去中心化藥物臨床試驗倫理審查的實踐探索

〔摘要〕目的 探索去中心化藥物臨床試驗倫理審查的流程與指南，推動臨床試驗進展，保證藥物研發進程。方法 通過學習去中心化藥物臨床試驗相關法律法規，分析去中心化藥物臨床試驗的優勢與挑戰，結合所在機構倫理委員會審查去中心化藥物臨床試驗的經驗，總結倫理審查的要點。結果 相關法律法規是倫理審查遵循的基礎，倫理委員會應根據法規和醫院倫理標準操作規程采用適宜的審查方式，關注點應為去中心化藥物臨床試驗開展的可行性、適用性、合理性，知情同意的充分性，受試者權益及隱私保護以及電子平臺資質與標準操作規程。結論 去中心化藥物臨床試驗處于起步階段，亟須相關法律法規指南的指導，倫理審查也在摸索中不斷規范，需監督各方責任落實情況，關注受試者權益，逐步推進去中心化藥物臨床試驗開展。

〔關鍵詞〕去中心化；藥物臨床試驗；倫理審查；受試者權益

〔中圖分類號〕R-052 〔文獻標志碼〕A 〔文章編號〕1001-8565（2025）01-0040-06

DOI： 10. 12026/j. issn. 1001-8565. 2025. 01. 06

【基金項目】 北京友誼醫院科研啟動基金“藥物臨床試驗利益相關者2E使用意愿及影響因素研究”（yyqdktgl2021-5）

Practical exploration of ethical review in decentralized drug clinical trials

ZUO Xu1， HUANG Yingshuo1， LI Yue1， XING Lihan1， YANG Chunxiu2， CUI Yan2

（1. Department of Science and Technology， Beijing Friendship Hospital Affiliated to Capital Medical University， Beijing 100050， China； 2. Office of the Drug Clinical Trial Institutions， Beijing Friendship Hospital Affiliated to Capital Medical University， Beijing 100050， China）

Abstract： Objective：To explore the process and guidelines for ethical review in decentralized drug clinical trials， promote clinical trial progress， and ensure drug development progress. Methods：The key points of the ethical review were summarized by studying the relevant laws and regulations on decentralized drug clinical trials， analyzing the advantages and challenges of decentralized drug clinical trials， and combining the experience of the ethics committee of the institution in reviewing decentralized drug clinical trials.Results：Relevant laws and regulations were the basis for the ethical review， and the ethics committee should adopt appropriate review methods based on regulations and hospital ethical standard operating procedures. The ethics committee should focus on the feasibility， applicability， and rationality， the adequacy of informed consent， the protection of rights and interests and privacy of subjects， as well as the qualification and standard operating procedures of electronic platforms for conducting decentralized drug clinical trials. Conclusion：Decentralized drug clinical trials are in their early stages and urgently require guidance from relevant laws and regulations. Ethical review is also constantly being refined through exploration. It is necessary to supervise the implementation of responsibilities by all parties， pay attention to the rights and interests of subjects， and gradually promote the implementation of decentralized drug clinical trials.

Keywords： decentralization； drug clinical trial； ethical review； right and interest of subjects

近年來，全球對于創新藥物研發愈發重視，臨床試驗目前正處于高速發展時期，但其在發展中也逐漸暴露出一些痛點、難點，如受試者資源緊缺、入組困難、依從性不佳、研究中心人員工作繁雜、人為錯誤多、研究時間長等問題。有研究[1]顯示，臨床試驗中，患者認為到研究中心接受訪視是影響其參加臨床試驗的主要原因。2020年的新冠疫情使全球臨床試驗開展受到較大影響，受試者無法或延期隨訪占比71.59%[2]。受試者入組、用藥、隨訪及監查活動無法按照原定方案進行，出現方案偏離等問題，嚴重影響了藥物研發的進程和質量。隨著信息化技術的發展和臨床試驗對受試者權益保護的重視，目前全球正在探索以受試者為中心的，保證臨床試驗進度、質量和效率的去中心化臨床試驗。相關調查[3]顯示，89.3%的受訪者接受該種形式，高于之前對現行臨床試驗接受度（80%）的調查結果。

