多黏菌素B治療耐碳青霉烯類革蘭陰性菌感染患者的全因死亡危險因素分析

摘要：目的 回顧性分析多黏菌素B治療耐碳青霉烯類革蘭陰性菌感染患者的臨床特征和全因死亡的危險因素。方法 收集2017年6月1日—2020年5月1日溫州醫科大學附屬第一醫院和浙江省臺州醫院兩家醫院住院期間在肺部或血流感染耐碳青霉烯類革蘭陰性菌（CR-GNB）且接受多黏菌素B治療至少48 h的患者的相關臨床資料，通過SPSS 25.0軟件比較生存組和死亡組的臨床特征差異，并用多因素Logistic回歸分析這些患者住院全因死亡的危險因素。結果 共80例患者納入研究，基于logistic回歸分析，這些患者住院死亡的相關危險因素包括：多黏菌素B用藥療程＜7 d[OR=6.03， 95%CI（1.28，28.41）， P=0.023]，從感染到使用多黏菌素B的時間越長[OR=1.08， 95%CI（1.00，1.16）， P=0.047]、Charlson共病指數[OR=1.41， 95%CI（1.09，1.81）， P=0.009]和血管活性藥物的使用[OR=3.60， 95%CI（1.01，28.41）， P=0.047]。結論 足療程和早期給予多黏菌素B治療可降低CR-GNB感染患者的死亡率。

關鍵詞：多黏菌素B；耐碳青霉烯類革蘭陰性菌；全因死亡；危險因素

中圖分類號：R978.1 文獻標志碼：A

Risk factors of all-cause mortality in the treatment of carbapenem-resistant Gram-negative bacteria with polymyxin B

Ying Piaopiao1， Zhu Yefei2， Yuan Xiaoxiao3， and Ye Jianzhong4

（1 Department of General Medicine， The Affiliated Hospital of Hangzhou Normal University， Hangzhou 310000；2 Department of Pneumology， Taizhou Hospital of Zhejiang Province， Taizhou 318000; 3 Wenzhou Center for Disease Control and Prevention， Wenzhou 325000; 4 Department of Clinical Laboratory， Key Laboratory of Clinical Laboratory Diagnosis and Translational Research of Zhejiang Province， The First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University， Wenzhou 325000）

Abstract Objective This study retrospectively analyzed the clinical characteristics and risk factors of mortality in patients infected with carbapenem-resistant Gram-negative bacteria （CR-GNB） treated with polymyxin B. Methods Clinical data were collected from patients who were both suffering from CR-GNB infection in sputum or blood and receiving polymyxin B treatment for at least 48 hours during hospitalization at the first affiliated hospital of Wenzhou medical university and the Taizhou hospital of Zhejiang Province hospitals between June 1st， 2017 and May 1st， 2020. SPSS 25.0 software was used to compare the clinical features between the survival and death groups. Meanwhile， the risk factors for 30-day all-cause mortality in these patients were analyzed by multivariate logistic regression. Results A total of 80 patients were eligible for the study. Upon logistic regression analysis， factors associated with in-hospital mortality in these patients included the duration of polymyxin B therapy＜7 days [OR=6.03， 95%CI（1.28，28.41）， P=0.023]， the day of polymyxin B initiation [OR=1.08， 95%CI（1.00，1.16）， P=0.047]， Charlson comorbidity index [OR=1.41， 95%CI（1.09，1.81）， P=0.009]， and the use of vasoactive drugs [OR=3.60， 95%CI（1.01，28.41）， P=0.047]. Conclusion Adequate duration and the early administration of polymyxin B could reduce mortality in these patients infected with CR-GNB.

Key words Polymyxin B; Carbapenem-resistant Gram-negative bacteria; All-cause mortality; Risk factors

當前，革蘭陰性菌對碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥性呈逐年上升趨勢，其中鮑曼不動桿菌對亞胺培南和美羅培南的耐藥率達到了80%，肺炎克雷伯菌及銅綠假單胞菌的耐藥率分別約28%和30%[1]。而針對耐碳青霉烯類革蘭陰性菌（carbapenem-resistant Gram-negative bacteria，CR-GNB）的可選抗菌藥物極為有限，給患者的生命帶來嚴重威脅[2-3]，并對全球經濟造成很大的負擔[4]。多黏菌素B于2017年獲準進入中國市場，被認為是鮑曼不動菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌感染治療的有限抗菌藥物選擇之一，并被推薦用于肺炎和菌血癥患者的抗感染治療[5-6]。

但關于多黏菌素B的治療時機、持續時間和聯合用藥對患者的預后影響目前尚未明確[7-9]。本研究旨在回顧性分析多黏菌素B治療CR-GNB感染患者的臨床特征和住院全因死亡的危險因素，以幫助臨床醫生判斷患者的預后及采取相應的針對性措施降低患者的死亡率。

