應(yīng)用群體藥動學(xué)模型及蒙特卡洛模擬優(yōu)化淋巴結(jié)核患者使用異煙肼注射劑最佳給藥方案

摘要：目的 應(yīng)用非線性混合效應(yīng)法（NLME）建立異煙肼注射劑在中國淋巴結(jié)核患者群體的藥動學(xué)（PPK）模型，采用蒙特卡洛模擬優(yōu)化異煙肼注射劑在不同NAT2代謝基因型淋巴結(jié)核患者中的給藥方案。方法 納入武漢市肺科醫(yī)院淋巴結(jié)核患者28例，收集66個血藥濃度數(shù)據(jù)和相關(guān)臨床資料。采用NLME法建立PPK模型，考察NAT2代謝基因型等因素對異煙肼注射劑體內(nèi)藥動學(xué)特征的影響。采用診斷圖、Bootstrap法、NPDE法和VPC法評價PPK模型的預(yù)測能力。采用蒙特卡洛模擬法探索不同NAT2代謝基因型患者的最佳給藥方案。結(jié)果 異煙肼注射劑具有一級吸收的二室模型特征，患者NAT2代謝基因型是影響其清除率的重要因素，快、中間和慢代謝基因型患者清除率分別為：53.7、44.6和25.4 L/h，表觀分布容積為29.8 L。模型評價表明，模型參數(shù)估算可靠、模型穩(wěn)定。蒙特卡洛模擬結(jié)果顯示，NAT2快、中間、慢代謝基因型的淋巴結(jié)核患者，異煙肼注射劑最佳給藥劑量分別為600、450和300 mg。結(jié)論 本研究成功建立中國淋巴結(jié)核患者異煙肼注射劑PPK模型，定量描述NAT2代謝基因型對異煙肼注射劑藥動學(xué)的影響，針對不同基因型患者制定最佳給藥方案，為異煙肼個體化治療提供參考。

關(guān)鍵詞：異煙肼注射劑；群體藥動學(xué)；蒙特卡洛模擬；淋巴結(jié)核

中圖分類號：R969.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Using the population pharmacokinetic model and Monte Carlo simulation to explore the optimal dosing regimen for isoniazid injection in patients with lymphatic tuberculosis

Zhang Huan， Liu Xiaoyu， Ding Qiaoyan， Zhang Yu， Li Sisi， Ma Lihua， and Zhou Ming

（1 Department of Pharmacy， Pulmonary Hospital of Wuhan， Wuhan 430032;

2 Department of Surgery， Pulmonary Hospital of Wuhan， Wuhan 430032）

Abstract Objective Using the nonlinear mixed-effects method （NLME） to develop a pharmacokinetic （PPK） model of isoniazid（INH） injection in a population of Chinese patients with lymphatic tuberculosis， Monte Carlo simulation was used to optimize the dosing regimen of isoniazid injection in patients with lymphatic tuberculosis of different NAT2 metabolism genotypes. Method Twenty-eight patients with lymphatic tuberculosis from Wuhan Lung Hospital were included， and 66 blood drug concentration data and related clinical information were collected. The NLME method was used to establish a PPK model to investigate the effect of factors such as NAT2 metabolism genotype on the in vivo pharmacokinetic profile of isoniazid injection. Diagnostic plots， the bootstrap method， normalized prediction distribution error （NPDE） and the visual predictive check （VPC） test were used to evaluate the prediction performance of the PPK model. Monte Carlo simulation was used to explore the drug dosing regimen for patients with different NAT2 metabolizing genotypes. Results Isoniazid injection was characterized by a two-compartment model of primary absorption， and the NAT2 metabolism genotype was an important factor influencing its clearance. Clearance rates for patients with fast， intermediate and slow metabolism genotypes were 53.7， 44.6， and 25.4 L/h， respectively， with an apparent volume of distribution of 29.8 L. Model evaluation showed reliable estimation of model parameters and model stability. Monte Carlo simulation results showed that the optimal dosage of isoniazid injection administered to patients with NAT2 fast， intermediate， and slow metabolism genotypes of lymphoid tuberculosis was 600 mg， 450 mg， and 300 mg， respectively. Conclusion In this study， a PPK model for isoniazid injection in Chinese lymphatic tuberculosis patients was successfully established the effects of NAT2 metabolic genes on the PK of isoniazid （INH） injection were quantitatively described， and the optimal dosing regimen for patients with different genotypes was formulated， which provided a reference for the individualization of isoniazid treatment.

