減毒活疫苗，且多抗原DNA聯合構建的DNA疫苗，可在一定程度上加強DNA疫苗的免疫活性。目前已有幾種DNA疫苗允許用于預防犬內臟利什曼病，但尚未研發出對人類利什曼病安全有效的DNA疫苗[44-45]。

參 考 文 獻

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