去中心化藥物臨床試驗（decentralized clinical trials，DCT）是指利用數字化等新技術，在藥物臨床試驗機構地理位置之外，多場景地執行部分或所有試驗相關步驟或程序，也被稱為分散式試驗、遠程智能臨床試驗，虛擬試驗等。其包括一體化臨床研究平臺、電子知情同意、電子健康源數據采集、試驗用藥品直接送達受試者、可鏈接設備數據監測、社區或家庭隨訪等，是信息化和去研究機構中心化的過程，DCT將會助推“以患者為中心”的研究模式[4-6]。

綜上，DCT不管是從客觀條件、受試者需求和認可程度都是未來部分藥物臨床試驗開展的趨勢所在。但是目前缺乏相應法律法規的指導和行業指南，對倫理審查提出了嚴峻的挑戰。本研究結合北京友誼醫院（以下稱“我院”）曾經開展過的DCT倫理審查經驗進行總結，探索DCT倫理審查指南，為制定行業指南和推進臨床試驗進展，保證藥物研發進程提供倫理參考。

1 去中心化藥物臨床試驗的優勢與挑戰

DCT的特征是利用數字化技術在臨床試驗機構外開展可行性相應項目的全部或部分研究程序。根據其特征，DCT優勢如下：

招募階段：利用電子化和信息化平臺，可以遠程篩查患者，從而加快篩查過程并納入最合適的受試者，加快受試者入組進程。

隨訪階段：遠程訪視可以通過信息化平臺解決受試者特別是行動不便的老人的交通問題、掛號難的情況。減少受試者的時間以及金錢成本，給更多的受試者提供參與臨床試驗的機會。提高受試者等臨床試驗依從性，減少受試者脫落，訪視超窗等方案偏離和違背，推動臨床試驗高效開展[6]。在突發公共衛生事件發生時，遠程用藥等手段也能保護受試者安全，減少暴露風險。基于第三方設備等電子信息采集，能夠保證臨床試驗數據的質量，可以實現對異常數據、數據缺失、數據質量的實時判斷與預警，提高對受試者安全的監測能力與對數據收集質量的控制[4]。

但是DCT也存在一定局限性和挑戰，其一不適用于所有研究類型、患者或適應證；其二目前缺乏相應的法律法規，以及相應行業指南的支持。全球某信息數據相關公司2021年對DCT進行研究，并總結出了五大挑戰。第一點，最關鍵的問題是申辦方實施DCT時的合規性，包括數據隱私和身份驗證等方面的挑戰。第二點，采用可穿戴設備進行數據收集時，傳統的電子數據采集系統在跟蹤數據時可能會面臨困難。第三點，將臨床試驗中所有新技術集成在統一平臺使受試者獲得完整的體驗很有挑戰性。第四點，雖然一些受試者喜歡分散方法的便利性，但另一些受試者更喜歡與臨床醫生面對面互動。需要開發不同的方法來最大程度地滿足不同受試者群體的需求。第五點，去中心化訪視收集數據質量和真實性問題，監管機構需要證據證明數據不影響試驗結果。筆者認為除了上述研究中提到的，更具挑戰的是受試者隱私及個人信息保護問題，以及亟須擴大社區衛生服務中心專業技術人員的支持和參與等。

2 去中心化藥物臨床試驗的國內外法律法規

2. 1 國外去中心化藥物臨床試驗相關政策

2020年美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）發布的《COVID-19 公共衛生緊急狀態期間開展醫藥產品臨床試驗指南》，其中讓利益相關方考量和建議使用包含電話隨訪和其他支持試驗連續性的數字化策略[7]。2023年5月2日，FDA發布了《去中心化臨床試驗指導原則》，為申辦方、研究人員和其他利益相關者提供有關實施DCT以推進醫療產品開發和研究的建議。該原則在DCT的設計考慮、各利益相關者的角色職責，安全監測等方面也提出了相關建議[8]。

2022年歐洲藥品管理局頒布并更新《新冠大流行期間臨床試驗管理指南》（第5版）[9]，指南提出采取務實和協調的行動，以確保必要的靈活性和程序簡化，以保持試驗的完整性，確保試驗參與者的權利、安全和福祉，并在方案修正、知情、安全性報告、監察等幾方面提供指導。

