5株牛源奇異變形桿菌致病性及藥物敏感性分析

摘要：

為探究牛源奇異變形桿菌的致病性及藥物敏感性差異， 對前期分離到的5株試驗菌株（SPL569、 SPL1502、 SPL1504、 SPL1511、 SPL1512）進行了進一步的常規細菌學鑒定及群集運動分析、 16S rDNA序列比對、 動物致病性試驗和毒力基因檢測， 通過藥物敏感性試驗和耐藥基因檢測分析其耐藥性。 結果顯示： 5株試驗菌株均為奇異變形桿菌， 均具有在1.5%瓊脂平板上發生同心圓遷移的群集運動現象， 其中SPL1511和SPL1512遷移速度快于其他菌株， 群集運動能力更強。 致病性試驗表明： 只有SPL1511和SPL1512兩株試驗菌對小鼠致死。 毒力基因檢測發現： SPL1511和SPL1512具有特殊的“霧蔓”遷徙能力調節因子（rsbA）， 驗證了該基因是擁有致病性的關鍵， 同時也驗證了群集運動能力越強、 其侵襲力也越強。 藥物敏感性試驗結果表明： 5株試驗菌對臨床常見的大部分抗生素基本耐藥， 其中SPL569、 SPL1502、 SPL1504菌株只對頭孢曲松敏感， SPL1511只對頭孢他定敏感， SPL1512只對頭孢哌酮敏感。 耐藥基因檢測結果也與藥物敏感性試驗結果相符合。

關" 鍵" 詞：

奇異變形桿菌； 群集運動； 致病性； 毒力基因； 耐藥性； 耐藥基因

中圖分類號：

S855

文獻標志碼：A

文章編號：16739868（2025）02002615

收稿日期：20231127

基金項目：

國家現代農業（肉牛牦牛）產業技術體系建設專項（CARS-37）。

作者簡介：

但蕊桐， 碩士研究生， 主要從事動物病原微生物與免疫研究。

DOI： 10.13718/j.cnki.xdzk.2025.02.003

但蕊桐， 謝沐含， 邱羊羊， 等． 5株牛源奇異變形桿菌致病性及藥物敏感性分析 ［J］． 西南大學學報（自然科學版）， 2025， 47（2）： 26-40．

Pathogenicity and Drug Sensitivity Analysis of

Proteus Mirabilis from Five Bovine Proteus mirabilis Strains

DAN Ruitong，" XIE Muhan，" QIU Yangyang，

CHEN Jianyu，" LI Nengzhang，" PENG Yuanyi

College of Veterinary Medicine， Southwest University， Chongqing 400715， China

Abstract：

In order to explore the differences in pathogenicity and drug resistance among five bovine Proteus mirabilis strains， In this study， the five strains （SPL569， SPL1502， SPL1504， SPL1511， SPL1512） isolated previously were further identified by routine bacteriological analysis， swarming motility analysis， 16S rDNA sequence alignment， animal pathogenicity test and virulence factor detection． Drug resistance was analyzed by drug sensitivity test and drug resistance gene detection． The results showed that the 5 strains were all Proteus mirabilis， and all had concentric circle migration on a 1.5% agar plate． SPL1511 and 1512 migrated faster than other strains and had stronger swarming motility． The results of the pathogenicity test showed that only SPL1511 and SPL1512 were lethal to mice． Virulence gene detection showed that only SPL1511 and SPL1512 had unique rsbA gene． It not only confirmed that the migration ability regulatory factor （rsbA） gene is the key to the pathogenicity， but also verified that the stronger the swarming motility ability， the stronger the invasiveness． The results of the drug sensitivity test showed that the 5 strains were basically resistant to most common antibiotics in clinical practice， among which SPL569， SPL1502， and SPL1504 strains were only sensitive to ceftriaxone， SPL1511 was only sensitive to ceftazidim， and SPL1512 was only sensitive to cefoperazone． The results of drug resistance gene detection were also consistent with the results of drug sensitivity test in this study．

Key words：

Proteus mirabilis； swarm motility； pathogenicity； virulence genes； drug resistance； drug resistance genes

