美國、日本和加拿大拓展性臨床試驗制度評介及對中國的啟示

〔摘要〕拓展性臨床試驗制度旨在為患有嚴重或危及生命且尚無有效治療手段的疾病的患者提供臨床試驗藥物，其實質是尋求患者用藥的可及性與藥品行業發展的穩健性，以及拓展使用臨床試驗藥物的風險與保障患者生命健康權益的需求之間的平衡。《中華人民共和國藥品管理法》第二十三條對這一制度的適用標準和操作程序作了原則性的說明，沒有實施細則，該制度在實踐中難以有效運轉。美國、日本和加拿大通過法律、規章以及指南對該制度的適用條件、申請主體、審查主體和內容以及保障措施做了較為翔實的規定。立足于中國立法環境與監管實際，考慮到該制度在中國尚處于起步階段，建議適當參考國外有益經驗，盡快頒布規章和規范性文件，明確拓展性臨床試驗的類型、申請人、審查主體等內容，厘定各方主體的責任，推動中國拓展性臨床試驗制度的規范化，促進患者的用藥可及性，切實保障患者的生命健康權益與藥品行業發展的穩健性和安全性。

〔關鍵詞〕拓展性臨床試驗；可及性；藥品安全；藥品監管；倫理審查

〔中圖分類號〕R19 〔文獻標志碼〕A 〔文章編號〕1001-8565（2025）01-0078-11

DOI： 10. 12026/j. issn. 1001-8565. 2025. 01. 12

【基金項目】 國家社科基金項目“‘互聯網’時代數字藥的應用與規制研究”（24BFX033）

Review of the Expanded Clinical Trial System in the United States， Japan and Canada and its Enlightenment for China

MA Meiying1， ZHAO Xiaopei1， LI Lulin2

（1. College of Medical Humanities， Capital Medical University， Beijing 100069， China；2. People’s Public Security University of China，Beijing 100038， China）

Abstract： The expanded clinical trial system is designed to provide clinical trial drugs for patients suffering from serious or life-threatening diseases for which there is no effective treatment， essentially seeking a balance between the accessibility of drugs to patients and the soundness of the development of the pharmaceutical industry， as well as between the risk of expanding the use of clinical trial drugs and the need to safeguard the rights and interests of patients’ lives and health. Article 23 of China’s Drug Administration Law provides only a principled description of the applicable standards and operating procedures for this system， with no implementing regulations， making it difficult for the system to function effectively in practice. The United States， Japan， and Canada have made detailed provisions on the conditions of application， applicants， review subjects and contents， and safeguards of the system through laws， regulations， and guidelines. Based on China’s legislative environment and regulatory reality， and considering that the system is still in the initial stage in China， it is recommended that appropriate reference be made to the beneficial experience of foreign countries and that regulations and normative documents be promulgated as soon as possible to clarify the types of expanded clinical trials， applicants， review subjects etc.， and to determine the responsibilities of all the parties involved， to promote the standardization of China’s expanded clinical trial system， to promote the availability of medicines to patients， and to effectively safeguard the rights and interests of patients’ lives and health， and the soundness and safety of the development of the pharmaceutical industry.

Keywords： expanded clinical trials； accessibility； drug safety； drug regulation； ethical review

1 問題的提出

生命權與健康權是公民的基本權利，“沒有全民健康，就沒有全面小康”，黨和政府致力于讓每個社會成員均享優質的醫藥服務以保障生命健康。藥品作為保障公眾生命健康權益的重要載體，其安全性和有效性極其重要，因而藥物臨床試驗在科學性和嚴謹性上有十分嚴格的要求[1]。這使得新藥從研發到上市的過程十分漫長。一些患有嚴重或危及生命的疾病的患者希望通過臨床試驗獲得藥物治療，而又由于時間、地點、入排標準等限制因素無法參加藥物臨床試驗[2]，用藥可及性受到嚴重限制，生命健康權益無從保障。