Key words Isoniazid injection; Population pharmacokinetics; Monte Carlo simulation; Lymphatic tuberculosis

2023年世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的全球結(jié)核病報告顯示，2022年全球約有1060萬人罹患結(jié)核病，我國為結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一[1]。淋巴結(jié)結(jié)核作為肺外結(jié)核最常見疾病，占比約為肺外結(jié)核的30%～40%[2]，病程長且隱匿性強，嚴(yán)重危害患者健康。異煙肼是已知的具有最強早期殺菌活性的結(jié)核藥物，為一線抗結(jié)核藥物中最重要的藥物。然而，臨床實踐表明，服用標(biāo)準(zhǔn)劑量異煙肼（isoniazid， INH）片劑的結(jié)核患者，體內(nèi)血藥濃度相差3～7倍，主要原因是個體差異[3]。淋巴結(jié)核患者如何正確使用異煙肼，保證其發(fā)揮最佳治療效果，對淋巴結(jié)核治療尤為重要。臨床常用異煙肼片劑進(jìn)行結(jié)核鞏固期治療，異煙注射劑作為另一重要劑型，常用于結(jié)核強化期、重癥不能口服、需局部注射給藥的患者。淋巴結(jié)核患者常在頸淋巴結(jié)核清掃術(shù)后或結(jié)核膿腫形成時，靜脈滴注或局部浸潤注射異煙肼治療。

群體藥動學(xué)（PPK）及蒙特卡洛模擬[4]分析功能強大，可以描述目標(biāo)人群的典型PK參數(shù)，研究和評估影響藥物暴露的可能因素，模擬不同人群的體內(nèi)藥物暴露情況[5-6]。目前，國內(nèi)外對異煙肼片劑在結(jié)核患者體內(nèi)藥動學(xué)特征研究較多[7-10]。然而， 異煙肼注射劑在中國結(jié)核患者體內(nèi)PPK過程，尚未見報道。因此，本文旨在研究異煙肼注射劑在淋巴結(jié)核患者體內(nèi)的暴露情況，針對不同代謝人群，制定異煙肼注射劑給藥方案，促進(jìn)淋巴結(jié)核患者的個體化使用異煙肼注射劑。

1 材料與方法

1.1 一般資料

篩選2021年3月—2022年3月武漢市肺科醫(yī)院診斷為淋巴結(jié)結(jié)核的患者，經(jīng)武漢市肺科醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會倫理審查，本項目符合醫(yī)學(xué)倫理要求（倫理批件號：武肺倫理[2021] 32號）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①18周歲≤年齡≤65周歲；②符合《臨床結(jié)核病學(xué)》[11]中頸淋巴結(jié)結(jié)核診斷的患者；③治療方案為異煙肼-利福平-吡嗪酰胺-乙胺丁醇聯(lián)用的初治淋巴結(jié)結(jié)核患者；④無嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病及肝腎功能不全者；⑤同意參與本試驗且同意簽署知情同意書者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①同時服用對異煙肼藥物濃度有影響的其他藥物；②妊娠期或者哺乳期婦女；③合并其他疾病，如糖尿病、艾滋病，需長期服用免疫抑制劑者，嚴(yán)重遺傳病者；④病原學(xué)診斷結(jié)果為耐藥者；⑤用藥依從性不佳者。

記錄患者的一般情況（年齡、性別、體重等），血常規(guī)、肝、腎功能等臨床檢驗資料。

1.2 數(shù)據(jù)分析軟件

本研究采用Phoenix?NLME軟件（Version 8.3，Pharsight Corporation， USA）進(jìn)行PPK分析，應(yīng)用R語言程序（Version 4.2.2，https：//www.r-project.org/）進(jìn)行輔助繪圖及分析評價。

