姜黃非營養素對腦血管疾病保護作用的研究進展

摘要" 腦血管疾病的高發病率、高致殘率、高死亡率對人類的健康構成了嚴重的威脅。膳食模式在腦血管疾病防治方面的作用受到越來越多研究者的關注。作為一種藥食兩用的物質，姜黃含有豐富的非營養成分，如姜黃素、去甲氧基姜黃素和雙去甲氧基姜黃素等，對腦血管疾病的防治具有重要的應用價值。綜述姜黃非營養素在腦血管疾病預防和治療中的研究進展，闡述其抗氧化應激、抗炎和代謝調節作用機制，旨在為姜黃食療產品的研發應用和家庭護士食療護理方案的制定提供理論支持。

關鍵詞" 腦血管疾病；家庭護士食療理論；姜黃；非營養素；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.16.014

腦血管疾病（cerebrovascular disease，CVD）主要由腦血流異常和繼發性神經損傷引起，包括缺血性腦卒中、出血性腦卒中、血管性癡呆、腦動脈瘤和血管畸形等，是全球死亡和致殘的主要原因［1-2］。其中，腦卒中是全球第二大死因［3］。據統計，我國每年約有394萬例新發腦卒中病例，腦卒中年發病率為276.7/10萬，患病率為2 022.0/10萬［3］。近年來，腦卒中已成為我國早死和致殘的首位原因，其死亡率達153.9/10萬［3-4］。腦血管疾病的高發病率、高致殘率和高死亡率嚴重威脅人類健康，造成巨大的經濟和社會損失［5-6］，已成為一個重要的全球公共衛生問題。

預防腦血管疾病的關鍵在于調整生活方式和控制危險因素［7］。膳食模式作為一種重要的生活方式因素，在管理血壓、血脂和血糖水平，降低腦血管事件發生風險方面備受關注［8-9］。目前，大多膳食模式主要關注膳食中各類營養素的數量及其在食品中所占的比例，然而，研究發現食物的健康效應不僅受營養素影響，非營養素也發揮著重要作用［10］。非營養素是指存在于植物類草藥和食物中的活性成分，其化學結構獨特，可溶于水或乙醇等介質中，主要包括酚類化合物、萜類化合物、有機硫化物和膳食纖維等，這些成分有助于促進新陳代謝、維持健

基金項目" 山西省大健康產業高質量發展科研專項課題（No.DJKZXKT2023009）；山西省基礎研究計劃自然科學研究面上項目（No.202303021211121）

作者單位" 1.山西醫科大學（太原 030001）；2.山西省人民醫院（太原 030012）；3.山西醫科大學第一醫院（太原 030001）；4.山西省食療和農產品處方產業技術創新戰略聯盟（太原 030001）；5.山西省大健康產教融合重大平臺載體與實訓基地（太原 030001）；6.山西醫科大學循證護理研究中心（太原 030001）

通訊作者" 韓世范，E-mail：shifan.han@sxmu.edu.cn；丁永霞，E-mail：yongxiadingding@sxmu.edu.cn

引用信息" 田艷芝，段睿睿，孫雅軒，等.姜黃非營養素對腦血管疾病保護作用的研究進展［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2024，22（16）：2962-2967.

康，并通過抗炎、抗氧化作用改善代謝異常，預防和治療疾病的發生［11-12］。

家庭護士食療理論模型是一個系統地運用非營養素抗氧化應激、減輕炎癥并調節機體代謝的作用機制來進行慢性病防治的理論模型，能夠指導食療護理實踐［12］。該模型強調慢性疾病的飲食干預應綜合考慮食物營養素和非營養素的綜合效應，非營養素在有效預防和治療慢性病中的重要性不可忽視。姜黃是姜科姜黃屬植物，為藥食兩用物質，傳統中醫認為姜黃能行氣、散風活血、通經止痛［13］，現代醫學中因其高效、低毒、多種益處如抗氧化［14］、抗炎［15］、抗癌［16］、抗菌［17］、降血糖［18］等特性，已被廣泛用于慢性疾病的防治［19］。姜黃素類化合物是姜黃根莖中發現的主要非營養素，屬于線性二芳基庚烷化學結構的酚類化合物，包括姜黃素（curcumin，CUR）、去甲氧基姜黃素和雙去甲氧基姜黃素等，是姜黃發揮藥理作用的主要活性成分［20］。已有研究證實姜黃非營養素在預防腦血管疾病中的作用［21］，但尚未進行綜合分析。因此，本研究旨在系統總結姜黃非營養素的藥理特性，歸納國內外相關研究，闡明姜黃對腦血管系統的健康促進作用，為姜黃在腦血管疾病家庭護士食療護理中的應用提供科學依據。