2. 2 國內去中心化藥物臨床試驗相關政策

2020年國家藥品監督管理局、國家衛生健康委員會聯合發布《藥物臨床試驗質量管理規范》（以下稱“新版GCP”）中允許采用不同的監查方法以提高監查的效率和有效性，其賦予了監查的靈活性。對于知情同意的規定則是應當以書面的、簽署姓名和日期的知情同意書作為受試者知情同意過程的文件證明，對知情同意過程并無明確限定。

國家藥品監督管理局藥品審評中心在2020年7月發布《新冠肺炎疫情期間藥物臨床試驗管理指導原則（試行）》，指出可嘗試選擇遠程智能臨床試驗方法，以受試者為中心開展臨床試驗。采用電子化患者招募、遠程知情，受試者通過具備藥品第三方物流資質的企業在家接收試驗藥物以及所需的試驗室試劑盒、利用驗證過的傳感器與醫療器械，并通過確定新型終點進行身體指標采集、選擇上門護士及就近醫療機構參與遠程臨床試驗。

2023年7月國家藥品監督管理局藥品審評中心連發三條關于以患者為中心的臨床試驗獲益-風險評估技術、設計技術、實施技術指導原則。其中在《以患者為中心的臨床試驗實施技術指導原則（試行）》（以下簡稱“指導原則”）中指出要設計以患者為中心出發，將患者需求貫穿藥物研發全程，體現患者需求的臨床試驗設計，并在基于信息化、去中心化的招募、知情、訪視數據采集等關鍵環節提出了指導性意見。

3 去中心化藥物臨床試驗倫理審查探索

3. 1 相關法律法規是倫理審查遵循的基礎

新版GCP不再強調研究者必須在有良好醫療設施實驗設備的醫療機構進行試驗，為推廣去中心化藥物臨床試驗的開展提供了政策環境。2019年修訂的《中華人民共和國電子簽名法》中指出電子知情同意在滿足數據電文的書面形式、原件形式和文件保存形式時，可以作為具有法律效力的知情同意形式[10]。2019年國家衛生健康委辦公廳發布《關于開展“互聯網+護理服務”試點工作的通知》在全國6個省市開展依托互聯網等信息技術，以“線上申請、線下服務”的模式為主，為出院患者或罹患疾病且行動不便的特殊人群提供護理服務。時隔一年，國家衛生健康委辦公廳出臺《關于進一步推進“互聯網+護理服務”試點工作的通知》進一步擴大試點范圍，規范開展試點工作，加大培訓力度，防范職業風險，探索價格和支付政策，加強組織領導，支持實踐創新，及時跟蹤評估。這些政策的出臺為電子知情同意、電子支付、遠程訪視、家庭訪視提供了開展的法規依據。然而，DCT在中國尚處于探索階段，目前并未出臺相應的法律法規和行業指南，倫理審查面臨嚴峻挑戰。我院倫理委員會要求在申辦方遞交相應去中心化試驗的方案、知情同意、數據采集方式及保密措施時，還需主動提供相應的支持政策，倫理委員會審查政策對相關去中心化措施的支撐性，并判斷是否在法規允許范圍內開展。保證臨床試驗開展的合法性，以法律為底線，以保障受試者安全和權益為原則，開展臨床試驗。

3. 2 根據法規和醫院倫理標準操作規程采用科學、嚴謹、適宜的審查方式

根據倫理審查的法律法規，在醫院的倫理標準操作規程中，將DCT方式作為選取審查方式的重要考慮因素。我院倫理委員會目前執行“雙軌制”倫理互認，分別是基于消化學科的倫理互認和北京市衛生健康委員會牽頭組織的北京市醫學倫理審查互認。

根據我院倫理標準操作規程，目前我院采取會議審查的情況為：多中心臨床試驗時作為牽頭單位的情況，多中心臨床試驗作為參與單位初始審查不符合倫理互認范圍內的情況，修正案審查涉及重大方案修正影響到受試者權益的情況。涉及DCT時的情況為：DCT的形式首次在我院開展的，無論我院是否為多中心臨床試驗的組長單位，無論是初次遞交還是進行方案修正。會議審查能夠使項目討論更加充分，同時為了增加會議審查的科學性和嚴謹性，我院會邀請相關領域專家作為獨立顧問參與會議問答環節。如涉及信息平臺邀請信息中心人員、涉及護士上門訪視邀請護理部同事、涉及遠程監查邀請藥物臨床試驗機構同事參與等。