1.3 血藥濃度監(jiān)測及基因檢測

根據(jù)藥品說明書及《群體藥動學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[12]，合理設(shè)計異煙肼給藥方案及采血策略，具體如下：異煙肼注射液（購自西南藥業(yè)股份有限公司，批號：211202），給藥劑量300 mg，每日1次，靜脈滴注7日。末次給藥結(jié)束后，隨機對側(cè)靜脈采血2～3次，每次2 mL，進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。

異煙肼血清藥物濃度檢測：采用超高效液相串聯(lián)質(zhì)譜法（UPLC-MS/MS）進(jìn)行異煙肼血清藥物濃度測定，該方法線性范圍為0.25～16 mg/L，定量下限為0.25 mg/L，日內(nèi)日間精密度均小于20%[13]。

N-乙酰轉(zhuǎn)移酶2（N-acetyltransferase，NAT2）基因檢測：采用焦磷酸測序法進(jìn)行NAT2基因檢測，檢測時嚴(yán)格按照試劑盒（購自湖南菲思特精準(zhǔn)醫(yī)療科技有限公司，批號：20210626）說明書操作。

1.4 PPK模型

采用指數(shù)型描述藥動學(xué)參數(shù)的個體間變異（式 1），分別試用加法模型（式2）、指數(shù)法（式3）、比例法（式4）和混合模型（式5）來描述參數(shù)的殘差變異[14]。

Pi=θi×eηi （1）

加和型：Y=F+ε （2）

指數(shù)型：Y=F×eε（3）

比例型：Y=F×（1+ε）（4）

組合型：Y=F×（1+ε1）+ε2（5）

其中Pi為第i個患者的PK參數(shù)，θi為此PK參數(shù)的群體典型值，ηi符合均數(shù)為 0、方差為ω2的正態(tài)分布；Y為觀測值，F(xiàn)為模型預(yù)測值，ε為殘差變異。殘差變異符合均數(shù)為0，方差為σ2的正態(tài)分布。

1.5 協(xié)變量篩選和最終模型的建立

基礎(chǔ)模型建立后，采用逐步法（stepwise）篩選協(xié)變量，具體如下：通過向前納入（forward inclusion）和逆向剔除（backward elimination）兩個過程考察協(xié)變量對PK參數(shù)的影響。將-2倍的對數(shù)似然值（-2LL）作為目標(biāo)函數(shù)值（OFV）。在向前納入過程中，將協(xié)變量逐一納入結(jié)構(gòu)模型，若加入后 OFV值下降大于 3.84（P =0.05，df=1時的χ2分布）則具有統(tǒng)計學(xué)意義，將該協(xié)變量納入到模型中。逆向剔除時，當(dāng)OFV值升高大于6.63（P=0.01，df=1時的χ2分布）時，協(xié)變量有顯著意義，保留該協(xié)變量，逐一剔除其他協(xié)變量。協(xié)變量的篩選需考慮協(xié)變量的臨床意義、模型擬合優(yōu)度等，綜合考慮納入合理性，需避免將具有共線性的協(xié)變量同時納入[15]。

本研究中篩選的協(xié)變量包括年齡、性別、體重、NAT2基因代謝型、C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞計數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)（NEUT%）、丙氨酸轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、尿素氮（BUN）、血尿酸（SUA）、血清肌酐（SCr）。其中性別、NAT2基因代謝型為分類變量，采用指數(shù)型納入，其余為連續(xù)變量，采用中位值校正的指數(shù)型納入。

θi=θ×（Cj/Cmed）θc（6）

θi=θ×exp（θc）（7）

式中Cj為第j個協(xié)變量，Cmed為該協(xié)變量的中位數(shù)值，θi為PK參數(shù)的群體預(yù)測值，θ為PK參數(shù)的群體典型值，θc為該協(xié)變量對PK參數(shù)的固定效應(yīng)。

1.6 PPK模型評價

本研究采用診斷圖（GOF）、自舉法（bootstrap）、正態(tài)化預(yù)測分布誤差法（normalized prediction distribution error，NPDE）和直觀預(yù)測檢驗法（visual predictive check，VPC）對最終模型進(jìn)行評價[16]。