為這類患者開辟擴大用藥可及性的綠色通道十分迫切。基于此，2019年頒布的《中華人民共和國藥品管理法》強調藥品管理除保障藥品安全有效之外，還應當保障藥品的可及性，新增了拓展性臨床試驗制度。拓展性臨床試驗制度最早被稱為同情使用（compassionate use），旨在為患有嚴重或危及生命且無有效治療手段的疾病的患者，在不能通過參加藥物臨床試驗獲得有效治療時，允許其使用未經批準上市的臨床試驗藥物。該制度是一條與臨床試驗并行的特殊用藥路徑，從保護危重患者的角度出發，填補臨床空白[3]，超出常規的藥品監管框架[4]。《藥品管理法》第二十三條對該制度的適用僅作了原則性的規定，且至今仍無下位法對其進行詳細規定，使其在實踐中難以有效運轉。當前，大多數發達國家均已對拓展性臨床試驗制度進行了明確規定，其中美國、日本和加拿大對該制度的規定較為翔實，本文力圖對上述國家拓展性臨床試驗制度的適用條件、申請、審批、保障措施等內容加以評介，以期對中國拓展性臨床試驗制度的完善有所助益。

2 美國、日本、加拿大拓展性臨床試驗制度介紹

美國將該制度稱為拓展使用（expanded access，EA），亦有譯作“擴大使用”或“擴大準入”；日本稱為拓展性臨床試驗（expanded access clinical trials，EACTs）；加拿大則通過特別準入計劃（special access programme，SAP）為處于醫療緊急情況下的患者提供未經批準的藥物。本部分介紹該制度在上述三個國家的具體適用。

2. 1 美國拓展性使用制度

美國是最早開展拓展使用臨床試驗藥物的國家。20世紀80年代中期，艾滋病患者主張美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）監管過于嚴格，艾滋病藥物的臨床試驗和上市審批周期較為耗時，未能入組臨床試驗的艾滋病患者無法獲得及時有效的治療[5]。因此，FDA于1987年建立“治療性臨床研究申請”（treatment IND）和“治療方案”（treatment protocol）機制，在臨床試驗場景之外，為患有艾滋病等危重癥患者提供臨床試驗藥物。隨后通過《食品藥品管理現代化法》（FDA Modernization Act，FDAMA）《21世紀治愈法案》（21st Century Cures Act）《聯邦食品、藥物與化妝品法案》（Federal Food， Drug， and Cosmetic Act， FDCA）及一系列指南文件對拓展使用的適用條件、申請程序、審查要求、保障措施等內容作了較為翔實的規定。

2. 1. 1 適用條件

《美國聯邦法規》（Code of Federal Regulations，CFR）312.305節規定了拓展使用的適用條件，具體包括：①患有嚴重或危及生命的疾病，且沒有療效相當或令人滿意的替代療法來診斷、監測或治療該疾病；②使用試驗藥物的潛在獲益高于疾病風險，且藥物潛在風險低于疾病風險；③拓展使用不會妨礙臨床試驗[2]。對于中等規模群體和廣泛患者的拓展使用申請，需有臨床證據證明藥物的安全性和有效性，且對于廣泛患者的拓展使用，還須證明藥品生產企業正積極推進該藥物的上市許可進程。

該法規還細化了患者標準與藥物標準。其中“嚴重疾病”指具有持續性或復發性，對日常功能有重大影響并有可能加重的疾病[6]；“危及生命的疾病”指經合理推測，患有可能在數月內死亡，或不及早治療將導致死亡的疾病[6]。由于試驗藥物尚未經過有效性和安全性的證明，因此單個患者拓展使用的試驗藥物需為已完成Ⅰ期臨床試驗的藥物；若廣泛使用，則需為已完成Ⅲ期臨床試驗的藥物。除試驗藥物外，也能針對以下藥物申請拓展使用：①因安全原因被召回，但患者繼續該藥物治療的益處大于疾病風險；②已獲批上市藥品短缺時，具有相同療效但還未獲批上市的藥物；③因風險評估和風險最小化策略（REMS）限制而無法獲得已獲批上市的藥品[7]。

2. 1. 2 申請類型

美國拓展使用按照患者數量分為三種類型。分別為單個患者拓展使用，包括緊急使用；中等規模群體患者拓展使用以及治療性臨床試驗[6]。中等規模群體患者拓展使用和治療性臨床試驗的人數沒有十分明確的界分，而是根據藥物開發狀態和患者規模兩個因素決定。當患有相同疾病的多個患者在30天內尋求對同一藥物的拓展使用時，FDA會建議申請人將其合并為中等規模群體患者拓展使用申請。對于拓展用藥物正在開發中以期獲批上市且患者群體的規模較大，或患者數量較少，但拓展使用的目的是彌合完成臨床試驗和藥物上市之間的時間差的兩種情況，均應當申請治療性拓展使用。