1 資料和方法

1.1 研究設計

收集溫州醫科大學附屬第一醫院和浙江省臺州醫院2017年6月1日—2020年5月1日期間肺部或血流中感染CR-GNB且接受多黏菌素B靜脈治療至少48 h的患者的臨床資料。這些患者痰、肺泡灌洗液或血流中培養到CR-GNB，且有感染相關的臨床癥狀和體征、影像報告和可評估的實驗室指標證實是感染而非定值。排除標準：①年齡＜18歲；②入院前已感染CR-GNB或在送檢前已接受多黏菌素B治療；③患者家屬放棄治療；④多黏菌素B的治療時間＜48 h或多黏菌素B的日劑量＜100 mg；⑤臨床資料缺失者。本研究已通過溫州醫科大學附屬第一醫院和浙江省臺州醫院倫理委員會的審核（KY2023-R241和K20200703）。

1.2 臨床資料及定義

收集患者的相關臨床資料，包括年齡、性別、合并的基礎疾病、Charlson共病指數、序貫器官衰竭（sequential organ failure assessment，SOFA）評分、有創性操作（氣管插管、機械通氣和中心靜脈導管置入、手術）、血管活性藥物和糖皮質激素的使用、連續性腎臟替代治療、感染的細菌和抗感染治療方案等。細菌的詳細資料主要包括培養到的細菌種類、采樣部位、是否合并病毒或真菌感染。并記錄使用多黏菌素B 48 h內的體溫、SOFA評分、血液炎癥指標、血肌酐。

本研究的觀察起點定義為有臨床感染證據的首次陽性培養到CR-GNB的采集日期。患者培養到真菌、G試驗或GM試驗陽性，且結合患者的癥狀、體征及使用了抗真菌藥物治療被認為是合并真菌感染。患者病毒核酸或抗原陽性，且具有相應感染的臨床表現被定義為合并病毒感染。血管活性藥物和糖皮質激素使用定義為連續使用相應藥物48 h以上。聯合抗菌治療定義為多黏菌素B聯合替加環素、磷霉素、氨基糖苷類或碳青霉烯類抗菌藥物治療至少48 h。首次CR-GNB病原學報陽且結合臨床考慮CR-GNB感染到使用多黏菌素B的時間定義為從感染到使用多黏菌素B的時間。

1.3 統計分析

使用SPSS23.0軟件進行統計分析。分類變量采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗進行差異分析，連續變量采用t檢驗或Mann-Whitney U檢驗，用偏斜度和峰度來檢驗正態性。計數資料采用頻數和百分比（n， %）表示，符合正態分布的計量資料采用（x±s）表示，不符合正態分布的計量資料采用中位數和四分位數M（P25，P75）表示。將Plt;0.05的變量納入Logistic回歸分析，計算這些患者全因死亡危險因素的優勢比（odds ratio， OR）和95%置信區間（confidence intervals， CI）。P值（雙尾）lt;0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 納入和排除患者

研究期間共有143例患者接受多黏菌素B的治療，其中21例因未在痰液、肺泡灌洗液或血流中培養到CR-GNB而被排除，20例因多黏菌素B治療時間小于48 h被排除，9例在入院前已感染CR-GNB或在培養前已接受多黏菌素B治療被排除，7例因放棄治療被排除，4例多黏菌素B日劑量小于100 mg被排除，2例18歲以下被排除，剩余80例患者納入研究。其中有2例肺部感染CR-GNB患者多黏菌素B靜脈給藥聯合霧化吸入。將80例患者分為生存組與死亡組。兩組的人口統計學特征、合并基礎疾病、病原學特征和多黏菌素B使用的詳細信息見表1～2。

2.2 兩組間一般基線資料比較

死亡組與生存組患者在SOFA評分、Charlson共病指數、血管活性藥物的使用有統計學差異（表1）。80例患者分離出的最常見的細菌是鮑曼不動桿菌（65%）和肺炎克雷伯菌（56.3%），兩組患者的細菌感染種類及感染部位無顯著性差異（表2）。與死亡組患者相比，生存組有更多的患者早期使用多黏菌素B和治療療程≥7 d，有統計學意義（表3）。

2.3 Logistic回歸分析

單因素Logistic回歸分析發現Charlson共病指數、SOFA評分、血管活性藥物的使用、多黏菌素B治療療程＜7 d和從感染到使用多黏菌素B的時間的Plt;0.05，且沒有顯著的共線性，我們將其納入多因素Logistic回歸模型。經回歸分析，與住院死亡率相關的因素包括多黏菌素B治療持續時間＜7 d、較遲使用多黏菌素B、和Charlson共病指數和血管活性藥物的使用（表4）。

