異煙肼聯合利福平與注射用母牛分枝桿菌預防性治療方案在結核潛伏感染患者中的應用效果對比

【摘要】目的 分析異煙肼（INH）聯合利福平（RFP）與注射用母牛分枝桿菌預防性治療方案在治療結核潛伏感染患者中的效果，以及對患者免疫功能、肝功能的影響。方法 以隨機數字表法將泰州市第二人民醫院2022年1月至2023年12月收治的72例結核潛伏感染患者分為對照組（INH聯合RFP預防性治療）和觀察組（注射用母牛分枝桿菌預防性治療），各36例。兩組患者均持續治療3個月。比較兩組患者治療前后免疫功能與肝功能指標，以及治療期間不良反應發生情況。結果 與治療前比，治療后兩組患者CD3+、CD4+百分比及CD4+/CD8+比值均升高，CD8+百分比均降低，且觀察組變化幅度均大于對照組；與治療前比，治療后對照組患者血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、總膽紅素（TBiL）、γ-谷氨酰轉肽酶（γ-GT）水平均升高，但觀察組治療后均低于對照組（均Plt;0.05）；觀察組上述肝功能指標水平組內治療前后比較，差異均無統計學意義（均Pgt;0.05）；觀察組患者不良反應總發生率低于對照組（Plt;0.05）。結論 母牛分枝桿菌預防性治療能夠增強結核潛伏感染患者的免疫能力，減少肝功能損傷，且安全性較高。

【關鍵詞】結核潛伏感染 ; 異煙肼 ; 利福平 ; 注射用母牛分枝桿菌 ; 免疫功能 ; 肝功能

【中圖分類號】R52 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2025.03.0035.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2025.03.011

肺結核主要由肺部感染結核分枝桿菌引起，通常通過飛沫進行傳播。當結核桿菌數量較少、毒性較弱時，可被人體免疫系統清除，但當結核桿菌數量增加時，將破壞人體免疫系統，感染發病。結核潛伏感染是結核分枝桿菌在人體內的停留狀態，此時人體免疫系統將試圖阻止感染繼續擴大，避免進展為活動性結核，因此潛伏感染患者無明顯臨床癥狀，一般不存在細菌排出情況。但根據馬艷等[1]研究結果來看，結核潛伏感染人群最終發展為活動性結核病的風險超過5%，其中有明確肺結核接觸史或器官移植史的患者均為高危人群，因此預防潛伏性結核感染進一步發展對改善患者預后情況、控制疾病傳染意義重大。目前對于潛伏性結核感染患者的治療藥物主要為口服異煙肼（INH）與利福平（RFP），可有效殺滅結核分枝桿菌，但長期服用此類藥物可能使患者出現胃腸道不適、肝臟受損、神經系統癥狀等不良反應，影響整體治療效果[2]。母牛分枝桿菌疫苗即微卡疫苗，主要成分為母牛分枝桿菌菌體蛋白，具有良好的免疫保護效果，能夠增強機體抵抗結核桿菌的能力，近年來被廣泛應用于結核病的預防性治療[3]，但國內對于其與INH、RFP治療的療效對比性研究較少。因此，本研究旨在對比分析INH聯合RFP與母牛分枝桿菌預防性治療方案在治療結核潛伏感染患者中的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以隨機數字表法將泰州市第二人民醫院2022年1月至2023年12月收治的72例結核潛伏感染患者分為兩組，各36例。對照組患者中男性17例，女性19例；年齡20～52歲，平均（38.85±5.92）歲；BMI 18～30 kg/m2，平均（22.74±3.10） kg/m2；存在既往結核病史10例。觀察組患者中男性16例，女性20例；年齡18～50歲，平均（38.46±5.73）歲；BMI 19～29 kg/m2，平均（22.80±3.02） kg/m2；存在既往結核病史11例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），可比。納入標準：⑴符合《肺結核診斷標準》 [4]中結核潛伏感染的診斷標準：活動性結核高危人群結核菌素試驗顯示硬結橫徑大于5 mm、有發生近期感染或發生活動性結核危險因素的人群結核菌素試驗顯示硬結橫徑大于10 mm；⑵近期未使用免疫抑制劑；⑶無胸部外科手術史。排除標準：⑴已確診為活動性肺結核；⑵存在肝、腎功能不全；⑶對本研究所使用藥物過敏；⑷存在人類免疫缺陷病毒感染。研究經泰州市第二人民醫院醫學倫理委員會批準，患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組患者采取INH聯合RFP治療：口服異煙肼片（杭州民生藥業股份有限公司，國藥準字H33021636，規格：0.1 g/片），0.3 g/次，1次/d；口服利福平膠囊（沈陽紅旗制藥有限公司，國藥準字H21021905，規格：0.15 g/粒），0.45 g/次，1次/d（體質量lt;50 kg）或0.6 g/次，1次/d（體質量≥50 kg），持續3個月。觀察組患者采取母牛分枝桿菌預防性治療：注射用母牛分枝桿菌（安徽智飛龍科馬生物制藥有限公司，國藥準字S20010003，規格：1.0 mL/瓶，含母牛分枝桿菌菌體蛋白22.5 μg），22.5 μg/次，每2周注射1次，連續注射3個月，共注射6次。

1.3 觀察指標 ⑴免疫功能。于治療前后抽取患者5 mL空腹靜脈血，采用流式細胞儀（德國Sysmex-Partec公司，型號：CyFlow Cube8）檢測CD3+、CD4+、CD8+百分比，并計算CD4+/CD8+比值。⑵肝功能。采血方式同⑴，以3 000 r/min進行10 min離心處理，取上層血清，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、總膽紅素（TBiL）、γ-谷氨酰轉肽酶（γ-GT）水平采用全自動生化分析儀（山東博科生物科技有限公司，型號：BK-200）檢測。⑶不良反應。記錄兩組患者治療期間周圍神經系統病變、皮疹、發熱等發生情況，不良反應總發生率為各項不良反應發生率之和。