2. 1. 3 申請主體與方式

美國拓展使用的申請人為執業醫師或現有研究性新藥（investigational new drug， IND）的申辦者，提交方式有兩種：第一種是提交一份拓展使用IND申請，這是一份新的臨床研究申請，一般適用于當前不存在拓展用藥物的臨床研究的情形；第二種是由申辦者提交一份拓展使用方案申請，針對拓展用藥物已有的臨床研究方案進行修正或補充，這一方式只適用于已存在正在開展的藥物臨床研究的情形。反之亦然，在這一情形下，FDA鼓勵申請人以第二種方式提交，而非新的臨床研究申請。因為這有助于降低行政負擔，并確證藥物的安全性和有效性。

但也有例外情形，如果現有IND申辦者不愿對該臨床研究方案作修改或補充而拒絕提交申請時，則由執業醫師以新的臨床研究提出申請，也即拓展使用IND申請，但這一情形通常針對單個患者拓展用藥申請。并且此時FDA鼓勵執業醫師獲得IND申辦者的授權（LOA），來支持FDA參考、查閱現有IND信息，以便于審查。

申請人需向FDA提交填好的1 571申請表或3 926申請表，以及有關拓展用藥的理由、納入患者的標準，藥物的藥理學、毒理學信息等內容。申請材料的內容應當最大限度地保障藥物療效并降低用藥風險。當出現緊急情況，來不及提交書面申請時，申請人可通過電話、傳真或其他電子通信方式進行申請。

2. 1. 4 審查主體

拓展用藥申請由FDA和倫理委員會（institutional review board，IRB）先后進行審查。FDA根據患者是否符合標準、潛在獲益是否大于用藥風險、是否影響常規臨床試驗的進行以及患者能否通過已有的IND或方案進行拓展使用四方面進行審查。

就獲益與風險關系而言，患者人數越多，FDA對拓展用藥的審查就越嚴格。對于不同類型和方式的拓展用藥申請，審查時限也不同。拓展使用IND申請有30天的等待期，除非FDA提前通知申請人可以開始[7]。在非緊急情況下，除治療性拓展使用方案外，單個患者和中等規模群體患者拓展使用方案申請無須等待30天，只要申請被FDA接收，并獲得IRB的批準，即可開始。對于緊急情況下的單個患者拓展使用，無論以何種方式提交，FDA均可通過電話或郵件授權申請人開始治療。但申請人必須在開始拓展使用后15個工作日內向FDA、于5個工作日內向IRB補充提交書面材料[7]。

倫理審查圍繞著患者的權益，從知情同意書簽署、風險與獲益以及治療方案設計展開，并以IRB會議的方式進行。對于單個患者EA-IND申請，會議審查較為煩冗，不利于患者及時獲得治療[8]。為簡化流程，對于這一類申請，FDA規定執業醫師可在申請表中請求獲得IRB主席或指定的IRB成員的同意，若涉及的風險不超過最小風險，可由一名審查員啟動快速審查程序來代替會議審查。

2. 1. 5 保障措施

為保障患者用藥安全與拓展使用的順利進行，申請人需向FDA提交IND安全報告，包括接受治療的患者人數、提供藥物的劑量數、藥物使用情況及藥物不良事件等信息。如果拓展用藥持續時間超過一年，還需提交年度報告，包括前一年研究計劃進展總結與拓展使用安全報告概要，以及下一年拓展使用實施計劃[7]。該年度報告是FDA決定是否繼續授權申請人開展拓展使用的依據。

2. 2 日本拓展性臨床試驗制度

日本于2014年發布《日本再興戰略（修訂）》，提出應增加不符合臨床試驗入組標準的患者獲得試驗用藥物的機會，并計劃于次年引進同情用藥制度。2016年，厚生勞動省（Ministry of Health，Labour and Welfare， MHLW）頒布《從人道主義視角開展臨床試驗的規定》，開始實施拓展性臨床試驗制度，由藥品和醫療器械綜合機構（Pharmaceuti？ cals and Medical Devices Agency， PMDA）在其官網公布開展拓展性臨床試驗的藥物及申辦者信息。不同于美國，日本拓展性臨床試驗的申請人僅限于執業醫師，其實施也無須藥品監管部門的審查授權，僅需臨床試驗申辦者同意即可開展[9]。但當申辦者以制度適用性因素拒絕時，執業醫師可申請MHLW復核審查。