1" 姜黃非營養素

1.1" 姜黃素

姜黃素（C21H20O6）是一種難溶于水，易溶于有機溶劑的多酚類物質，在姜黃中含量最高的，占1.76%～2.49%［22］。姜黃素具有抗炎、抑菌、抗癌、抗氧化、調節脂質、緩解疼痛、抗抑郁等作用，其可以通過各種途徑，如抑制相關信號通路、破壞細胞結構和蛋白質的正常代謝、誘導細胞凋亡，從而對糖尿病、結直腸癌、心血管疾病、神經退行性疾病以及炎癥性腸病等的治療發揮積極作用［23-29］。姜黃素在預防和治療腦血管疾病方面發揮著重要作用。Xie等［30］對小鼠進行腦缺血再灌注和缺血缺氧損傷處理，探討200、300、400 mg/kg的姜黃素對小鼠腦損傷的治療效果，結果表明，3種劑量的姜黃素治療均能顯著減小梗死體積，其中300 mg/kg姜黃素的效果最顯著，并且該劑量下的小鼠神經學評分有明顯改善。該研究還證實姜黃素能有效減少神經元損傷，提高體內神經元的存活率，并保持線粒體的完整性。鄧龍［31］將血管性癡呆病人隨機分為試驗組和對照組，試驗組病人口服姜黃益智膠囊（每粒約含姜黃0.17 mg），每次2粒，每日3次，連服6個月，結果顯示，治療后病人的癡呆程度、認知能力、日常生活能力、腦血管狹窄程度和病變累積體積均有所改善，效果優于對照組。膳食補充姜黃素時，由于其代謝速度快，會迅速轉化為各種代謝物，如二氫姜黃素、四氫姜黃素、六氫姜黃素、八氫姜黃素等［32］。其中，四氫姜黃素被認為是活性最高的代謝物，能夠通過抑制磷酸肌醇3-激酶-蛋白激酶B（PI3K/AKT）信號通路降低血小板活化和凝結，從而減少動脈粥樣硬化和血栓形成［33］。Wicha等［34］研究了六氫姜黃素在腦血管疾病中的作用，結果顯示，40 mg/kg的六氫姜黃素腹腔給藥有效抑制了腦缺血再灌注后的氧化應激、炎癥反應和細胞凋亡，從而減輕了腦損傷并改善了腦功能。

1.2" 去甲氧基姜黃素（demethoxycurcumin，DMC）

當姜黃素失去一個甲氧基（-OCH3）后形成去甲氧基姜黃素（C20H18O5）時，其化學活性降低，穩定性增強，半衰期延長［35］，在姜黃中含量為0.53%～0.76%［22］。去甲氧基姜黃素對腦血管疾病具有保護作用，可以通過改善高血壓和血管重塑降低腦血管疾病的發生風險。葛龍敏等［36］ 研究顯示，自發性高血壓大鼠（SHR）在接受腦梗死處理并腹腔給藥10 mg/kg去甲氧基姜黃素后，炎癥反應減輕，腦梗死體積減小，神經功能改善，驗證了去甲氧基姜黃素通過抗炎機制對腦梗死的保護作用。持續的高血壓會引起血管重塑，導致內皮細胞、血管平滑肌細胞和外膜成纖維細胞功能異常，從而促進動脈粥樣硬化的發生，增加患腦血管疾病的風險［37-38］。Li等［39］給予SHR大鼠腹腔注射去甲氧基姜黃素10 mg/（kg·d），持續3周，結果表明顯示，去甲氧基姜黃素可通過降低細胞環氧合酶-2（COX-2）表達，改善高血壓大鼠的血管內皮功能，且具有直接降低血壓的效果。同時有研究發現，去甲氧基姜黃素還能夠減輕自由基和氧化應激的負面影響，抑制血管平滑肌細胞的增殖和遷移，促進高血壓血管重構，可降低動脈粥樣硬化的風險，減少腦血管介入治療后再狹窄的可能性［40］。