奇異變形桿菌是一種廣泛存在于自然界的食源性條件致病菌， 屬于腸桿菌科（Enterobacteriaceae）變形桿菌屬（Proteus）， 無莢膜， 無芽孢， 革蘭氏染色陰性且具有周期性群集運動現象［1］。 該菌是一種人畜共患病原菌， 具有廣泛的宿主嗜性， 主要導致人和動物腹瀉、 食物中毒、 胸膜炎、 腦膜炎、 尿道炎、 脊髓炎等病癥， 其中奇異變形桿菌可導致牛出現以腹瀉為主癥的臨床癥狀， 并引起死亡［2］。 近年來， 奇異變形桿菌感染動物的相關報道逐年遞增， 給我國畜牧養殖業帶來了不可估量的損失。 抗生素類藥物濫用及基因組的多樣性導致耐藥基因和毒力基因頻繁轉移， 為該病的防治帶來了巨大挑戰［3］。

本研究對前期分離到的5株奇異變形桿菌進行了生物學鑒定、 PCR驗證、 遺傳進化同源分析、 藥敏試驗和動物試驗， 旨在為該菌的病原學研究及引起疾病的免疫防治提供理論依據。

1" 材料與方法

1.1" 材料

1.1.1" 菌株來源

本課題組前期分離出的5株奇異變形桿菌（SPL569、 SPL1502、 SPL1504、 SPL1511、 SPL1512）， 其中SPL569分離自重慶忠縣采集的牛鼻拭子， SPL1502與SPL1504分離自四川瀘州的牛肺臟組織， SPL1511和SPL1512分離自重慶墊江的牛肛門拭子。

1.1.2" 主要試劑及試驗動物

細菌DNA提取試劑盒， 北京天根生化科技有限公司； 普通瓊脂培養基、 馬丁肉湯瓊脂培養基， 海博生物（青島）公司； 腸桿菌生化鑒定管、 藥物敏感紙片， 杭州微生物公司； 瓊脂凝膠電泳儀， Bio-rad公司； 蛋白成像系統， Tanon公司； 智城ZWY-2102C恒溫搖床， 上海智城分析儀器制造有限公司； 隔水式恒溫培養箱， 上海齊欣科學儀器有限公司； 雌性18～22 g 昆明小鼠（4～6周齡）， 恩斯維爾公司。 本研究涉及的引物均由生工生物工程（上海）有限公司合成， 所有試驗操作均在P2實驗室進行， 動物試驗加倫理審核編號為IACUC-20221114-08。

1.2" 方法

1.2.1" 菌株復蘇

從-80 ℃超低溫冰箱中取出凍存菌株， 劃線于馬丁固體培養基上， 37 ℃恒溫培養箱培養18～20 h。 待單菌落長出后， 挑取單菌落于5 mL馬丁液體培養基中， 37 ℃恒溫搖床220 r/min 培養8 h， 置于-4 ℃冰箱中備用。

1.2.2" 生化試驗

取馬丁固體培養基上的純培養物分別接種于腸桿菌科細菌微量生化鑒定管中， 37 ℃恒溫培養箱培養24～28 h， 觀察并記錄試驗結果。

1.2.3" PCR特異性引物擴增

取培養好的菌液2 mL， 使用細菌DNA提取試劑盒提取總DNA。 查閱GenBank中ureR（AM942759）基因序號， 應用BioXM 2.6軟件設計奇異變形桿菌特異性引物并對其進行PCR擴增， 引物序列見表1。

1.2.4" 16S rDNA的PCR擴增與測序

用細菌16S rDNA的通用引物進行PCR擴增， 引物序列見表2。 反應總體系（50 μL）： 2×TaqMix 24 μL， 上、 下游引物各2 μL， DNA模板2 μL， ddH2O 20 μL。 反應條件： 95 ℃預變性3 min； 95 ℃變性30 s， 57 ℃退火30 s， 72 ℃延伸90 s， 共35個循環； 72 ℃延伸10 min。 擴增產物經1.0%瓊脂糖凝膠電泳檢測， 膠回收產物送生工生物工程（上海）有限公司測序。