3 討論

CR-GNB肺部和血流感染的患者住院天數長、住院費用高、院內死亡率高，早期發現這些患者的死亡危險因素并有針對性地進行干預至關重要[4，10]。多黏菌素B已被發現具有廣泛的活性，對CR-GNB感染治療有效[11]。多黏菌素B于2017年獲準進入中國市場，但截至研究期間尚未審批進入這兩家醫院，考慮其購買途徑的困難和價格的昂貴，一定程度上影響患者治療的依從性，同時，醫生在經驗性抗菌藥物治療中往往會優先考慮其他抗生素。所以，當患者感染控制不佳或合并有其他嚴重基礎疾病的情況下，醫生會選擇多黏菌素B或以多黏菌素B為基礎的聯合治療，因而相應的病例和數據較少[12]。

本研究發現多黏菌素B治療時間lt;7 d與患者全因死亡獨立相關，可能與治療時間lt;7 d不足以清除病原體相關[13-14]。足療程的治療能更有效地清除細菌，不僅減少了感染造成的死亡，也為其他疾病的治療贏得時間[15-16]。此外，多黏菌素B療程過短極有可能導致快速產生耐藥，從而造成患者預后不佳[17]。大多數的短期治療，其患者預后都欠理想，但也不能除外患者本身病情危重、基礎病多、年齡較大、免疫系統抵抗力較差等原因影響了相應療效。

此項研究還發現早期使用多黏菌素B可以改善患者的預后。研究發現多黏菌素B是治療CR-GNB感染的最后一種抗菌藥物，可以降低血液感染的死亡率[18]。因此，在經濟條件允許的情況下，建議盡早使用多黏菌素B，尤其是對血液感染的患者。當大量細菌進入人體血液，并在其中繁殖代謝便會引起膿毒血癥，此時大量的細菌代謝毒素便會危及患者的生命健康，尤其大多數感染者為有基礎疾病的老年人，且所感染的細菌又具有耐藥性時，這無論是對 患者還是醫生來說都是一種巨大的挑戰。因此，更應在早期采取積極且持續的治療，以提高患者的生存率。

在單因素分析中，基于多黏菌素B的聯合治療在兩組患者的全因死亡率上差異無統計學意義。但體外實驗結果表明，替加環素、碳青霉烯類、氨基糖苷類或磷霉素與多黏菌素B的聯合使用對CR-GNB的殺滅具有附加或協同作用[19-20]。多黏菌素B聯合其他敏感或協同的抗菌藥物治療耐碳青霉烯類腸桿菌感染對降低死亡率或臨床失敗率優于單藥治療，并可防止細菌耐藥性的出現，但多為回顧觀察性的臨床研究[19]。然而，兩個關于鮑曼不動桿菌感染治療的隨機對照臨床研究顯示，聯合治療與單藥治療相比，并未顯示出優勢[21-22]。因此，對于CR-GNB嚴重感染的患者是否選擇基于多黏菌素B的聯合治療有待進一步研究證實。根據PK/PD數據，多黏菌素B的建議劑量范圍為15000～25000 U/（kg.d）[20]，具體劑量由主治醫生綜合決策[8]。在本研究中，死亡組和存活組的多黏菌素B日劑量對患者的醫院內全因死亡率無明顯影響。由于部分危重患者無法測量體重和兩所醫院未定期檢測多黏菌素B的血藥濃度，無法推斷患者是否有足夠的劑量去有效地清除病原體，這是研究的局限性之一。

此外，Charlson共病指數和血管活性藥物的使用也與患者的預后密切相關?；加醒合到y惡性腫瘤、其他晚期癌癥的患者和老年的患者更容易死亡。晚期癌癥、年齡、基礎疾病重等原因更易死亡，同時，這些原因導致一些家庭成員在治療上不太積極。血管活性藥物的使用是因為患者在用藥前已處于休克狀態，反映的是病情更加危重（嚴重程度評分更高），因而預后較差。

此外，本研究還存在一些局限性。這不是一項前瞻性研究，病例數相對較少，因此，進一步高質量的研究是非常有必要的。在CR-GNB對人類健康造成極大危險的今天，多黏菌素B必將會在不久的未來發揮其重要作用，但其具體的使用方法，使用時效，作用機制等都是一項挑戰，仍需經過更深入的研究才能明確其給藥策略。在給藥治療的同時也要實時監測，明確其藥代動力學特征，把握其正確使用方式，更好地造福人類。

綜上，較遲使用多黏菌素B、多黏菌素B治療持續時間＜7 d、較高Charlson共病指數分數和血管活性藥物的使用是引起患者全因死亡的獨立危險因素。在經濟條件允許的情況下，對于CR-GNB的嚴重感染可早期應用多黏菌素B，且多黏菌素B的療程應≥

7 d，可降低CR-GNB感染患者的全因死亡率。

參 考 文 獻

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文章編號：1001-8689（2024）09-1063-05

收稿日期：2023-12-18

基金項目：浙江省檢驗診斷及轉化研究重點實驗室（No. 2022E10022）

作者簡介：應票票，女，生于1993年，在讀碩士研究生，研究方向為耐藥菌，E-mail： zjhsdypp@126.com

*通信作者，E-mail： jzye89@163.com