我院采取快速審查的情況為：多中心臨床試驗初始審查組長單位在互認范圍內且具備主審資質的情況，不涉及重大方案變更的修正案審查以及其他跟蹤審查。涉及DCT時情況為：初始審查時，我院作為多中心臨床試驗的參與單位，主審單位批準后，同時DCT方式在我院有過既往開展經驗的。修正案審查時，經過組長單位批準且DCT方式在我院有過既往開展經驗的。

3. 3 關注去中心化藥物臨床試驗開展的適用性、合理性

DCT程序存在一定的適用性，但并不適用于所有臨床試驗，或者臨床試驗的全流程。從研究分期考慮，藥物安全性較高、受試者樣本量大、需要監督但不頻繁給藥、隨訪周期長的Ⅳ期臨床試驗可以采取混合DCT，即在試驗地點進行給藥并遠程隨訪。從專業分類考慮，在臨床試驗訪視過程中較少使用大型設備儀器，有較少的有創操作，如皮膚科、內分泌等領域可以采取遠程訪視[11]。而藥物安全性待驗證，副作用較多可能對受試者造成權益損害或者生命的損傷，研究終點需要專業、大型設備支持的臨床試驗，管理程序復雜需要試驗現場的研究人員親自監督等情況，不適合開展DCT。倫理委員會在審查研究方案時候，要秉承受試者風險受益適宜的原則考慮DCT。首先根據上述研究中所列明的DCT適用范圍去判斷，研究方案是否適宜采取該種模式。方案中要明確選擇DCT的依據，并闡明是全程均采用DCT，還是在長期訪視環節中的一部分，抑或在特殊情景下使用，如突發公共衛生事件處置期間啟用。委員需審查使用該研究方案中運用該種程序或者手段、設備是否合理，是否對受試者造成額外的損傷。如指導原則中提出在考慮是否采用藥物直達受試者方式時，倫理審查除了一般考慮要素之外，還應考慮研究藥物的安全性特征、存儲條件、給藥條件、受試者地理位置等是否適宜，研究方案中是否描述如何對藥物質量進行全流程的控制，包括如何追蹤和記錄受試者是否收到藥品且保持藥品的完整性和穩定性，采用藥物直達受試者方式是否加強定期隨訪以及對返還藥物的約束和宣教等。

3. 4 充分的知情同意是去中心化藥物臨床試驗開展的前提

知情同意是保障受試者權益的途徑之一，其包含充分告知受試者所有臨床試驗相關信息，以及獲取受試者的同意。新版GCP對于知情同意的要求為書面簽署，并未規定簽署知情同意書的方式，這為開展電子知情和遠程知情提供了空間。電子知情和遠程知情倫理審查重點包含知情同意內容是否充分詳細和知情同意過程是否符合法規和倫理原則。知情同意的內容不僅包括參加臨床試驗的情況的介紹，還要告知選取的DCT程序的概念、簡單描述程序所在的環節、使用方式、采取該程序可能為受試者帶來的便捷獲益，以及可能給受試者帶來潛在的風險，對所有可能出現的影響受試者權益的事件均加以說明并提供備選方案。如指導原則中要求為了降低受試者出現不良事件未及時處理而導致的安全性風險，研究者應提前告知受試者并保證其充分理解可能出現的安全性事件（例如過敏反應）及相應的應對計劃。采用藥物直達受試者方式時，研究者應根據每個受試者的情況，告知并保證受試者充分了解如何服用和存儲藥物，尤其對于性質復雜、需要特殊操作的研究藥物。與常規面對面知情相比，電子知情同意書中要告知對受試者醫療敏感信息的匿名化處理以及保密原則。需要倫理委員會特別注意的一點，DCT程序多數基于一個或多個應用程序實現，除了臨床試驗所用電子知情同意外，在使用相應DCT程序軟件時，在登錄界面都應該有關于軟件使用的知情和隱私保護告知。