1.3" 雙去甲氧基姜黃素（bisdemethoxycurcumin，BDMC）

雙去甲氧基姜黃素（C19H16O4）是姜黃素失去2個甲氧基后的天然衍生物，其溶解度和生物利用度均優于姜黃素［41］，在姜黃中的含量為0.43%～0.63%［22］。Ahmad等［42］研究顯示，負載姜黃素、去甲氧基姜黃素、雙去甲氧基姜黃素3種姜黃素類化合物的納米顆粒制劑（1 mg/mL）鼻內遞送均可有效減少小鼠大腦中動脈閉塞后氧化應激相關腦損傷。比較3種姜黃素類化合物納米顆粒制劑的抗氧化活性作用顯示，姜黃素、去甲氧基姜黃素、雙去甲氧基姜黃素治療腦卒中的抗氧化活性能力逐次下降，考慮可能與化合物苯環上的甲氧基不同有關。然而，Edwards等［43］研究指出，與姜黃素和去甲氧基姜黃素相比，雙去甲氧基姜黃素能更有效地抑制核因子-κB（NF-κB），減輕炎癥反應，其抗炎活性與其氧化活性無關，有望成為未來在體內抑制NF-κB炎性因子的非需氧化抗炎劑。雙去甲氧基姜黃素還具有抑制血小板凋亡的能力，能夠減少動脈粥樣硬化和血栓形成。有研究評估了姜黃素、去甲氧基姜黃素和雙去甲氧基姜黃素對血小板凋亡的影響，結果顯示，只有雙去甲氧基姜黃素能夠增加血小板凋亡標志物，激活細胞外信號調節激酶（ERK） 通路，誘導血小板凋亡［44］。盡管雙去甲氧基姜黃素失去了抗氧化活性，但其抗炎活性卻有所提升，同時還具有促進血小板凋亡等特性，顯示出在腦血管疾病治療中的潛力。

2" 姜黃非營養素的腦血管保護作用機制

2.1" 抗氧化應激

腦血管急性缺血缺氧會導致腦組織產生大量的活性氧。活性氧是一類化學性質活潑、具有較高氧化活性的分子和離子的總稱，當體內活性氧產生過多或無法及時清除時，氧化與抗氧化平衡被破壞，觸發嚴重的氧化應激反應，造成腦細胞損傷、血腦屏障破壞，甚至引發腦水腫［34］。超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）是生物體內存在的抗氧化酶，可以消除額外的氫過氧化物和自由基，從而對大腦中的氧化應激起到抗氧化保護作用［45］。丙二醛（MDA）是一種由質膜脂過氧化產生的有毒化合物，已被用作細胞損傷的敏感標志物［46］。Chen等［47］研究發現，中高劑量姜黃素組腦缺血再灌注損傷模型大鼠［100、200 mg/（kg·d），連續給藥4周］的SOD和谷胱甘肽（GSH）顯著增加，MDA顯著降低。譚華等［48］研究表明，腦梗死病人連續2周口服姜黃素膠囊（姜黃素含量50 mg），每日3次，治療后血漿SOD活性增加，MDA含量減少。證明姜黃素能增加SOD活性和GSH含量，減少MDA含量，通過激活內源性防御自由基機制，減輕氧化應激反應和細胞損傷，對腦缺血再灌注造成的腦損傷有保護作用。GSH是大腦中的主要抗氧化劑，可與生成的活性氧反應，防止神經元氧化應激。Wicha等［34］給予腦缺血再灌注損傷大鼠腹腔注射40 mg/kg六氫姜黃素，檢測其抗氧化防御能力，結果顯示，六氫姜黃素不僅能夠顯著增加SOD和抑制GPX 活性喪失，降低MDA，還能夠增加GSH的含量，發揮抗氧化應激的作用，減少腦損傷。表明姜黃非營養素可以增強抗氧化酶活性，去除自由基，減輕氧化應激反應，進而保護腦細胞。