GOF：包括以下散點圖：群體預(yù)測值-觀測值 （ PRED-DV）、個體預(yù)測值-觀測值（IPRED-DV）、條件權(quán)重殘差-群體預(yù)測值（CWRES-PRED）和條件權(quán)重殘差-時間（CWRES-TIME）的散點圖。

Bootstrap：重復(fù)多次抽樣后，對該樣本集進(jìn)行參數(shù)計算，與原始計算結(jié)果值比較以評價模型的穩(wěn)定性和參數(shù)估算的可靠性。

NPDE和VPC：均由蒙特卡洛模擬法產(chǎn)生模擬數(shù)據(jù)集，兩者均通過統(tǒng)計學(xué)檢驗，前者考察標(biāo)準(zhǔn)化預(yù)測誤差的分布特征，后者比較預(yù)測值與實測值的重合度。

1.7 蒙特卡洛模擬

本研究應(yīng)用蒙特卡洛模擬法[15]評價以下9種異煙肼注射劑給藥方案：異煙肼注射劑，100、200、300、400、500、600、700、800和900 mg，qd，靜脈滴注。以上不同給藥方案運行蒙特卡洛模擬1000次，計算獲得異煙肼注射劑的穩(wěn)態(tài)峰濃度及藥時曲線下面積的中靶概率（probability of target attainment， PTA）。

2 結(jié)果

2.1 患者資料

最終納入共28例淋巴結(jié)核患者，其中男性10例，女性18例，其中NAT2快代謝者9例、中間代謝者14例，慢代謝者5例。獲得66個穩(wěn)態(tài)血藥濃度數(shù)據(jù)，患者一般資料見表1，異煙肼注射劑血藥濃度-時間散點圖見圖1。

2.2 PPK模型

2.2.1 基礎(chǔ)模型

本研究采用一級消除的二室模型的藥動學(xué)模型描述異煙肼注射劑的體內(nèi)PPK特征，個體間變異采用指數(shù)模型，殘差變異采用加和型。基礎(chǔ)模型為：

CL（L/h）=41.8×EXP（ηCL）（8）

V（L）=29.4×EXP（ηV）（9）

式中ηCL和ηV代表中央室PK參數(shù)的個體間變異。

2.2.2 協(xié)變量篩選和最終模型

被納入考察的協(xié)變量包括：一般資料（年齡、性別、體重）、NAT2基因代謝型、炎癥指標(biāo)（CRP、WBC、NEUT%）、肝功能（ALT、AST、ALP）、腎功能（BUN、SUA、SCr），按照加入?yún)f(xié)變量后的OFV下降的大小順序，依次納入?yún)f(xié)變量。最終除NAT2基因代謝型外，其余協(xié)變量OFV均無顯著降低。

2.2.3 最終模型

最終仍采用二室一級消除的藥動學(xué)模型描述異煙肼注射劑的體內(nèi)PPK特征，指數(shù)模型描述個體間變異，加和模型描述殘差變異，納入的協(xié)變量為NAT2基因代謝型。最終模型參數(shù)估算表見表2，模型公式如下所示：

NAT2快代謝型：CL（L/h）=53.7×EXP（ηCL）" " "（10）

NAT2中間代謝型：CL（L/h）=44.6×EXP（ηCL） （11）

NAT2慢代謝型：CL（L/h）=25.4×EXP（ηCL）" " "（12）

V（L）=29.8×EXP（ηV）" " " " " " " " " " " " " " " " " " " " "（13）

式中ηCL和ηV代表中央室的藥動學(xué)參數(shù)的個體間變異。

2.3 PPK模型評價

2.3.1 診斷圖結(jié)果

最終模型的擬合優(yōu)度圖見圖2。結(jié)果顯示，DV-PRED和DV-IPRED散點圖中，各散點均勻分布在Y=X趨勢線兩側(cè)，CWRES-TIME和CWRES-PRED散點圖中，CWRES 均勻分布在y=0趨勢線的兩側(cè)，且在±3之間，無顯著趨勢性變化。