3. 5 受試者權益及隱私保護是去中心化藥物臨床試驗的重要原則

本部分探討的受試者權益的保護包含兩個方面。其一無論采取何種智能化的可選場景的訪視模式，研究者應及時評估受試者的檢查結果，避免受試者承擔風險，如果發生了與臨床試驗相關的損傷，確保受試者可以獲得恰當診療和緊急醫療處置的權益。其二在通過智能化設備收集信息或者是家庭訪視收集訪視數據時，在保障受試者的安全同時，確保受試者的個人信息和隱私得到保護。針對以上的原則，倫理委員會在審查過程中要關注以下幾點。第一，在可選場景下的訪視中檢測受試者的數據，制定關注受試者安全性事件檢測的標準操作規程，提供家庭訪視中采取有創措施的操作流程，并需要申辦方提供對安全性事件發生的應急處理預案，提供可選場景下訪視操作失敗的備選計劃。第二，關注依托于智能化電子設備進行訪視、知情同意及電子支付受試者補償時受試者隱私保護問題，請申辦方提供設備或平臺的許可證和隱私保護政策、提供注冊以及登錄方式以判斷是否只有本人生物特征鎖定賬戶。在可選場景的訪視中，家庭訪視對受試者權益和隱私有較大的潛在風險。以護士上門進行簡單有創操作的家庭訪視的倫理審查為例，為了保證受試者的安全和隱私，需要申辦方提供證明護士資質類文件，并且符合國家和當地政策法規；護士操作、培訓及考核的制度文件；操作失敗的預案；智能訪視平臺的資質文件、安全等級證書保證受試者和上門護士的隱私保護。類似上門訪視的形式，申辦方需要在平臺上提供位置定位以及一鍵報警功能。在保證并且征得受試者同意的情況下，可采取錄音錄像等來保證受試者和服務提供者的安全，但同時要注意受試者隱私的保護。該種形式需要申辦方為受試者和上門護士都購買相關保險。

3. 6 智能化平臺或程序的標準操作規程審核是去中心化藥物臨床試驗開展的保障

新版GCP規定了電子數據管理系統需要經過嚴格系統驗證并且制定標準操作規程，需要審查系統本身合規性、穩定性、安全性，以保護受試者安全和保障數據的完整性。DCT無論是電子知情同意、電子支付、藥物直達受試者、遠程訪視乃至家庭護士上門訪視等都依托于完備電子平臺。申辦方應主動向倫理委員會提供一些資質類文件供倫理委員審查，包括但不限于供應商的資質與執業范圍、信息化平臺供應商管理體系的認證、平臺的安全等級保護證明、平臺安全體系建設、不同角色在平臺的功能以及操作流程。對于供應商資質與執業范圍的審查，倫理委員會應關注其是否在執業范圍內開展活動，如藥物直達患者中運輸公司的資質，家庭訪視中依托互聯網平臺的資質，開發電子平臺用于遠程訪視的公司資質，電子支付合作公司資質及執業范圍，是否會牽涉額外的公司運行。倫理委員會需審查開發電子平臺的公司是否通過了ISO管理體系認證和信息安全管理體系的認證，并要求其電子平臺通過三級安全等級保護認證，同時審查信息安全管理文檔、加密技術說明文檔以及隱私保護政策。除此之外關注系統權限控制問題、不同參與主體的功能授權問題，不同角色使用平臺的流程性文件，重點審查流程性文件是否有安全性認證授權登錄的過程，流程是否過于復雜，從而增加所有角色的學習成本，增加臨床試驗難度，導致受試者依從性降低。

4 結語

目前DCT在中國仍處于探索階段，但其具備相當明顯的自身優勢和外部機遇，尤其在突發公共衛生事件處置期間，可以推進臨床試驗有序進行。DCT的形式是多樣化的，目前還未有明確的法律法規的支撐和監管，也沒有明確的倫理審查指南。從充分保護受試者權益的倫理角度來看，DCT程序要做到充分的知情和在信息化技術背景下對受試者隱私保護。筆者建議臨床試驗中各個利益相關方應該充分考慮項目開展去中心化程序的適配性，承擔各自的責任，在現階段以到中心參加臨床試驗為主，輔以去中心化形式，不斷探索DCT的規范性，提高臨床試驗的效率與質量。

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