抗凝藥物治療結腸癌合并房顫繼發下肢深靜脈血栓的研究進展

【摘要】結腸癌是臨床常見的消化系統惡性腫瘤，其治療方法包括手術、化療、放療，但在治療過程中患者易出現房顫，從而導致下肢深靜脈血栓（DVT）的發生。房顫是一種常見的心律失常疾病，可導致血栓形成，增加患者心腦血管卒中的發生風險；DVT是指血液在深靜脈腔內異常凝結，可能引發肺栓塞，危及患者生命安全。因此，需對合并房顫繼發DVT的結腸癌患者采取抗凝治療，但因化療會增加血栓風險，臨床應謹慎選擇用藥方案。新型口服抗凝藥物（NOACs）具備出血風險低、療效顯著等優勢，逐漸被廣泛應用于臨床治療。現對結腸癌合并房顫繼發DVT抗凝治療藥學進展進行綜述，為臨床治療提供參考。

【關鍵詞】新型口服抗凝藥物；結腸癌；房顫；下肢深靜脈血栓

【中圖分類號】R735.3+5 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-2665.2025.02.0135.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2025.02.042

結腸癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，其發病率和死亡均較高，隨著人們生活方式的變化，結腸癌在青年群體中的發病率也呈上升趨勢，目前臨床主要采用手術、化療、靶向治療及免疫治療等方法治療該疾病，但在治療過程中會引起房顫，從而導致下肢深靜脈血栓（DVT）的發生，影響患者的生存質量[1]。傳統抗凝藥物（如華法林等）存在出血風險高、劑量調整困難等局限，而新型口服抗凝藥物（NOACs）出血風險較低，且無須進行凝血指標檢測，但其在結腸癌患者中的應用效果仍未得到充分驗證[2]。本研究旨在分析抗凝藥物治療結腸癌合并房顫和DVT患者的藥學進展，并探討NOACs的療效和安全性，為臨床治療提供科學依據。

1 DVT的發生機制

1.1 DVT的病理機制 DVT的發生與靜脈血流減緩、血管壁受損及血液高凝狀態等因素密切相關。靜脈血流減緩是DVT發生的主要原因，尤其是長期臥床或處于手術后恢復期的患者，其靜脈血流不暢會導致血液在靜脈滯留，從而增加血栓形成的發生風險[3]。血管內皮受損是血栓形成的關鍵因素之一，靜脈手術或其他外科手術操作可能導致血管內皮受損，從而促使血小板聚集，激活凝血因子，進一步加速血栓形成[4]。此外，血液高凝狀態也會增加血栓的發生率，血液高凝狀態在結腸癌患者中尤為明顯，腫瘤細胞通過分泌組織因子、血栓素等促凝因子，可激活血液的凝血機制，從而直接促進血栓形成。結腸癌患者通常伴隨血液高凝狀態，在腫瘤晚期，血液中的凝血因子水平升高，而抗凝蛋白水平下降，使血液更易凝固[5]。

1.2 結腸癌與DVT的關聯機制 腫瘤細胞的促凝作用、血液成分改變、血流動力學改變等因素均會導致DVT的發生[6]。陸雙政[7]研究指出，促凝因子不僅能激活凝血因子，還能誘導血小板聚集，導致血管內皮受損，形成血栓，尤其是結腸癌晚期患者，其機體內的腫瘤細胞發生轉移，會造成局部血流改變，進一步增加血栓形成的可能性。王茜等[8]研究指出，化療藥物的使用也是結腸癌患者發生DVT的重要因素，結腸癌患者通常需要進行化療，而化療藥物如5-氟尿嘧啶（FU）、順鉑等會導致血液凝固系統紊亂，增加血小板聚集，抑制抗凝因子，從而誘發DVT。此外，化療藥物也會對血管內皮造成損傷，從而增加血栓形成的概率。

2 抗凝治療在DVT管理中的重要性

2.1 抗凝治療對DVT患者預后的改善作用 有研究表明，未接受抗凝治療的DVT患者發生肺栓塞的概率為30%～50%，而抗凝治療能有效降低DVT患者發生肺栓塞的風險[9]。倘艷鋒等[10]研究發現，使用低分子肝素、華法林等抗凝藥物可有效控制血栓發生后的溶解過程，從而降低并發癥的發生風險，該研究中接受抗凝治療的DVT患者，血栓擴展的發生率顯著低于未治療組，患者的死亡率也大幅降低。魏麗雯等[11]研究表明，抗凝治療不僅能減少急性期栓塞的發生風險，還能顯著降低DVT的復發率，其中，低分子肝素和NOACs在減少血栓復發方面表現出色， NOACs在預防DVT復發方面相較傳統抗凝藥物華法林效果更顯著，且無需常規監測凝血指標。

