外部驗證支持下萬古霉素群體藥物動力學模型外推用于兒童患者模型引導的精準用藥

摘要：目的 本研究旨在對前期在皮膚軟組織和骨關節感染的兒童患者中建立的萬古霉素群體藥物動力學模型進行外部驗證，從而判斷其是否可以外推至其他患者人群，用于指導萬古霉素在兒童患者中的個體化應用。方法 從醫院信息系統中回顧性提取2021年6月—2022年12月入住我院兒童患者的年齡、性別、體重、實驗室檢查和萬古霉素血藥濃度等基本信息。將前期建立的兒童患者群體藥物動力學模型在Phoenix軟件中重建，通過貝葉斯法預測得到每個患者萬古霉素的個體預測值，計算個體預測值與觀測值的相對預測誤差和均方根誤差（百分比）等統計量和作圖分析，對已建立的萬古霉素群體藥代動力學模型進行外部驗證。結果 共342例兒童患者的399個萬古霉素穩態血藥濃度數據用于最終的外部驗證。除新生兒患者外，嬰幼兒、兒童及青少年患者萬古霉素血藥濃度觀測值及預測值計算獲得平均預測誤差和預測誤差中位數均在±20%之內，均方根誤差（百分比）在30%之內。根據感染類型分層，除新生兒患者外，呼吸系統感染、中樞神經系統感染及其他感染兒童患者萬古霉素血藥濃度觀測值及預測值計算獲得平均預測誤差和預測誤差中位數均在±20%之內，均方根誤差（百分比）在30%之內（呼吸系統感染患者為31.1%）。結論 前期建立的兒童患者萬古霉素群體藥物動力學模型可以外推至嬰幼兒、兒童及青少年患者中用于模型引導的精準用藥，從而指導萬古霉素在兒童患者中的個體化應用。

關鍵詞：群體藥物動力學模型；外推；萬古霉素；兒童；模型引導的精準用藥

中圖分類號：R978 文獻標志碼：A

Extrapolating the vancomycin population pharmacokinetic model for model-informed precision dosing in pediatric patients supported by external validation

Lju Meng， Zhou Yuxue， Wang Danshu， and Zhang Shengnan

（Department of Pharmacy， Children's Hospital Affiliated to Zhengzhou University， Zhengzhou 450000）

Abstract" " Objective" " "This study aimed to evaluate the predictive performance of the previously estimated vancomycin population pharmacokinetic （PopPK） model using data from pediatric populations with skin， soft tissue， and bone and joint infections， thus determining whether it can be extrapolated to other patient populations and guiding the individualized application of vancomycin in children. Methods" " The basic characteristics of pediatric patients， including age， gender， body weight， laboratory examination， and their blood concentrations of vancomycin from June 2021 to December 2022， were retrospectively extracted from the hospital information system. The pre-established population pharmacokinetic model of the pediatric patient group was reconstructed in the Phoenix software， and the individual predictive value of vancomycin for each patient was obtained through Bayes forecast， including the mean relative prediction error [MPE （%）]， median relative prediction error [MDPE （%）]， and root mean squared error （in percentage） （RMSE） for individual predictions， and external validation was carried out on the established pharmacokinetics model. Results" " A total of 399 vancomycin concentrations at steady state from 342 pediatric patients were included in the final external validation dataset. With the exception of newborns， based on observed and predicted values， the MPE （%） and MDPE （%） in infants， children and adolescents were within ±20%， and the RMSE was within 30%. Based on the type of infection， the MPE （%） and MDPE （%） were within ±20% and the RMSE was within 30% （31.1% in patients with respiratory infection） in pediatric patients with respiratory infection， central nervous system infection and other infections， excluding neonatal patients. Conclusion" " The previously established vancomycin PopPK model could be used in clinical practice in infants， children and adolescents to optimize vancomycin precise dosing， thereby guiding the individualized application of vancomycin in children.

Key words" " Population pharmacokinetic model; Extrapolation; Vancomycin; Pediatric patients; Model-informed precision dosing

萬古霉素為糖肽類抗生素，通過抑制細菌細胞壁的合成發揮抗菌作用，是臨床革蘭陽性菌感染尤其是耐藥金黃色葡萄球菌感染（methicillin-resistant Staphylococcus aureus， MRSA）的一線用藥[1]。藥動學/藥效學研究表明，萬古霉素24 h藥時曲線下面積與最小抑菌濃度的比值（area under the curve over 24 hours/minimum inhibitory concentration， VAN-AUC24/MIC）、穩態谷濃度與其臨床療效和安全性最相關[2-3]。因此，萬古霉素最新治療藥物監測指南推薦臨床采用模型引導的精準用藥指導萬古霉素個體化應用，使VAN-AUC24維持在400～600/650 mg/（h.L）（假設MIC為1 mg/L）