2. 2. 1 適用條件

從確保未獲批上市藥物的用藥安全出發，日本要求拓展用藥物須完成前期開發，確定適應癥、用法、用量后才能被用于拓展性臨床試驗。同時還要符合以下四個標準：①患有嚴重或危及生命的疾病，等待藥品上市將延誤治療；②目前尚無有效治療方法；③平衡預期療效與用藥風險；④不能干擾臨床試驗或延誤藥物研發進程。

2. 2. 2 申請流程

日本拓展性臨床試驗需在《藥物臨床試驗實施標準GCP部令》所規定的常規臨床試驗框架下開展，與臨床試驗同時進行，而非個案單獨治療。患者的主治醫師根據自身執業經驗，綜合考量患者的疾病分期、合并癥及嚴重程度提出申請。臨床試驗申辦者收到申請后，就其實施拓展性臨床試驗的安全性、合理性等內容進行討論，再行決定是否開展拓展性臨床試驗。若臨床試驗申辦者同意開展，將通知臨床試驗機構實施，無需PMDA批準[9]，若拒絕開展，則應附上理由答復主治醫師。

2. 2. 3 復核審查

臨床試驗申辦者拒絕申請的因素通常有以下幾種：①制度適用性因素（疾病嚴重程度不足以影響生命、目前存在有效治療方法）；②絕對因素（試驗藥物供應不足）；③時期因素（臨床試驗正處于受試者納入期、干擾臨床試驗的實施）；④個別因素（患者疾病自身風險較高，拓展用藥的風險高于預期收益）；⑤其他。當臨床試驗申辦者以制度適用性因素拒絕開展拓展性臨床試驗時，主治醫師可向MHLW提交復核申請，并說明患者無法入組臨床試驗的原因和實施拓展性臨床試驗的必要性。MHLW收到審查請求后，將在未批準藥品審查會議上就患者是否符合制度適用性標準進行評估，若認為符合標準，將會要求臨床試驗申辦者重新考慮能否開展拓展性臨床試驗。臨床試驗申辦者收到該要求后，將重新考慮并答復主治醫師。MHLW的復核審查可以看作是藥品監管部門的行政指導，是其鼓勵申辦者開展拓展性臨床試驗，最大程度地保障患者用藥可及性的監管措施。

2. 2. 4 保障措施

PMDA對拓展性臨床試驗的監管主要體現在事后監管上。申請人須向PMDA報告藥物不良反應，并向臨床試驗實施機構提供藥物安全信息。根據PMDA審查部的指示，臨床試驗實施機構應對拓展性臨床試驗實施情況至少進行一次統計和報告。此外，由于拓展性臨床試驗用藥物未獲批上市，從確保患者用藥安全的角度出發，實施地點應為進行該藥物臨床試驗的醫療機構，原則上應由具有該藥物用藥經驗并對該藥物的不良事件有足夠認識的人員實施，由該藥物臨床試驗的主要研究者或次級研究者組織開展。

2. 3 加拿大特別準入計劃

加拿大《食品藥品法》（Food and Drugs Act，R.S.C.， 1985， c. F-27）明確了提供緊急治療用新藥的規定。《食品藥品條例》（Food and Drug Regulations）C.08.010和C.08.011部分對此作了較為細致的規定，后通過《特別準入計劃指南》對該制度的適用作了更為詳細的規定。衛生部長可向藥品生產企業簽發授權書，授權其向執業醫師提供指定數量的研究性新藥，用于緊急治療由該執業醫師醫治的患者。

2. 3. 1 適用條件

SAP的適用場景是醫療緊急情況，即針對常規療法失敗、不適合，或無法通過市場或臨床試驗獲得治療的嚴重或危及生命的疾病的患者，可通過SAP獲得非市場銷售的藥物。除未經獲批上市的藥物外，上市后被召回的藥物也可通過SAP獲得。衛生部內部數據庫“特別準入管理系統（special access management system， SAMS）”會以動態清單的方式列舉了所有符合SAP資格的藥物。

2. 3. 2 申請主體

SAP的申請人是執業醫師。衛生部將SAMS開放給藥品生產企業，執業醫師可在申請前聯系藥品生產企業或衛生部來查看擬用藥物是否符合條件。執業醫師需向衛生部提交醫療緊急情況的詳細信息、所需藥物的數量、有關藥物使用、安全性和療效的詳細信息以及藥物收貨人的姓名和地址等材料。針對需要立即救治的醫療緊急情況，執業醫師可通過電話向衛生部申請。此外，執業醫師還可向衛生部提出未來使用申請，以應對當前還不存在特定或特定數量的患者，但未來極有可能發生的醫療緊急情況。