2.2 抗凝治療在結腸癌合并DVT患者中的臨床應用 結腸癌患者發生凝血的風險較高，因此，采用抗凝治療對該類患者的DVT進行管理尤為重要。吳利明[12]研究指出，結腸癌引起的高凝狀態會導致DVT的形成，且化療、手術治療等都會進一步增加血栓形成的風險，而抗凝治療通過抑制凝血級聯反應，能有效降低患者DVT的發生率和血栓擴展的風險。曹彭凱等[13]研究表明，結腸癌患者接受抗凝治療后，其發生肺栓塞的風險比未治療者低約60%，同時，抗凝治療還能降低血栓形成后引起的并發癥，如慢性靜脈功能不全等。李傳華[14]研究表明，結腸癌患者的抗凝治療應根據腫瘤的具體病理類型和治療方案進行個體化調整，低分子肝素作為抗凝治療的一線藥物，能有效預防結腸癌患者DVT復發。

2.3 抗凝治療對減少DVT并發癥的作用 抗凝治療能有效降低DVT患者發生慢性靜脈功能不全等并發癥的風險。翁超等[15]研究表明，未接受抗凝治療的DVT患者，特別是血栓未及時溶解的患者，易出現血栓后綜合征（PTS），這會導致下肢水腫、慢性疼痛、潰瘍等問題，嚴重影響患者生活質量。邱劍華[16]研究指出，接受抗凝治療的DVT患者發生PTS的概率降低約40%，且其治療效果可持續較長時間。此外，抗凝治療還能有效避免血栓遷移，減少由栓塞引起的心臟、肺臟等重要器官損傷，從而避免器官功能衰竭。石亞蕊等[17]研究表明，抗凝治療能有效降低結腸癌患者DVT并發癥的發生率，通過早期啟動抗凝治療，能有效預防血栓擴展至肺部或其他重要器官，避免急性肺栓塞的發生。王慧珊等[18]研究表明，接受抗凝治療的結腸癌患者，其肺栓塞的發生率較未治療患者降低55%，抗凝治療不僅能減輕DVT的急性癥狀，還能在長期治療中有效預防血栓復發，改善患者的預后。

3 NOACs在DVT治療中的應用

3.1 NOACs對凝血因子的作用機制 凝血因子Xa是凝血級聯中的關鍵酶， NOACs通過抑制因子Xa的活性，阻斷凝血級聯反應的啟動，抑制凝血酶生成，從而降低血栓的形成幾率，如利伐沙班和阿哌沙班通過口服給藥后，可迅速被機體吸收并與因子Xa結合，顯著降低因子Xa的活性，減少血栓的發生[19]。 NOACs分為直接凝血酶抑制劑（如達比加群等）和直接因子Xa抑制劑（如利伐沙班、阿哌沙班等）兩大類，其通過精準靶向凝血瀑布中的關鍵因子，抑制血栓形成過程。其中，直接凝血酶抑制劑能直接與凝血酶（因子Ⅱa）結合，阻斷纖維蛋白原轉化為纖維蛋白，從而有效防止血栓增長；直接因子Xa抑制劑則通過抑制凝血因子Xa活性，阻止凝血酶生成，減少血栓形成的風險的同時不會對原本的凝血酶水平造成干擾，從而避免不良反應[20]。

3.2 NOACs對局部血栓溶解的作用機制 NOACs不僅能抑制血栓形成，還能通過減少局部血栓擴展促進血栓的溶解。對于DVT患者，血栓通常在深靜脈內形成，導致靜脈回流受阻， NOACs通過直接抑制凝血因子，減少血栓的形成，從而降低血栓擴展的風險[21]。宋麗娜等[22]研究指出，NOACs通過抑制凝血因子的活化，可減少降低血栓生成的動力，進而降低血栓擴展的可能性。楊尚良等[23]研究表明，利伐沙班和阿哌沙班作為直接Xa因子抑制劑，可迅速抑制因子Xa的活性，防止血栓延伸。

3.3 NOACs的半衰期與抗凝持續性 與傳統的肝素或低分子肝素相比， NOACs的半衰期較短，用藥效果較穩定，能在DVT治療過程中發揮持續的抗凝效果，從而降低血栓的復發率。武云濤等[24]研究表明，阿哌沙班、利伐沙班等NOACs能在24 h內迅速達到最大血藥濃度，并保持穩定的抗凝效果，還能避免傳統藥物長期使用帶來的不良反應，抗凝持續性較好。另外，許志向等[25]研究指出， 臨床調整NOACs用藥劑量通常無需進行凝血水平檢測，有利于維持穩定的治療效果。

