《人用重組單克隆抗體制品生產通用技術要求》編制說明

成殷，工程師，上海藥品審批核查中心生物藥品部副部長，國家藥品注冊（藥學）檢查組長、國家GMP檢查員，主要從事生物制品的上市后檢查、藥品注冊核查、上市后藥學變更等工作，擁有十多年的藥品生產質量管理和檢查經驗。曾參與國家藥監局對相關前沿創新藥物法規指南的編撰修訂，參與GMP檢查指南（第二版）無菌制劑（含細胞治療產品）的審稿等工作。

2019年11月，上海藥品審評核查中心聯合上海醫藥行業協會共同制定的團體標準《人用重組單克隆抗體制品生產通用技術要求》（T/SHPPA005-2019）在全國團體標準信息平臺和上海市團體標準信息平臺同時發布，本標準起草過程邀請了多位行業內知名專家參與，參考國際先進管理經驗，組織勃林格殷格翰生物藥業（中國）有限公司、上海君實生物工程有限公司等在內的近10家上海單抗生產標桿企業從自身的需求和經驗出發，在結合國內實際研發及生產情況的基礎上，經過多次討論和修訂最終形成。本標準旨在填補單抗類藥品監管空白，規范市場行為，提高產品質量和服務水平，提升上海企業的核心競爭力，促進本市單抗行業的高質量發展。

1編制背景

21世紀以來，抗體藥物發展迅猛，市場規模超過千億美元，中國在抗體藥物的研發大軍中處于全球第二的位置，上海也處于國內抗體藥物發展的領先地位。由于單抗產品具有質量屬性復雜、生產周期長且涉及的環節較多、工藝技術要求較高、生產過程中要大量運用新技術（如一次性生產技術）等特點，這對單抗類藥品生產企業的研發和生產能力提出了很高的要求，同時也對單抗類藥品的監管帶來了巨大的挑戰。

2019年以前，國內外針對單抗類藥品生產的法律法規都是一些針對生物制品具體生產工序的零散要求，如生物制品生產的細胞基質的來源和鑒定、蛋白類工藝驗證、來源于人或動物細胞系的生物技術產品的病毒安全性評價等，尚無針對單抗類藥品生產的質量管理規范，行業缺乏具有可操作性的指導文件。因此，有必要將國內外單抗類藥品的法律法規加以整合，并在此基礎上結合產品的特點，對一些關鍵生產工序提出一些更加具體的要求，進而推動單抗類藥品企業的技術進步，提升上海企業的核心競爭力，促進本市單抗行業的高質量發展。

2主要技術內容

本標準參考了國內外如ICH、FDA、PDA相關法規和指南等技術要求，適用于單抗類藥品商業化生產全過程，包括傳統的單克隆抗體（鼠源抗體、嵌合抗體、人源化抗體和全人源抗體等）及基于抗體結構的融合蛋白等產品，從人員、廠房與設備、物料管理、生產與質量控制、質量管理等多個方面，結合單抗類藥品生物大分子的特殊屬性（如單抗制品高級結構與其功能有高度關聯性，純化與制劑過程中的緩沖溶液類型、pH值、鹽離子類型及濃度、表面活性劑、糖類及其他保護劑等可能影響抗體的穩定性等特點），重點關注抗體產品的工藝特性、過程控制、生產能力和質量屬性，對國內外的法律法規進行整合，識別了單抗類藥品生產過程中的風險，并有針對性地對一些關鍵生產工序提出相應的生產質量管理要求。

3標準亮點

3.1創新產品檢查指南模式，填補抗體產品檢查標準空白

2019年前，我國的GMP附錄中有針對無菌藥品、生物制品、血液制品等的相關附錄，上述附錄都是針對一個大類品種而不是其中細分類的特定品種，本團體標準針對的是人用重組單克隆抗體制品，這也是一個創新模式。本標準針對單抗類藥品生產熱點問題，通過廣泛討論全面識別了單抗類藥品生產全過程中的風險點，并提出有針對性的相應生產通用技術要求，為單抗類藥品生產企業提供了具有可操作性的標準，在提高行業生產能力的同時，也大大提高監管機構的監管效率，填補了國內單抗類藥品生產和監管領域的空白。后續在本標準的基礎上，國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心也參考該品種監管模式于2023年5月出臺了《抗體類藥物現場檢查指南》。

3.2首次探索團體標準模式

團體標準是一種新型標準形式，它由行業協會或聯合會等團體制定，旨在滿足市場需求和行業發展的需要。與傳統的國家標準和行業標準相比，團體標準更加靈活，能夠及時適應市場變化和行業發展的需要，填補監管空白，促進產業升級和轉型升級。上海藥品審評核查中心成立以來積極開展藥品監管科學研究，2019年提出“強化標準引領、支撐政府監管”的理念，與行業協會共同探討，首次探索以團體標準的方式解決行業及監管困擾。本標準制定期間邀請行業內的知名專家參與，聚焦業內熱點問題，從規范行業發展、提升發展質量出發，為企業提供具有可操作性的指導文件。

3.3以標準引領，助力企業啟航出海

本標準首批執行單位之一的上海復宏漢霖生物制藥有限公司的曲妥珠單抗在2020年獲得EMA批準，成為中國首個獲歐盟批準上市的生物類似藥，從“緊跟原研”到在臨床使用等諸多領域實現了“彎道超越”。2023年，同為本標準首批執行單位之一的上海君實生物醫藥科技股份有限公司的瑞普利單抗成為FDA首個批準用以治療鼻咽癌的藥物，同年，廣州百濟神州生物制藥有限公司[原持有人為百濟神州（上海）生物科技有限公司]的替雷利珠單抗也被EMA批準上市。

3.4為《人用重組單克隆抗體制品的檢查與實踐》叢書出版打下基礎

2020年，在本標準2019年版的基礎上，上海藥品審評核查中心生物藥品部結合監管和檢查工作實踐，加入了檢查中發現的部分缺陷作為實例分析內容，并增加工藝簡介內容，由此形成了檢查員培訓教材，成功組織了長三角地區第一期藥品檢查員精品專題培訓班。2021年，在培訓教材的基礎上，參考國外相關法規和檢查指南，上海藥品審評核查中心和上海藥檢院多位檢查員共同起草并出版了《人用重組單克隆抗體制品的檢查與實踐》，從藥品生產質量管理規范的六大系統詳細闡述了單抗產品的檢查要點與實施原則。目前該書已成為各級藥品監管部門、藥品檢查機構及相關單位人員的參考書。

4實施意義

本標準的實施意義：一是從管理的角度，探索了以品種為主線的監管模式，進一步細化抗體類產品的檢查標準，規范了相關執行單位的生產和質量管理要求，最終實現資源的共享、管理的統一。二是從行業的角度，助力本市單抗類藥品行業的整體技術水平提升，有助于其走向國際化。三是從社會效益的角度，可加速更多的單抗類藥品上市，促使藥品降價，讓患者獲益。