1.2.5" 16S rDNA序列同源性分析

將所測試驗菌株的16S rDNA序列與NCBI數據庫中收錄的序列進行比對和同源性分析， 并運用DNAStar和MegaX軟件構建系統發育樹。

1.2.6" 周期性群集運動的檢測

群集運動距離和速度參照Liaw等［4］介紹的方法進行， 比較試驗菌株和奇異變形桿菌屬性的相符性。 為了更好地觀察群集運動的軌跡及細胞呼吸狀態， 本研究往不同濃度的瓊脂培養基中添加了終濃度為0.005%的TTC（2， 3， 5-氯化三苯基四氮唑）； 同時挑取顯色區和未顯色區的菌苔進行革蘭氏染色， 觀察二者菌體間的差別。

1.2.7" 小鼠致病性試驗

取30只昆明小鼠， 隨機分為6組， 設試驗組（5只）和對照組（5只）， 試驗組將試驗菌SPL569、 SPL1502、 SPL1504、 SPL1511、 SPL1512菌液培養物按0.1 mL/只（細菌濃度分別為1.67×109 CFU、 1.48×109 CFU、 2.36×109 CFU、 1.54×109 CFU、 1.34×109 CFU）劑量腹腔注射小鼠， 對照組腹腔注射無菌液體培養基。 各組接種后隔離飼養， 自由飲水進食， 每隔6 h觀察1次小鼠的臨床表現， 連續觀察1周。 對各組出現癥狀及死亡的小鼠進行剖檢觀察， 分離鑒定病變臟器內的細菌。

1.2.8" 菌株毒力基因檢測

基于5株奇異變形桿菌的致病性存在差異， 為探究致病性與毒力基因間的關系， 通過查閱文獻設計了PM編碼尿素酶（ureC）、 MRP菌毛（mrpA）、 金屬蛋白酶（zapA）、 適溫菌毛合成分子（atfC）、 適溫菌毛（atfA）、 Pmf菌毛（pmfA）、 尿道上皮粘附素（ucaA）、 “霧蔓”遷徙能力調節因子（rsbA）等8種奇異變形桿菌潛在的毒力基因特異性引物（表3）， 以5株試驗菌的DNA為模板， 對其毒力基因進行PCR擴增。 擴增總體系（20 μL）： 2×TaqMix 10 μL， 上、 下游引物各1 μL， DNA模板1 μL， ddH2O 7 μL， 反應參數見表4。 擴增產物經1.0%瓊脂糖凝膠電泳檢測， 并觀察結果。

1.2.9" 藥敏試驗

采用紙片擴散法（K-B法）在馬丁瓊脂（含10％馬血清）培養基上測定分離病原菌對藥物的敏感性。 參照杭州微生物試劑公司《藥敏試驗紙片法的抑菌范圍解釋標準》， 根據抑菌圈的大小將細菌分為敏感（S）、 中介（I）和耐藥（R）［5］。

1.2.10" 菌株耐藥基因檢測

鑒于SPL569、 SPL1502、 SPL1504、 SPL1511、 SPL1512菌株對臨床常用抗生素均產生耐藥， 為了研究細菌耐藥表型與耐藥基因之間的關系， 本研究設計了相關耐藥基因的特異性引物（表5）， 以5株試驗菌的DNA為模板， 對其耐藥基因進行PCR擴增。 PCR擴增體系同毒力基因檢測， 反應參數見表6。 擴增產物經1.0%瓊脂糖凝膠電泳檢測， 并觀察結果。

2" 結果與分析

2.1" 生化鑒定結果

菌株生化試驗結果見表7。 參考《伯杰氏系統細菌學手冊》， 初步判定5株試驗菌均屬于奇異變形桿菌科［6］。

2.2" 奇異變形桿菌特異性引物PCR擴增結果

PCR擴增產物經1%凝膠電泳后結果見圖1， 條帶大小與預期結果相符， 結合生化試驗結果可以判定5株試驗菌均為奇異變形桿菌。

M為DNA分子量標準（DL2000）， 1～5為試驗菌株SPL569、 SPL1502、 SPL1504、 SPL1511、 SPL1512， 6為陰性對照。

2.3" 16S rDNA PCR擴增結果及測序分析

分別以試驗菌株SPL569、 SPL1502、 SPL1504、 SPL1511、 SPL1512的總DNA為模板， 利用細菌16S rDNA通用引物進行PCR擴增， 1%瓊脂糖凝膠電泳后， 得到大小為1 450 bp的擴增片段， 結果符合預期大小（圖2）。