2.2" 抗炎

炎癥是影響腦血管疾病發生和發展的重要因素。當發生急性缺血缺氧后，腦血管內會出現持續的急性炎癥過程，表現為小膠質細胞的快速激活、炎性介質的釋放，以及各種炎性細胞（如中性粒細胞、T淋巴細胞、單核/巨噬細胞等）的持續聚集。這一過程進一步加重血管內缺血、缺氧和炎癥狀況，加劇腦組織損傷［49］。NF-κB是一種重要的細胞核轉錄因子，在細胞炎癥和免疫反應中發揮關鍵作用，腦損傷后其激活會導致與炎癥反應相關的特定基因的轉錄［50］。而姜黃素可以通過抑制上述炎性因子以及轉錄因子的表達，減輕炎癥反應，發揮防治腦血管疾病的作用。Li等［51］對大鼠進行口服飼喂80 mg/kg負載姜黃素治療14 d，并在最后一次飼喂后誘發腦缺血再灌注，研究結果顯示，負載姜黃素可以通過抑制腦缺血再灌注大鼠模型的NF-κB蛋白表達和降低炎性細胞因子白細胞介素（IL）-1、IL-6和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的水平，減少炎癥反應，對腦缺血再灌注損傷誘導的腦損傷具有保護作用。COX-2可介導血管內皮的炎癥反應，產生活性氧，導致內皮細胞功能紊亂和血管收縮，在腦梗死炎癥性腦損傷過程中扮演著重要角色［39］。誘導型一氧化氮合酶（iNOS）是神經系統中的生物信號分子，只有在炎癥狀態下才能誘導表達，促進一氧化氮的合成，兩者共同促進炎癥反應的發生。發生腦梗死時，急性炎癥過程會使iNOS 被迅速誘導并產生大量一氧化氮，刺激線粒體產生超氧化物和過氧化氫，通過細胞凋亡機制，抑制呼吸和糖酵解過程，加速細胞死亡［52］。去甲氧基姜黃素已被證實可以抑制 COX-2和 iNOS的表達，從而減輕腦梗死后炎癥，保護腦組織［36］。表明姜黃非營養素具有抗炎特性，可以通過與多種炎性因子相互作用以及抑制相關酶的合成（如IL-1、IL-6、TNF-α、iNOS、COX-2等）來預防和治療腦血管疾病。

2.3" 調節代謝

細胞內氧化應激可引發嚴重的代謝功能障礙，包括細胞完整性、酶功能和基因組穩定性的喪失，最終導致腦血管損傷。而姜黃素具有調節體內氧化還原平衡的作用，能顯著改善相關損傷［53］。動脈粥樣硬化是缺血性腦血管病發展的主要病理基礎，研究證實，脂質代謝紊亂是動脈粥樣硬化形成的主要危險因素［54］。研究顯示，姜黃素能夠通過促進脂蛋白脂酶（LPL）表達，降低血漿三酰甘油水平［55］，還可通過抑制膽固醇調節元件結合蛋白-1和-2（SREEBP-1c和SREBP-2）含量，減少腸道內NPC1樣細胞內膽固醇轉運蛋白1（NPC1L1）的表達，降低與脂質合成相關的酶的活性，減少脂質吸收和合成，發揮其抗動脈粥樣硬化的作用［56-57］。高血壓、糖尿病、肥胖是腦血管疾病的可改變危險因素［7］。姜黃非營養素可以通過改善這些代謝性疾病進而防治腦血管疾病。Panthiya等［58］研究顯示，經過連續3周80 mg/（kg·d）的六氫姜黃素口服治療，高血壓大鼠模型的收縮壓顯著降低，降壓機制包括抑制氧化應激反應、降低血漿中一氧化氮水平、恢復內皮型一氧化氮合酶（eNOS）表達，從而調節血管舒張，降低血管阻力，增加血管反應性。Hodaei等［59］進行了一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗， 將53例2型糖尿病病人隨機分為試驗組和對照組，每日3次共口服1 500 mg姜黃素或安慰劑膠囊，持續10周。研究結果顯示，相比于對照組，試驗組病人的體重、體質指數、腰圍和空腹血糖均顯著下降，證明了姜黃素對降低血糖和體重的積極作用。姜黃素降低血糖與控制體重的機制可能與促進脂肪酸的氧化及利用降低血清脂肪酸和抑制促炎細胞因子、Janus激酶激活和皮質醇水平影響肥胖的發病機制有關［59-60］。姜黃素還可以作為益生元分布于整個腸道，并影響微生物群的組成和多樣性，通過調節腸道菌群，起到控制體重的作用［61］。姜黃非營養素可以通過抵抗氧化應激和調節代謝機制，減輕動脈粥樣硬化，改善腦血管相關性代謝性疾病。