2.3.2 自舉驗證（Bootstrap）結(jié)果

自舉成功率為82.3%，顯示模型較為穩(wěn)定。最終模型的PK參數(shù)估算值均落在自舉驗證參數(shù)的95%置信區(qū)間內(nèi)，表明最終模型穩(wěn)定性好，具體見表2。

2.3.3 正態(tài)化預(yù)測分布誤差檢驗（NPDE）結(jié)果

結(jié)果顯示，NPDE符合正態(tài)分布；Wilcoxon符號秩檢驗結(jié)果為0.111、Fisher檢驗結(jié)果為1、Shapiro-Wilks 檢驗結(jié)果為0.129和 Global adjusted 檢驗結(jié)果為 0.129， 以上檢驗結(jié)果Pgt;0.05，證明該模型的NPDE呈正態(tài)分布且方差齊性。進(jìn)一步表明模型預(yù)測能力較好，具體見圖3。

2.3.4 可視化預(yù)測檢驗（VPC）結(jié)果

實際檢測的血藥濃度點（觀測值）基本落在預(yù)測濃度的90%置信區(qū)間內(nèi)，實測濃度（觀測值）與預(yù)測濃度的中位線大致吻合，說明最終模型對異煙肼注射劑體內(nèi)預(yù)測性能良好，具體見圖4。

2.3.5 蒙特卡洛模擬

按照“1.7”項下的給藥方案，進(jìn)行蒙特卡洛模擬，獲得異煙肼注射劑穩(wěn)態(tài)峰濃度（Cmax）及藥時曲線下面積（AUC），計算落在異煙肼治療窗（Cmax：3～6 mg/L，AUC≥10.52 mg·h/L）內(nèi)外的PTA分布情況。不同NAT2代謝型患者的9種給藥方案的模擬結(jié)果見圖5。結(jié)果可知，快、中間、慢代謝者Cmax變化趨勢基本類似，但快代謝者Cmax在相同給藥劑量下PTA略低于慢代謝者。然而，在300 mg給藥劑量下，快代謝者AUC的PTA僅為20%；中間代謝者AUC的PTA為35%；慢代謝者AUC的PTA為90%。當(dāng)PTA達(dá)到70%[7]，則不同NAT2代謝基因型患者所需劑量不同，快代謝者需600 mg、中間代謝者需450 mg、慢代謝者需250 mg。綜合考慮Cmax模擬結(jié)果及臨床實際，快、中間、慢代謝者異煙肼注射劑最佳使用劑量為600、450和300 mg。

3 討論

異煙肼作為敏感結(jié)核的首選藥物，在臨床應(yīng)用過程血藥濃度過低極易導(dǎo)致治療效果不佳和耐藥的發(fā)生，過高易導(dǎo)致不良反應(yīng)[17]。淋巴結(jié)核作為肺外結(jié)核最常見的病種，體內(nèi)藥物暴露情況直接影響臨床治療效果。研究異煙肼注射劑在淋巴結(jié)核患者體內(nèi)的PPK特征，可發(fā)現(xiàn)影響其藥物暴露的相關(guān)因素，通過蒙特卡洛模擬優(yōu)化臨床異煙肼注射劑給藥劑量。

本研究首次報道了異煙肼注射劑在中國淋巴結(jié)核患者的PPK特征及NAT2代謝基因型對其PPK的影響。結(jié)果表明，異煙肼注射劑在淋巴結(jié)核患者體內(nèi)符合一級消除的二室模型特征，這與文獻(xiàn)[8]報道

的異煙肼片劑的藥動學(xué)模型一致。在協(xié)變量模型篩選中，盡管納入包括體重、AST及SCr等變量，但只有NAT2代謝基因型被納入最終模型，這與既往研

究[7-9]（同時納入體重及NAT2代謝基因型）有所不同。這可能與本次研究人群中患者數(shù)量較少，患者體重變異較小相關(guān)。

此外，本研究首次量化了NAT2代謝基因型對淋巴結(jié)核患者體內(nèi)異煙肼清除率（CL）的影響。與既往研究不同的是，異煙肼注射劑在不同NAT2代謝基因型患者體內(nèi)的CL高于異煙肼片劑。本研究中快、中間、慢代謝者的CL分別為53.7、44.6和25.4 L/h，均高于荊瑋等[8]研究（47.5、31.4和12.6 L/h），這可能與注射劑型無口服吸收過程，導(dǎo)致體內(nèi)異煙肼藥量增加，最終導(dǎo)致單位時間內(nèi)異煙肼清除增加有關(guān)。