M為DNA分子量標準（DL2000）， 1～5為試驗菌株SPL569、 SPL1502、 SPL1504、 SPL1511、 SPL1512， 6為陰性對照。

將擴增產物測序所得的序列在NCBI上進行Blast比對， 下載同源性較高的序列通過Clustral W比對后， 使用MegaX進行進化樹的構建， 建樹方法為NJ， 選擇變形桿菌科5個已經命名的種屬與試驗菌株進行同源分析。 從進化樹結果（圖3）可以看出， 5株試驗菌均與奇異變形桿菌的親緣關系最近。

2.4" 群集運動分析

將試驗菌株接種于1.5%瓊脂LB固體培養基中心， 4 h后菌斑由透明變成乳白色并向四周遷移擴散， 16 h后在培養基表面形成多圈狀擴散同心圓菌苔（圖4）。 分離株培養至4 h左右開始發生群集遷移運動， 遷移距離隨著時間的延長而增大， 在14 h時基本達到生長停滯期（圖5）。 遷移速度呈鋸齒樣波動， 在8～12 h遷移加快， 隨后開始下降， 最終在15 h后達到最小值0， 其中 SPL1511和SPL1512遷移速度相對較快， 推測可能跟后面檢測到的“霧蔓”遷移基因rsbA有關（圖6）。 將試驗菌株分別接種于含0.5%、 1.0%、 1.5%、 2.0%瓊脂的LB固體培養基上37 ℃培養8 h， 在0.5%瓊脂培養基上遷移距離最遠， 呈現出瓊脂濃度越高， 遷移距離越短的現象（圖7）。 選取遷移現象明顯的 SPL1511和SPL1512接種于含TCC指示劑的1.5%瓊脂LB固體培養基上， 試驗菌株形成了紅色同心圓擴散現象， 清晰地展示了在群集運動過程中呼吸酶活性的周期性變化， 紅環代表的是呼吸酶活性正常將TCC還原成紅色不溶物的現象， 不顯色區域是呼吸酶被抑制的結果（圖8）。 革蘭氏染色可以看到， 在不顯色區域的菌體呈長桿狀， 顯色區域的菌體呈短桿狀， 與預期相符。

2.5" 小鼠致病性試驗結果

試驗菌人工腹腔感染試驗鼠， 每2 h觀察1次， 記錄其臨床表現。 2 h后試驗組SPL1511、 SPL1512出現了精神沉郁、 毛發雜亂、 蜷縮抱團、 眼角出現分泌物等臨床表現， 其他組未見明顯癥狀。 菌株SPL1511組最早6 h出現死亡現象， 48 h內全部死亡； 菌株SPL1512組最早4 h出現死亡現象， 24 h后全部死亡； 對照組無明顯臨床癥狀， 全部存活（表8）。 對試驗組死亡的小鼠進行無菌病理剖檢采集病料， 從小鼠的心血、 肝臟、 腎臟、 肺臟中均分離到一致的菌株， 且菌落形態、 菌體形狀、 16S r DNA PCR結果以及基礎的理化特征與感染的試驗菌株一致（圖9）； 對照組小鼠對應的臟器中未分離到細菌。

2.6" 試驗菌株毒力基因檢測結果

5株試驗菌毒力基因的檢測結果（圖10）顯示， 毒力基因atfA、 atfC、 zapA、 pmfA、 ureC、 ucaA的攜帶率為100%， 未攜帶毒力基因mrpA， 而毒力基因rsbA的陽性攜帶率為40%， 僅LPS1511、 LPS1512攜帶。

M為DNA分子量標準（DL2000）； N為陰性對照； A為atfA、 B為atfC、 C為zapA、 D為mrpA、 E為ureC、 F為pmfA、 G為ucaA、 H為rsbA。