加拿大允許外國藥品生產企業在加拿大預置還未在加拿大上市的藥物。在執業醫師提出申請前，外國藥品生產企業可向衛生部提出申請，說明理由，并通過加拿大藥品經營企業預置未上市藥物。當衛生部收到并批準執業醫師的SAP申請后，預置藥物才能允許使用。

2. 3. 3 審查程序

衛生部收到申請后，首先進行篩選審查，材料完備的申請進入后續審查，不完備的將告知執業醫師補充提交。隨后采取分流機制，對于緊急申請，衛生部會優先處理；對于一般申請，通常在收到申請后一個工作日內處理；對于新藥申請，處理時間將會延長。衛生部基于醫療緊急情況、替代藥物的市場獲得性以及有關藥物使用、安全性和療效的信息三方面進行審查。但對于有關藥物使用、安全性和療效的信息的真實性、準確性，以及藥物使用的風險和獲益，衛生部均不予全面評估和審查，而是由執業醫師在為患者提出申請時慎重考慮與衡量。

2. 3. 4 審評結果

衛生部審查后，會給出“授權、補充、取消、撤銷、拒絕”五種審評結果。若提交信息符合SAP標準，衛生部將會簽發授權書，發送給藥品生產企業，同時將副本發送給執業醫師。授權書包含以下信息：①執業醫師的姓名；②運送藥物的人員的姓名、地址；③藥物名稱及其適應證；④藥物數量。執業醫師需向衛生部說明收到的研究性新藥的數量。若提交信息不完整，執業醫師可補充提交。若藥品生產企業無法通過SAP途徑提供藥物或該藥物已上市，衛生部會直接取消申請。若執業醫師主動撤回申請，衛生部將視該申請未提交。若已有替代療法，或藥物使用及其他信息不支持在醫療緊急情況下使用該藥物，又或提交信息不符合SAP標準，衛生部將會拒絕簽發授權書。但在衛生部考慮拒絕申請時，會為執業醫師提供發表意見的機會，啟動復議審查程序。該程序由一名復議審查員獨立審查，并直接與執業醫師溝通。復議審查員對通過該程序獲取到的信息進行審查后，若認為符合SAP標準，則會簽發授權書，若不符合，則會拒絕申請。

2. 3. 5 保障措施

執業醫師需向衛生部和藥品生產企業提供一份關于藥物使用情況的報告，包括不良反應。如果是嚴重或非預期藥物不良反應，執業醫師需在獲知后15天內上報；如果是危及生命的藥物不良反應，則需在獲知后7天內上報。藥品生產企業收到藥物不良反應報告后，能夠跟蹤這些信息并對臨床研究作出調整，進一步確證藥物的安全性和有效性。如果衛生部要求對收到的藥物進行核算，執業醫師還需保證存在準確記錄以供查閱。

3 中國拓展性臨床試驗制度現狀

中國拓展性臨床試驗制度起步較晚。2017年，中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》，第七條明確提出支持拓展性臨床試驗，這是中國首次提出拓展性臨床試驗。同年原國家食品藥品監督管理總局發布《拓展性同情使用臨床試驗用藥物管理辦法（征求意見稿）》，對申請人、適用條件、審批原則進行了初步規定和方向性的指導，但正式文件至今仍尚未出臺。2019年新修訂的《藥品管理法》第二十三條增加拓展性臨床試驗條款，這標志著中國首次以立法形式確立拓展性臨床試驗制度。2022年國家藥品監督管理局發布《藥品管理法實施條例（修訂草案征求意見稿）》，第一百條在《藥品管理法》的基礎上對同情用藥作出稍為細致的規定，但該條例至今也尚未正式頒布。地方層面，深圳于2023年3月1日起實施《深圳經濟特區細胞和基因產業促進條例》，該條例對細胞和基因藥物拓展性臨床試驗的適用條件、與監管部門的溝通、知情同意以及退出和終止作出了規定。上海于2022年印發《上海市促進細胞治療科技創新與產業發展行動方案（2022—2024年）》，作出與《藥品管理法》相同的規定。