以及谷濃度為5～15 mg/L，從而產生較好的臨床療效并且減少腎毒性的發生[4-6]。

AUC通常采用經典的梯形法計算獲得，但由于該方法需要在同一個給藥間隔采集多個血藥濃度數據點，對于兒童患者來說臨床可操作性較低。近年來，通過群體藥物動力學（population pharmacokinetic， PopPK）模型結合臨床常規血藥濃度監測數值，采用貝葉斯法估算個體藥動學參數，從而計算獲得AUC，已經越來越多應用于臨床[7]。選擇合適的模型是準確預測個體藥動學參數的關鍵。因此，在外推使用該模型進行模型引導的精準用藥之前對其進行綜合全面的外部驗證顯得尤為重要[8-9]。

本研究團隊前期通過收集25例兒童皮膚軟組織和骨關節感染的兒童患者的75份剩余血樣，建立萬古霉素群體藥物動力學模型。該模型為一室模型，清除率（clearance， CL）和表觀分布容積（volume， V）的群體典型值分別為0.14 L/（h.kg）和0.5 L/kg[10]。該模型群體典型值與不同群體兒童患者中萬古霉素群體典型值的中位數（CL， 0.103 L/（h.kg）; V， 0.64 L/kg）較為接近[10-11]。因此，該模型是否可以外推至其他兒童患者人群中亟待進行驗證。本研究通過回顧性收集臨床萬古霉素血藥濃度監測數據，對該模型進行外部驗證，從而判斷其是否可以外推至其他兒童患者人群進行模型引導的精準用藥。

1 材料與方法

1.1 臨床數據收集

回顧性收集鄭州大學附屬兒童醫院2021年6月至2022年12月使用萬古霉素患兒的基本信息，包括年齡、性別、體重、萬古霉素使用劑量、萬古霉素血藥濃度數據、血清肌酐值。納入標準：①萬古霉素使用≥3 d；②至少有1個萬古霉素血藥濃度觀測數值。排除標準：①透析患者；②使用體外膜肺患者；③嚴重腎功能不全患者；④病例信息不全者；⑤院外有萬古霉素治療歷史。根據《國家抗微生物治療指南（第3版）》對患兒的感染類型進行分類，如果涉及到多部位感染，以主要臨床診斷統計。萬古霉素血藥濃度采用酶放大免疫法（enzyme-multiplied immunoassay technique， EMIT）檢測，檢測儀器為SYVA Viva-E（西門子有限公司），線性范圍為2～

50 mg/L。每日進行內部質控，主要為11.2和29.8 mg/L

兩個水平。本研究經過鄭州大學附屬兒童醫院醫學倫理委員會批準（批件號為2023-K-154）。

1.2 模型的重建及個體預測值的計算

通過Phoenix NLME （version 8.3.5， Certara）軟件對前期建立的模型進行重建，模型結果及參數如下。采用貝葉斯反饋方法，求出與觀測值同樣時間點的個體濃度預測值，與實測值比較。采用GraphPad Prism 8（GraphPad Software， San Diego， CA， USA）軟件分別繪制PE（%）的箱線圖和觀測值與預測值的Bland-Altman圖。

（1）

（2）

式中BW為體重。

1.3 模型的外部驗證

通過等式3～5計算預測誤差[prediction error percentage， PE（%）]、平均預測誤差[mean relative prediction error， MPE（%）]以及預測誤差中位數[median relative prediction error， MDPE（%）]評價模型預測的偏倚，即模型預測的準確度。通過等式6計算均方根誤差（the root mean squared error， RMSE）評價模型預測的精確度。MPE（%）和MDPE（%）在±20%之內，RMSE在30%之內表明該模型的預測性能較好，可以在臨床用于模型引導的精準用藥[12-13]。

（3）

（4）

MDPE （%） = median PEi（%）" " " " " " " " " " " " " " " " " " " " " （5）

（6）

N是觀察值的總數，obsi和predi分別指第i個個體的觀測值和個體預測值。

2 研究結果

根據納入和排除標準，共342例兒童患者的399個萬古霉素穩態血藥濃度數據用于最終的外部驗證，其基本情況見表1。45.9%（183例）患兒為呼吸系統感染，其次為中樞神經系統感染（18.8%，75例）。83.3%（285例）患兒僅有1個萬古霉素血藥濃度觀測數據。除5個萬古霉素血藥濃度觀測數據為非穩態谷濃度數值外，其余均為谷濃度觀測數值。與建模的數據相比，納入外部驗證的數據年齡、體重、肌酐范圍更寬。

外部驗證的結果通過作圖和計算觀測值和個體預測值之間的MPE（%）和MDPE（%）形式呈現。PE（%）按照年齡和感染類型分層觀測值的箱線圖見圖1，統計量計算結果見表2。結果顯示，除新生兒外，嬰幼兒、兒童及青少年患者萬古霉素血藥濃度觀測值及預測值計算獲得MPE（%）和MDPE（%）均在±20%之內，RMSE在30%之內。根據感染類型分層，除去新生兒患者，呼吸系統感染、中樞神經系統感染及其他感染兒童患者萬古霉素血藥濃度觀測值及預測值計算獲得MPE（%）和MDPE（%）均在±20%之內，RMSE在30%之內（呼吸系統感染患者為31.1%）。表明該模型的預測性能較好，可以在臨床用于模型引導的精準用藥。觀測值與個體預測值的Bland-Altman一致性評價情況見圖2，顯示模型觀測值與預測值一致性較好，除了新生兒組偏差較大外，其他分組均顯示較好的一致性。