2.7" 藥物敏感性試驗結果

臨床常用的20余種抗菌藥物的敏感性試驗結果（表9）顯示： 5株試驗菌對臨床常用的大部分抗菌藥物均有一定的耐藥性， 其中SPL569、 SPL1502、 SPL1504菌株只對頭孢曲松敏感， SPL1511只對頭孢他定敏感， SPL1512只對頭孢哌酮敏感。

2.8" 5株試驗菌的耐藥基因檢測結果

為探究5株試驗菌耐藥表型與耐藥基因之間的關系， 本研究對奇異變形桿菌的8大類24種耐藥基因進行驗證， 分別為β-內酰胺類（CTX-M、 TEM、 SHV、 cmy、 bla PSE、 bla OXA）， 磺胺類（sul1、 sul2）， 氨基糖苷類（Aac（6）-Ib-cr、 aadA）， 喹諾酮類（qnrA、 qnrB、 qnrS）， 多粘菌素類（vanA、 vanB、 vanC）， 大環內酯類（ermB、 mefA、 mrsD）， 四環素類（tetA、 tetM）， 氯霉素類（cmlA、 stcM、 floR）［7］。 分別以5株試驗菌的基因組DNA為模板對耐藥基因進行擴增（圖11）， 其中β-內酰胺類TEM、 bla PSE、 bla OXA基因， 磺胺類sul1、 sul2基因， 氨基糖苷類Aac（6）-Ib-cr、 aadA基因， 喹諾酮類qnrA基因， 氯霉素類cmlA、 stcM、 floR基因均被檢測到， 且TEM、 sul1、 sul2、 Aac（6）-Ib-cr、 aadA、 stcM等耐藥基因的攜帶率為100%， 耐藥基因和耐藥表型相符。

3" 討論與結論

變形桿菌屬歸于腸桿菌科［8］， 已命名的有5個種， 分別為奇異變形桿菌（Proteus mirabilis）、 普通變形桿菌（Proteus vugaris）、 潘氏變形桿菌（Proteuspenneri）、 粘化變形桿菌（Proteus myxofaciens）和豪氏變形桿菌（Proteus hauseri）， 其中又以奇異變形桿菌（Proteus mirabilis）與臨床關系尤為密切［9］。 該菌主要有內源性和外源性兩種感染方式， 內源性感染主要是當機體因外界環境變化導致免疫力下降時， 體內的奇異變形桿菌大量繁殖而導致發病； 外源性感染主要是被污染的水源、 食物或空氣經消化道、 呼吸道等方式進入感染宿主［10］。 豬、 犬、 羊等家畜都是易感動物， 關于牛感染奇異變形桿菌的報道也在逐年增加， 且多以繼發感染為主， 給我國養殖業發展帶來了阻礙。 值得注意的是， 該菌同樣可以感染人， 可導致腹瀉、 脊髓炎、 尿道炎、 敗血癥等疾病［11］。 本研究將分離出的5株奇異變形桿菌通過革蘭氏染色、 生化試驗鑒定、 特異性引物擴增和16S序列同源分析等方法進行了驗證， 發現5株試驗菌與奇異變形桿菌（Proteus mirabilis）的同源性最高。