截至目前，《藥品管理法》第二十三條是拓展性臨床試驗制度在國家層面唯一生效的法律依據。該條款對這一制度的適用條件和原則僅作了概括性的規定。適用條件方面，客體為處于臨床試驗階段的藥物，對象為患有嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病的患者或患者群組，地點為開展該藥物臨床試驗的機構。適用原則方面，拓展性臨床試驗應當經過患者知情同意、符合倫理原則且有獲益的可能性，同時還需經審查后才能實施。但從上述內容可以看出，該規定可操作性較弱，難以對這一制度在實踐中的運轉提供指導。

4 美國、日本、加拿大和中國拓展性臨床試驗制度比較分析

美國、日本和加拿大通過法律、規章以及指南為拓展性臨床試驗設定了詳盡的條件和程序，在促進用藥可及性的同時，致力于保障公眾健康。從比較法的角度，我國缺少具有可操作性的規定來明確和完善拓展性臨床試驗的適用條件和類型、申請主體、審查主體、審查內容、風險防范措施等內容[4]。

目標患者方面，美國作了分類及其數量限制，并確定了IND和方案兩種提交方式；中國和加拿大未做分類，但也允許群組患者申請拓展用藥；而日本僅允許單個患者申請。保障措施方面，美國、日本和加拿大均為申請人設定了不良反應報告的義務。除此，三者的差異主要體現在申請和審批方面，可總結為三種路徑。相較而言，中國《藥品管理法》雖規定拓展性臨床試驗的實施需經審查，但目前尚沒有相關規范來明確其審查主體和內容。

美國為雙通道申請，雙重審批路徑，即執業醫師或新藥申辦者均可提出申請，除緊急情況外，均需藥品監管部門和倫理委員會審查通過，方可實施。

日本為單通道申請路徑，該路徑僅允許患者的主治醫師向臨床試驗申辦者申請開展拓展性臨床試驗，申辦者同意后即可開展，無須監管部門和倫理委員會審查審批。但當申辦者以制度適用性理由拒絕申請時，主治醫師可向MHLW申請復核。

加拿大為單通道申請審批路徑，由執業醫師向衛生部提交申請，衛生部審查后，決定是否授權。然而對于拓展用藥的風險、收益和知情同意等內容，并不由倫理委員會審查，而是由執業醫師考量。同時，執業醫師具有參與復議審查程序的權利，且該程序無須執業醫師申請啟動，而是當衛生部擬拒絕申請時，自動啟動。

美國對拓展性臨床試驗的監管態度最為審慎，制度規定也最為完備。每年有一千多例拓展用藥實施[10]，FDA作為拓展使用的守門人，促進了患者通過合法途徑獲得試驗性藥物，保障了制度的規范化運行。加拿大衛生部的復議審查與日本MHLW的復核審查對拓展性臨床試驗的實施具有共同的促進作用。加拿大衛生部官網公布的數據顯示，衛生部平均每月收到約一千份申請，其高效的事前審查進一步促進了SAP的申請。而日本拓展性臨床試驗制度尚處于發展階段，MHLW的復核審查結果不具有強制性，監管部門多以行政指導的形式參與其中，拓展用藥實施較少，如PMDA官網公布的拓展性臨床試驗基本信息中，2023年僅有6例。

倫理委員會的審查對平衡患者拓展使用臨床試驗藥物的風險與收益至關重要。在臨床研究中，倫理委員會的審查是國際默認的科研準則[11]，但拓展性臨床試驗異于臨床研究，實施拓展性臨床試驗是否要通過倫理委員會的審查依據各國的規定，如日本和加拿大就未規定需倫理委員會審查通過后才能實施拓展性臨床試驗。中國雖規定拓展性臨床試驗需符合倫理原則，但未明確倫理性的合乎與否是由倫理委員會審查決定還是由申請人自行權衡和考量。相較而言，美國規定由倫理委員會審查通過才能實施的舉措最能有效降低拓寬用藥渠道可能產生的用藥風險。

5 美國、日本和加拿大拓展性臨床試驗制度對中國的啟示

保障特殊患者的用藥可及性與生命健康是一個社會問題，需要國家的干預，建議相關部門盡快頒布以《藥品管理法》《藥物臨床試驗質量管理規范》等為依據的規章或規范性文件，指導拓展性臨床試驗的有效運行。

5. 1 細化適用條件

《藥品管理法》第二十三條規定拓展性臨床試驗的適用對象為患有 “嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病”的患者，這一規定僅明確了患者的納入范圍，而拓展性臨床試驗的實施還需考慮這一試驗能否被允許開展。因此，在上述規定的基礎上還應當明確以下兩點：①使用試驗性藥物的獲益將大于疾病本身的風險和使用該藥物的風險；②拓展性臨床試驗的實施不會影響常規臨床試驗的開啟、實施、終止。