3" 基于家庭護士食療理論下應用姜黃的可行性

食療是一種利用食物預防和治療疾病的方法。傳統中醫一貫重視食養食療，并有“醫食同源”“寓醫于食”的觀點。基于非必需營養素食療理論，韓世范等［12］提出家庭護士食療理論（FNDT），指出家庭護士可以在病人全生命周期提供護理服務，通過開具飲食處方，提供飲食方案，使用非營養素物質改善慢性病病人疾病狀態，提高病人生命質量［62］。姜黃由于高效、具有多種生理活性，已廣泛應用于食品領域，早期主要作為食品著色劑、調味劑和香料，如今市場上已出現多種具有保健功能的姜黃功能性食品和膳食補充劑，被認定為安全的天然著色劑和保健食品原料［19，63］。勾艷霞等［64］研發了一種中藥食療制品，由包括姜黃在內的18味中藥原料制備而成，用于腦卒中病人。鄧龍［31］研究發現血管性癡呆病人連續服用規定劑量的姜黃益智膠囊6個月后，可改善病人的癡呆程度、認知能力及日常生活能力。姜黃有望加入人們的日常膳食中，通過家庭護士開具姜黃飲食處方，在腦血管疾病預防、治療、康復的各個階段幫助病人維持健康，提高生活質量。

然而，姜黃在實際應用中存在一些限制。首先，由于姜黃素的水溶性差、不穩定性和快速代謝，導致其生物利用率較低，限制了其在食品領域的應用［65］。為了克服這一問題，許多學者進行了廣泛研究，發現通過包埋、修飾、乳化以及利用納米載體技術可以提高姜黃非營養素的生物利用率，并增強抗氧化效果，從而拓寬了姜黃的應用范圍［66］。去甲氧基姜黃素和雙去甲氧基姜黃素克服了姜黃素的部分缺點，成為未來研究姜黃非營養素與腦血管疾病的新方向。胡椒堿是一種天然存在于辣椒中的生物堿，已被證明可以提高姜黃素的生物利用度，并降低其葡萄糖醛酸化［67］，二者聯合對腦血管疾病起協同促進的作用［68］。因此，未來的研究需要進一步優化姜黃非營養素的加工工藝和制劑技術，通過研究其他姜黃非營養素以及與其他非營養素配伍，提升姜黃素性能，聯合防治腦血管疾病。其次，需注意姜黃的食用劑量。根據聯合國糧農組織/世界衛生組織（FAO/ WHO）和歐洲食品安全局（EFSA）［69］的報告，姜黃素的每日允許攝入量為0～3 mg/kg。根據《中國藥典》［13］的規定，姜黃的用量為3～10 g （相當于50～167 mg/kg），用于不同治療目的的姜黃非營養素，其食用劑量也各不相同［70］。目前姜黃非營養素治療腦血管疾病的劑量為1～400 mg/kg，大多數研究是在動物模型中進行的，尚未進行人體劑量遞增和藥代動力學研究［42，47］。然而，有研究顯示，長期食用高劑量姜黃或姜黃素（5%姜黃飲食）可引起實驗小鼠體質量降低和肝重量增加［72］。人體長期攝入還會出現腹瀉、腹痛等胃腸道不良反應［72，73］。因此，在食用姜黃制品時，需要嚴格按照限制攝入量，可以采用間斷性連續服用的方式，以避免可能的不良反應，未來還需進一步開展腦血管疾病病人的人體劑量遞增和藥代動力學研究。

4" 小結與展望

姜黃非營養素通過調控多種途徑發揮抗氧化應激、抗炎、調節代謝等作用，在腦血管疾病的預防和治療方面展現出巨大潛力和應用前景。姜黃作為藥食同源物質，既有豐富的營養價值，滿足營養健康需要，也具有獨特的藥理作用，可以作為更安全的藥物替代品來預防和輔助治療腦血管疾病。姜黃有望加入腦血管疾病食療處方中，為護士的飲食指導及腦血管疾病食療干預方案的構建提供依據 。然而目前姜黃非營養素發揮療效的具體作用機制還未完全闡明，姜黃食物制品的開發和應用還有待研究。因此，未來應繼續研究姜黃非營養素防治腦血管疾病的作用機制、人體劑量增量及藥代動力學，開發針對性功能食品，并推動理論研究向臨床應用的發展，探索姜黃在家庭護士食療干預中的應用效果，為腦血管疾病病人提供更安全、更健康的治療方案。

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（收稿日期：2024-05-29）

（本文編輯王麗）