奇異變形桿菌的群集遷移運動（Swarming motility， SM）與其致病性及抵抗外界侵襲能力息息相關［12］。 當SM發生時， 奇異變形桿菌分化成潛生體（Cryptic growth cell， CGC）和繁殖體（Vegetative cell， VC）兩種形態［13］。 當細胞感受到來自外界環境變化的信號后表面開始誘導分化， 此時VC生長活躍產生大量酸性代謝物， 環境不利于細菌生長， 因此轉錄活化因子FlhD／FlhC被激活， 抑制了細胞呼吸酶的活性， 細胞分裂受到抑制； 為適應環境變化， VC開始分化成CGC， 大量鞭毛蛋白由菌細胞合成并在鞭毛旋轉運動信號的控制下向代謝廢物濃度較低的外圍擴散； 待其擴散至代謝物少、 營養豐富區域時， FlhD／FlhC由于半衰期短已被水解， 呼吸酶活性再次增強， CGC向VC轉化， 此過程的交替反復出現導致了同心圓菌苔的產生， 遷移速度也呈現鋸齒樣波動［14］。 奇異變形桿菌的遷移速度與培養基表面的水分及瓊脂的濃度密切相關， 當瓊脂濃度較低時（0.5%、 1.0%）， 培養基表面水分較多， 有利于代謝物擴散， 奇異變形桿菌在接種處生長成VC狀態， 由于CGC親水性較強， 并迅速向外擴散， 等CGC狀態鋪滿整個板面時再轉化成VC狀態； 當瓊脂濃度較高時（1.5%、 2.0%）， 代謝物不容易擴散， VC和CGC狀態交替出現， 形成了透明和乳白色同心圓現象。 細菌在正常呼吸過程中脫氫酶會產生氫， 2， 3， 5-氯化三苯基四氮唑（簡稱四唑或TTC）可以在細胞的還原過程中與氫結合發生氫化作用生成一種不溶于水、 穩定的、 不擴散的紅色物質三苯基甲（TTCH）。 脫氫酶活性與細胞的呼吸有關， 而TTCH的生成量與細菌代謝活力的強弱又呈正相關， 因此， 可根據紅色深淺所反映的脫氫酶活性作為細菌代謝活力的指標［15］。 奇異變形桿菌的群集遷移能力減弱會導致侵襲能力減弱， 而沒有群集遷移能力的菌群甚至會喪失侵襲能力。 本試驗5株試驗菌中SPL1511和SPL1512群集遷移能力比其他3株強， 且只有SPL1511和SPL1512對小鼠致死， 進一步驗證了群集運動能力是影響其侵襲力和致病性的關鍵。

細菌的毒力因子是宿主致病的重要因素。 據報道奇異變形桿菌的毒力因子主要有： 菌毛、 溶血素、 脲酶、 免疫逃避、 金屬攝取等［16］。 本研究選取相關的8個毒力基因ureC、 zapA、 ucaA、 rsbA、 mrpA、 pmfA、 atfA、 atfc進行驗證， 最終atfA、 atfC、 zapA、 pmfA、 ureC、 ucaA均被檢測到， MRP菌毛主要結構亞單位mrpA基因未被檢測到。 有趣的是， 只在SPL1511和SPL1512菌株中檢測到獨特的“霧蔓”遷徙能力調節因子（rsbA）。 “霧蔓”遷徙能力是奇異變形桿菌的一種非常重要的毒力特征， rsbA與“霧蔓”遷徙能力密切相關， 群集運動試驗結果也顯示這2株菌的遷移能力強于其他菌株， 而群集遷移能力又與侵襲力正相關， 再結合致病性試驗結果， 得出這2株菌具有強致病性， 推測rsbA基因與奇異變形桿菌的致病性有關， 具體作用機制還有待進一步研究。

群集運動有助于細菌逃避抗菌劑及免疫系統的殺傷作用， 使細菌產生耐藥性。 眾所周知， 細菌在高細胞密度時可以耐受較高的抗菌劑濃度， 但是運動能力及速度賦予了其更大的生存優勢［17］。 獲得性耐藥與運動速度存在直接關系， 細菌運動速度越快， 暴露在抗菌劑中的時間越短， 越不容易死亡， 耐藥性就越強， 因此具有群集運動的細菌表現出更高的耐藥性。 本研究結果表明， 5株試驗菌均具有群集運動現象， 對臨床常見的大部分抗生素都表現出耐藥性， 其中具有更強群集運動能力的SPL1511和SPL1512對比其他3株試驗菌對頭孢曲松表現出更強的耐藥性。 對8類24種耐藥基因的檢測發現， 耐藥表型跟耐藥基因型符合率較高。 由此可見， 5株試驗菌表現出的耐藥性與奇異變形桿菌的群集運動存在一定的聯系。 通過藥敏試驗表明， 耐藥基因介導了耐藥表型的發生， 通過耐藥基因與表型的共篩選從而對敏感藥物進行預測， 可為臨床用藥提供可靠的理論指導， 減少多重耐藥菌株的產生。

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責任編輯" 周仁惠