3 討論

基于合適的群體藥物動力學模型，結合一個或者多個血藥濃度觀測值，通過貝葉斯后驗估算個體藥動學參數，以此預測穩態下的谷濃度或AUC，目前已經成為臨床優化給藥方案、指導個體化用藥的新方法。近年來，隨著定量藥理軟件的發展和定量藥理專業知識的普及推廣，針對于某種藥物在不同患者人群中的群體藥物動力學模型被報道得越來越多[14]。但是建立的群體藥物動力學模型的結構、納入的協變量以及患者人群的不同導致模型之間存在較大的異質性[14]。在選擇合適的用于指導個體化用藥的群體藥物動力學模型時，通過外部驗證來評估模型的預測性能顯得至關重要。本研究通過回顧性收集兒童患者萬古霉素臨床常規血藥濃度監測數據，計算MPE（%）、MDPE（%）、RMSE等統計指標[14]，繪制圖形，綜合評價前期在兒童皮膚軟組織和骨關節感染的患者中建立的萬古霉素群體藥物動力學模型在其他兒童群體中的預測性能。結果表明，該模型可以外推至嬰幼兒、兒童及青少年患者用于模型引導的精準用藥，指導萬古霉素在兒童患者中的個體化應用。

截至目前，在不同的兒童和成人患者人群中已經建立了較多的萬古霉素群體藥物動力學模型，并且也有學者對這些模型進行了外部驗證[13，15-19]。但是納入的人群特征不同、樣本量以及每個個體的觀測值數量的差異以及建模和外部驗證數據集的取樣時間是否一致均會對外部驗證的結果造成較大的影響[20]。通常來說，建模數據集與外部驗證數據集的特征相似度越高，該群體藥物動力學模型預測結果可能越好。但是Heus團隊[19]研究發現，基于萬古霉素持續輸注和（或）間歇輸注數據建立的萬古霉素群體藥物動力學模型對非ICU成人患者持續輸注萬古霉素的血藥濃度結果具有低偏倚、高精確度的預測性能。該研究表明外部驗證數據與建模數據之間的相似性可能非常重要，但并不是決定該模型是否能外推用于模型引導的精準用藥的唯一標準。盡管本研究前期建立的萬古霉素群體藥物動力學模型是在皮膚軟組織和骨關節感染的兒童患者中建立的，但外部驗證結果表明，該模型可用于我中心除新生兒外的兒童患者臨床萬古霉素個體化給藥方案制定。在新生兒群體中的預測結果呈現出了較大的偏差和不精確性，可能是因為新生兒患者中萬古霉素的群體藥物動力學模型通常包括矯正胎齡作為協變量，但我們前期在建立萬古霉素PopPK時，納入新生兒數量過少，未能納入該協變量的緣故[21-23]。

最大后驗貝葉斯估計方法又稱為后驗預測，是指結合一個或多個觀測濃度估計獲得個體預測值，目前已廣泛應用于群體藥物動力學模型的外部驗證中。在本研究中，通過計算個體預測值和觀測值的MPE（%）、MDPE（%）和RMSE等統計指標對模型進行外部驗證。結果表明，萬古霉素群體藥物動力學模型在后驗情景下結合一個或兩個先驗濃度的預測性能符合臨床臨床可接受的標準[14]。也就是說，本文建立的萬古霉素PopPK模型可以結合臨床常規萬古霉素治療藥物監測數據作為先驗值，在后續的給藥方案優化中發揮重要作用。

本研究仍然存在一定的局限性。本研究回顧性收集萬古霉素臨床常規血藥濃度監測數據進行外部驗證，該數據大部分為穩態谷濃度數值。但是需要注意的是，在實際的臨床實踐中，由于護士采血可能存在一定的誤差，萬古霉素血藥濃度樣本采集可能并未在萬古霉素給藥前30 min內，導致觀測值與預測值之間產生了偏差。此外，由于前期建立群體藥物動力學模型納入的患者腎功能均在正常范圍內，一些腎功能指標例如血清肌酐和腎小球濾過率在前期并未納入最終模型。因此，加入腎功能描述符是否能提高人群預測性能，還需進一步研究驗證。

4 結論

通過本研究證實，前期建立的兒童患者萬古霉素群體藥物動力學模型可以外推至嬰幼兒、兒童及青少年患者中用于模型引導的精準用藥，從而指導萬古霉素在兒童患者中的個體化應用。

參 考 文 獻

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文章編號：1001-8689（2024）09-1051-06

收稿日期：2023-10-12

基金項目：河南省科技發展計劃（科技攻關）（No. 202102310396）

作者簡介：呂萌，男，生于1990年，碩士，主管藥師，主要從事兒童個體化藥物治療研究，E-mail： lvmengyh@126.com