5. 2 界定拓展用藥的類型

拓展性臨床試驗能夠有效保障平穩時期終末期患者和突發公共衛生事件處置時期患者的用藥可及性。為使該制度良好運行，首先應當明確拓展用藥的類型，劃定目標患者的范圍，界定拓展用藥的準入門檻[12]。一方面，如果僅為單個患者開放拓展用藥通道，恐難以切實提高患者的用藥可及性；另一方面，公共衛生事件的全球化屬性越來越明顯，中國也應當考慮大規模患者的拓展用藥。若對不同患者規模的拓展用藥申請實行單一管理，將不利于風險的科學防范和該制度的高效實施。美國依據患者數量對拓展使用實行分類管理，中國可以參考該模式，分為單個患者、中等規模患者群體、治療性拓展用藥三種類型，實行分類管理，靈活設計適用程序。

拓展性臨床試驗的設立目的是使危重癥患者盡早獲得藥物治療，相關部門的審查會不可避免地延緩拓展用藥的施展進度，可能延誤最佳治療時機。因此，有必要為緊急情況下的個體患者拓展用藥提供簡潔方法進行申請、審批和答復，建立高效便捷的申請通道[13]。同時，拓展用藥的風險毋庸贅述，開展治療性拓展用藥時，應加強監督力度，警惕其對藥品行業穩健發展的影響，防范由此引發的非科學結果。鑒于此，可限制治療性拓展用藥僅適用于突發公共衛生事件的場景，參考研究者發起的臨床試驗（Investigator-Initiated Trial，IIT），突發公共衛生事件時，可由國家衛生健康委員會或其他部門牽頭組織全國范圍內的臨床研究，以此平衡用藥安全與用藥可及性，個人利益與公共利益。

5. 3 明確申請主體

2017年中國國家食品藥品監督管理總局發布《拓展性同情使用臨床試驗用藥物管理辦法（征求意見稿）》將申請人限于藥品注冊申請人，但正式文件至今仍未出臺。拓展用藥的初衷是基于對危重癥患者的人道主義關懷，平衡患者用藥安全與用藥可及性是拓展用藥的關鍵。相較而言，申辦者更熟悉藥物的藥理、療效及不良反應，具備藥物警戒能力，也可以在擬定臨床試驗方案時就考慮拓展用藥的可能性，助力拓展用藥更早啟動。而執業醫師對患者病情、體征的認識、藥物作用的臨床經驗以及收益和風險的判斷則更為全面、客觀。從拓展用藥的安全性出發，申辦者和執業醫師均具有作為申請人的合理性。立足于中國實際，該制度尚處于起步階段，終末期患者用藥需求較高，由申辦者和執業醫師作為申請人，建立雙通道申請機制有利于促進患者的用藥可及性。

申請人愿意為患者申請拓展用藥是啟動該制度的第一步，也是關鍵之處。而實踐中，申辦者極有可能會因為可能出現嚴重不良反應而面臨負面公關危機，或拓展性臨床試驗獲利極低，抑或拓展使用的數據不能作為證明藥品安全性、有效性的證據等問題而不愿意發起申請[14]。醫師也可能會因為沒有足夠的精力和激勵機制、煩瑣的申請程序、有限的專業知識與能力、缺位的醫療機構供資政策和支持系統以及可能出現的用藥風險，而拒絕申請或不愿主動告知患者[15]。對此，有必要制定相關措施來解決申請難的問題，可通過允許申辦者使用拓展用藥數據、簡化申請流程、設立激勵措施、明確責任豁免、提供指導服務、完善醫保支付等措施鼓勵行業參與，切實提高申請意愿。

5. 4 明晰審查主體及審查內容

《藥品管理法》要求藥品上市前具備安全性、有效性和質量可控性，防止不安全、無效，甚至虛假的藥品進入市場銷售，影響公眾的健康及生命[16]。規范、科學的臨床試驗保證了藥物的安全性、有效性。而拓展性臨床試驗用藥物尚沒有完整的安全性、有效性數據證明，較易產生損害性風險。《藥品管理法》規定拓展用藥應當滿足 “經醫學觀察可能獲益，并且符合倫理原則”的必要條件，“經審查，知情同意后”方能開展，但這一規定并未明晰審查主體及審查內容。合理借鑒美國、加拿大的經驗，立足于中國實際，應當以包容審慎的監管態度對該制度的適用建立明確的監管路徑，同時注重倫理審查，可以參考適用臨床試驗的審查方式，由藥品監管部門和倫理委員會分別審查[4]，兼顧科學與倫理，平衡監管與促進，提高用藥可及性、拓寬患者獲得藥物的合法途徑的同時，確保其不被濫用[17]。