在基于PPK模型的蒙特卡洛模擬結(jié)果顯示，與異煙肼片劑顯著不同的是，NAT2代謝基因型患者使用不同劑量異煙肼注射劑后，峰濃度（Cmax）中靶概率趨勢基本一致。原因可能與注射劑型相關(guān)，注射劑血藥峰濃度一般為注射結(jié)束后的濃度，注射時間較口服吸收時間短，注射結(jié)束時，異煙肼代謝差異較小，導(dǎo)致峰濃度差異也較小。本文模擬結(jié)果表明，70%的快、中間及慢代謝患者使用300 mg的異煙肼注射劑后，血藥峰濃度均能夠達(dá)到3 mg/L。同時，在此劑量下，約10%不同代謝者血藥峰濃度高于6 mg/L，

不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險較低。

然而，不同NAT2代謝基因型患者使用不同劑量異煙肼注射劑后，藥時曲線下面積（AUC）變化趨勢不同，慢代謝者＞中間代謝者＞快代謝者。這說明，不同代謝型者雖峰濃度類似，但隨著時間的延長，代謝差異逐漸凸顯，異煙肼體內(nèi)藥物暴露：慢代謝者＞中間代謝者＞快代謝者。與片劑不同，本文結(jié)果顯示，對于異煙肼注射劑，如需70%的快、中間、慢代謝者達(dá)到治療目標(biāo)（AUC≥10.52 mg·h/L），則分別需要約600、450和250 mg。

研究表明，AUC可反映藥物在人體血液和組織中的暴露量及持續(xù)作用時間，較Cmax提供更全面的信息，AUC與臨床療效之間具有很好的相關(guān)性。既往片劑PPK模擬最佳給藥劑量各不相同，均高于注射劑給藥劑量，Bing等[7]研究表明，快、中間、慢代謝者所需劑量分別為900、600和300 mg；荊瑋等[8]研究表明，快、中間、慢代謝者所需劑量分別為700、500和300 mg，差異原因可能與研究方案設(shè)計相關(guān)。本文在既往研究基礎(chǔ)上，綜合考慮AUC、Cmax模擬結(jié)果及臨床實際，針對NAT2快、中間、慢代謝基因型淋巴結(jié)核患者，個體化推薦異煙肼注射劑量分別為600、450和300 mg。

綜上所述，本研究建立了異煙肼注射劑在中國淋巴結(jié)核患者的群體藥動學(xué)模型，定量描述NAT2代謝基因型對其PK參數(shù)影響，并采用蒙特卡洛模擬對不同劑量的異煙肼注射方案進(jìn)行分析和優(yōu)化。然而，本研究作為單中心研究，存在一定局限性，MIC等藥效學(xué)臨床數(shù)據(jù)缺乏，納入病例數(shù)較少。未來，將繼續(xù)以群體藥動學(xué)和藥效學(xué)研究為切入點，擴(kuò)大樣本量，深入探索異煙肼在中國結(jié)核患者體內(nèi)的藥動學(xué)和藥效學(xué)特征，為異煙肼個體化用藥奠定基礎(chǔ)，促進(jìn)結(jié)核病治療的安全、有效。

參 考 文 獻(xiàn)

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文章編號：1001-8689（2024）09-1068-07

收稿日期：2024-01-15

基金項目：湖北省自然科學(xué)基金資助（No. 2023AFB1029）；湖北省自然科學(xué)基金資助（No. 2022CFC018）；湖北省衛(wèi)生健康委科研基金資助（No. WJ2023M146）；武漢市衛(wèi)生健康科研基金資助（No. WX21D33）

作者簡介：張歡，女，生于1989年，碩士，主管藥師，研究方向為臨床中藥學(xué)與定量藥理學(xué)，E-mail： zhanghuan0226@126.com

*通信作者，E-mail： 1260228327@qq.com