1.4 統計學方法 采用SPSS 25.0統計學軟件分析數據，計數資料以[例（%）]表示，用χ2檢驗；計量資料經S-W法檢驗證實符合正態分布，用（ x ±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對t檢驗。Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者免疫功能指標比較 與治療前比，治療后兩組患者CD3+、CD4+百分比及CD4+/CD8+比值均升高，CD8+百分比均降低，觀察組變化幅度均大于對照組，差異均有統計學意義（均Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者肝功能指標比較 與治療前比，治療后對照組患者血清ALT、AST、ALP、TBiL、γ-GT水平均升高，但觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（均Plt;0.05）；觀察組組內治療前后比較，差異均無統計學意義（均Pgt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者不良反應比較 觀察組患者不良反應總發生率低于對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05），見表3。

3 討論

推廣結核潛伏感染的預防性治療措施對控制結核病疫情具有重要意義，但由于國內預防性治療研究的數據有限，目前仍多采用化學藥物治療結核潛伏感染，如INH、RFP等。其中，INH能夠抑制結核桿菌葉酸合成，而RFP屬于利福霉素的半合成衍生物，能夠穿透干酪樣病灶，進入巨噬細胞內；兩者聯合用藥可干擾細菌細胞壁合成，對殺滅細胞內外結核桿菌有協同效果。INH聯合RFP預防性治療的維持保護性較強，在完成治療周期的情況下可維持終生。但也因該治療方式需要長時間用藥，不良反應較多，因此整體治療效果有限[5]。

母牛分枝桿菌是一種免疫增強劑，能夠有效刺激人體中的免疫細胞應答，提高人體免疫細胞水平，對結核潛伏感染具有較好的預防保護作用[6]。通過對肝功能變化情況進行對比分析發現，觀察組治療后CD3+、CD4+百分比及CD4+/CD8+比值水平均高于對照組，這提示母牛分枝桿菌預防性治療能夠改善結核潛伏感染患者的免疫功能。這是因為，人體內的巨噬細胞對結核桿菌增殖的限制不充分是結核發病的危險因素，充分激活巨噬細胞需要CD3+、CD4+等T淋巴細胞的參與。INH與RFP能夠刺激機體產生干擾素，增強巨噬細胞的吞噬能力，促進抗體形成，提高人體整體免疫力，但其藥物存在一定肝毒性，需要患者關注肝功能檢測[7]。微卡疫苗由母牛分枝桿菌經高溫滅活純化后制成，含有與結核分枝桿菌相似的抗原，患者接種疫苗后體內CD3+、CD4+ T淋巴細胞會快速轉化和增殖，提升機體對結核桿菌的免疫能力，具有雙向免疫調節效果，能夠對免疫亢進或低下者發揮調節及治療作用，提高外周血CD3+、CD4+ T淋巴細胞水平，降低CD8+ T淋巴細胞水平，從而提高CD4+/CD8+比值[8]。

此外，雙向免疫調節能夠保護肝臟，彌補抗結核藥物在維護肝功能方面的不足[9]。通過對肝功能變化情況進行對比分析發現，觀察組治療后血清ALT、AST、ALP、TBiL、γ-GT水平均低于對照組，且觀察組肝功能指標組內比較，差異均無統計學意義，這表明母牛分枝桿菌預防性治療結核潛伏感染，對患者肝功能的影響較小。ALT、AST、ALP、TBiL、γ-GT等肝功能指標均是判斷肝臟情況的主要標準，其數值升高，表明人體內肝細胞可能出現受損或壞死，患者在口服INH與RFP后肝功能損傷的可能性增加。而微卡疫苗發揮雙向免疫調節作用時，人體會發生免疫應答并進行正、負雙向的調節，平衡防御和保護自身機體的功能，使得體內環境保持相對穩定，保護原有的肝臟功能正常運作。因此，母牛分枝桿菌預防性治療對患者肝功能損傷較小，有利于改善患者預后[10]。

通過對治療安全性進行對比分析發現，觀察組不良反應總發生率低于對照組，這進一步體現了相較于INH與RFP聯合治療，母牛分枝桿菌預防性治療的安全性較高。INH的結構與維生素B6結構相似，促進維生素B6從腎臟排泄，降低了維生素B6的利用率，引起氨基酸代謝功能障礙，從而導致周圍神經炎；而RFP進入體內后也需要經過肝臟進行代謝，會對肝臟造成一定傷害。同時服用INH與RFP后，患者可能會出現過敏反應、體溫調節中樞受損等，表現為皮疹、發熱。母牛分枝桿菌疫苗具有豐富抗原，不僅可誘導機體產生阻礙細菌入侵的保護性反應，還能夠減少對機體有損害的過敏反應；經過深肌注射的患者可能出現一些一過性反應，如過敏性皮疹、發熱，但均可迅速自愈[11]。此外，與抗核藥物治療相比，微卡疫苗接種次數少，療程較短，發生不良反應概率更小，這也與劉禮親等[12]的研究結果一致，其研究中患者注射微卡疫苗后過敏性癥狀較少，對腎功能、胃腸道功能的不良影響也較少。

綜上，母牛分枝桿菌預防性治療能夠改善結核潛伏感染患者的免疫功能，對肝功能的影響較小，且安全性較高。但本研究存在一定不足，如未考慮藥物的劑量和效果的關系，且樣本量較少，可能導致研究結果出現偏倚，將來將進一步優化研究設計，使得研究結論更具可靠性。

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