3.4 NOACs與傳統抗凝藥物華法林的差異 在作用機制方面，華法林通過抑制維生素K依賴的凝血因子的合成，干預凝血過程，屬于間接作用； NOACs能直接作用于特定凝血因子，抑制凝血因子活性，發揮抗凝作用，從而減少血栓擴展和復發風險 [26]。在治療效果方面，華法林需通過長期調整劑量維持有效的抗凝水平，并易受藥物相互作用、患者個體差異等因素的影響，導致療效不穩定，不利于患者預后； NOACs則具有較好的藥代動力學特性，起效快速，且無需常規監測凝血水平，能穩定地發揮抗凝作用，同時NOACs較少受藥物的干擾，并發癥發生風險較低，用藥安全性較高，療效顯著 [27]。

3.5 NOACs對局部血栓溶解的作用機制 NOACs不僅能抑制血栓形成，還能通過減少局部血栓擴展促進血栓的溶解。董寧等[28]研究指出， NOACs通過抑制凝血因子的活化，可減少降低血栓生成的動力，進而降低血栓擴展的可能性。楊鴻溢等[29]研究表明，利伐沙班和阿哌沙班可迅速抑制因子Xa的活性，防止血栓延伸。

4 抗凝治療的安全性與風險管理

4.1 出血風險與抗凝治療的平衡 抗凝治療在DVT治療中可有效降低血栓的形成概率，但同時也會增加出血的潛在風險。趙若冰等[30]研究表明，抗凝治療的出血風險主要包括消化道出血、腦出血及外科手術創口出血等，對于使用傳統抗凝藥物（如華法林等）的患者，出血事件的發生率較高，尤其在凝血監測（INR）未得到有效控制的情況下，患者的出血風險會顯著提升。該研究數據顯示，在接受華法林治療的DVT患者中，嚴重出血事件的發生率為2%～3%，而在接受低分子肝素或NOACs（如利伐沙班、阿哌沙班）治療的患者中，出血風險相對較低，重大出血事件發生率為1.5%～2.0%，明顯低于華法林組。

4.2 高凝狀態與抗凝治療的挑戰 在特殊病理狀態下，如腫瘤相關的高凝狀態或抗磷脂綜合癥，患者的凝血功能顯著增強，為抗凝治療帶來更大的挑戰。劉春峰等 [31]研究表明，癌癥患者的血液凝固系統受到腫瘤細胞分泌的促凝因子（如組織因子、血栓素A2等）影響，會促使凝血反應持續增強，因此結腸癌、胰腺癌等腫瘤患者常伴隨高凝狀態，這不僅會增加DVT的發生風險，還會提升抗凝治療的難度。該研究還發現，伴高凝狀態的癌癥患者即使在接受抗凝治療的情況下，也可能出現血栓復發或出血等情況。李文平等 [32]研究指出，腫瘤相關的高凝狀態對抗凝藥物的反應具有較大的個體差異，導致抗凝治療的效果不穩定。上述研究數據顯示，在癌癥患者中， DVT復發率高達20%～30%，而該類患者的抗凝治療反應通常較差，部分患者可能由于藥物代謝、藥物相互作用等因素，無法達到有效的抗凝水平。

4.3 藥物相互作用對抗凝治療的影響 抗凝藥物的藥物相互作用是影響治療安全性的主要因素，尤其在使用華法林等傳統抗凝藥物時，藥物間的相互作用通常會導致抗凝效果不穩定。趙森等[33]綜述指出，華法林與多種藥物（如抗生素、抗真菌藥、抗抑郁藥等）存在相互作用，這些藥物可能通過改變肝臟代謝酶的活性，影響華法林的代謝，導致華法林在血液中的濃度升高或降低，從而增加出血或發生血栓的風險，數據顯示，華法林與抗生素聯合使用時，出血事件的發生率比單獨使用時高20%以上。與華法林不同， NOACs不依賴于肝臟代謝的酶系統，可直接作用于凝血因子，與其他藥物間的相互作用較少。陳匡榮等[34]研究指出，盡管NOACs于其他藥物間的相互作用較少，但部分藥物仍可能影響其療效。例如，強效CYP3A4跨膜蛋白抑制劑或某些抗病毒藥物（如P-glycoprotein糖蛋白抑制劑）可能增加NOACs的血藥濃度，提升出血的風險。

5 結論

DVT是惡性腫瘤常見的并發癥之一，涉及多種病理生理機制，臨床常采用抗凝治療對結腸癌患者DVT進行管理。因此，如何在保證抗凝效果的同時，降低出血風險仍然是目前臨床研究的重點。隨著NOACs（如利伐沙班、阿哌沙班、達比加群等）的出現，針對結腸癌合并DVT患者的治療策略得到優化。但NOACs的使用仍需根據患者的

肝腎功能、藥物相互作用及出血風險等情況進行個體化調整。未來的研究應進一步探討新型抗凝藥物的長期療效及安全性，并優化DVT治療方案，以提高患者的預后和生活質量。

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