拓展性臨床試驗應被視為臨床試驗的特殊形式，必須有藥品監管部門的介入與干預。若沒有監管部門的最低安全保障，相關風險則全由研究者和其所在臨床試驗機構承擔，這不僅不利于風險防范，還會加重申請難的問題。因此，應在規章或規范性文件中明確由藥審中心對拓展用藥申請的合法性、合規性進行審查，建立溝通交流機制，并承擔最低安全保障責任，設置相關標準，如至少經過Ⅰ期臨床試驗，提供初步的安全性、有效性數據等[16]。

不同于超說明書用藥，拓展性臨床試驗的適用客體為臨床試驗藥物，患者因此面臨較高的損害性風險，故拓展性臨床試驗也應遵守臨床研究的準則，必須有倫理委員會的審查環節，對申請的科學性、倫理性進行審查，具體包括審核醫師資質、知情同意、平衡收益與風險等內容，以此盡可能降低風險，切實保障患者權益。

5. 5 厘定各方主體的責任

拓展性臨床試驗的實質是尋求患者用藥的可及性和及時性與藥品行業發展的穩健性和安全性的平衡，在藥品安全風險的監管防控與患者個體及時救治的需要間實現統一[18]。為防止發生藥害事件，除通過獲批開展的藥物臨床試驗獲得藥物外，未經監管部門審批許可，患者不能使用研究性藥物，這保證了藥品行業發展的穩健性和更廣泛群眾的用藥安全。然而從保障健康權與生命權的角度出發，少數患者的用藥可及性也應被關注和重視，而為切實保障其生命健康，就必須平衡拓展用藥的風險和預期治療效果。故而拓展性臨床試驗的風險防范可從以下兩個維度出發，一是避免拓展用藥阻礙臨床試驗進展，保障藥品發展的穩健性、安全性；二是降低患者拓展用藥的風險，保障少數患者的生命健康權益。

首先，臨床試驗研究設計多為隨機、雙盲、安慰劑或標準治療對照，患者有可能被分配到安慰劑或標準治療組[19]。為規避被分配到安慰劑組而無法獲得藥物治療的風險，患者更傾向于尋求拓展用藥，而非入組臨床試驗。無法招募到足夠數量的受試者將會延緩臨床試驗的進程，繼而阻礙新藥研發。因此，拓展性臨床試驗的適用條件之一便是無法入組臨床試驗。這一標準使得臨床試驗不會因入組受試者數量受到影響，但無法保證拓展用藥實施過程中不會出現影響臨床試驗的其他因素。因此，一旦發現拓展性臨床試驗將會阻礙臨床試驗的進展時，應當立即調整、暫停或終止拓展用藥，確保臨床試驗順利進行。

其次，明確申請人、研究者、監管部門的責任能夠有效防范拓展用藥帶來的安全性風險。申請人應當及時記錄藥物分發、回收、追溯的相關數據，并將實施情況和不良事件上報給監管部門，若拓展用藥超過一年，還應當提交年度報告。研究者一般指實施拓展性臨床試驗的醫療機構和責任醫師，應當進行安全性風險的動態監測和實時報告，并與申請人及時溝通。監管部門應當定期監測拓展性臨床試驗方案設計及其實施情況并及時作出調整，加強事中、事后監管。拓展性臨床試驗的申請、審批、實施，需要患者、申辦者、醫師、監管部門、倫理委員會以及研究者風險共擔，從源頭處提高風險防控能力，最大程度降低風險。

6 結語

在推進實施健康中國戰略的進程中，促進患者用藥可及性是保障患者生命健康，促進全民健康的重要一環。拓展性臨床試驗制度的構建是促進特殊患者用藥可及性提升的必要路徑。而這一制度的有效實施及其所追求的價值目標的實現需要明確、細化的規范予以支撐和指引，以此避免出現患者求助無門的困境和法形同虛設的窘境，并進一步促進患者用藥可及性的提升，保障藥品行業的穩健發展，助力全民健康目標的實現。

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