異噁唑啉類動物驅蟲藥的研究及應用

摘 要： 異噁唑啉類藥物具有多種功效。近年來，因其對各種類型體外寄生蟲的療效好、安全性高，被廣泛應用于抗寵物體外寄生蟲。異噁唑啉類藥物選擇性地抑制無脊椎動物的谷氨酸和γ-氨基丁酸門控氯離子通道，使其神經系統紊亂而癱瘓死亡。本文從結構特點、作用機制、藥代動力學、藥效學和臨床驅蟲應用等方面綜述了異噁唑啉類驅蟲藥近年來的研究，分析了獸醫領域中不同藥物的應用情況及潛在毒性，展望異噁唑啉類動物驅蟲藥的未來發展情況。

關鍵詞： 異噁唑啉；體外寄生蟲；安全性；獸醫

中圖分類號： S859.795"""" 文獻標志碼：A"""" 文章編號： 0366-6964（2025）01-0126-10

收稿日期：2024-02-27

基金項目：西藏自治區區域科技協同創新專項（QYXTZX-RKZ2024-03-2）；中央高校基本科研業務費（KYCXJC2024002）

作者簡介：王達鋒（2002-），男，廣東汕頭人，主要從事獸藥新制劑研究，E-mail： 15380807276@163.com

*通信作者：郭大偉，主要從事獸醫藥理和藥劑學研究，E-mail：gdawei0123@njau.edu.cn

Research and Application of Isoxazoline Anthelmintic Drugs in Animals

WANG" Dafeng MA" Yehan2， CHEN" Chun3， GONG Jiahao SILANG Yuzhen4， ZHANG" Junren GUO" Dawei^1*

英文作者單位（1.College of Veterinary Medicine， Nanjing Agricultural University， Nanjing 210095， China;

2.Animal Science and Technology College， Beijing University of Agriculture， Beijing 102206， China;

3.Nanjing Petmed Tech Technology Co.， Ltd， Nanjing 21003 China;

4.Grassland Science Research Institute，Tibet Academy of Agriculture and Animal Husbandry Sciences， Lasa 850000， China）

Abstract： "Isoxazoline drugs have a variety of biological effects. In recent years， they have been widely used in pet to combat ectoparasites due to their excellent effectiveness and high safety against various types of ectoparasites. Isoxazoline drugs selectively inhibits glutamate and gamma-aminobutyrate gated chloride ion channels in invertebrates， resulting in nervous system dysfunction， paralysis and death. This review focuses on the structural characteristics， mechanism of action， pharmacokinetics， pharmacodynamics and clinical anthelmintic application of isoxazoline anthelmintic drugs in recent years. The application and potential toxicity of different drugs in veterinary medicine are analyzed， and presents the future prospect of isoxazoline anthelmintics in animals.

Key words： isoxazoline; ectoparasite; safety; veterinary

*Corresponding author：" GUO Dawei， E-mail： gdawei0123@njau.edu.cn

異噁唑啉衍生物具有殺蟲^［1］、抗癌^［2］、抗炎^［3］、抗菌^［4］、抗氧化^［5］、抗真菌^［6］和降血糖^［7］等多種生物活性。異噁唑啉類藥物近年來發展迅速，在人醫、獸醫和農業等領域中受到廣泛關注。動物體外寄生蟲對伴侶動物的健康和畜禽的生產性能有著巨大危害，有效控制動物外寄生蟲的感染一直是農業和獸醫部門的目標^［8］。與狄氏素、氟蟲腈等殺蟲劑相比，異噁唑啉類藥物具有獨特的作用方式，可以規避交叉耐藥的問題，被廣泛應用于動物驅蟲。繼日本日產化學公司和美國杜邦公司的研究人員開發出殺蟲活性成分氟雷拉納后^［9］，阿福拉納、沙羅拉納和樂替拉納被陸續開發。本文就近年來異噁唑啉類動物驅蟲藥的結構特點、作用機制、藥效學、藥代動力學特征和臨床驅蟲應用等進行綜述，以期為異噁唑啉類驅蟲藥的發展提供新思路。

1 結構特點

異噁唑是一種五元雜環化合物，在1號和2號位上分別有一個氧原子和氮原子，異噁唑環的不飽和同型物被稱為異噁唑啉，而其完全飽和的同型物被稱為異噁唑烷（圖1）^［10］。異噁唑啉類藥物的發現源于對鄰苯二甲酸和鄰氨基苯甲酸二胺的研究^［11］。基本結構為一個核心異噁唑啉環連接一個取代苯基和一個側鏈基團（表1）。近年來，含異噁唑啉環的化合物因具有巨大的生物活性而被廣泛研究。隨著異噁唑啉類藥物專利的逐漸到期，許多制藥企業已開始提前布局，以仿制和創新異噁唑啉類藥物。在獸醫領域，異噁唑啉類藥物的側鏈上的鄰氨基苯甲酸二胺衍生結構作為節肢動物利亞諾定受體的高選擇性調節劑^［9］，確保了藥物對脊椎動物的安全性，而異噁唑啉環的引入則抑制了節肢動物配體門控氯離子通道的活性^［12］。值得注意的是，異噁唑啉類藥物的主要活性成分均為S異構體^［13］，R異構體沒有或幾乎沒有活性，體外抗寄生蟲藥大多以外消旋混合物的形式發揮作用。

2 作用機制

異噁唑啉類藥物主要作用于γ-氨基丁酸（GABA）門控氯離子通道并較小程度地作用于谷氨酸門控氯離子通道^［14］。γ-氨基丁酸和谷氨酸通過與突觸后膜的特異性氯離子通道受體結合而刺激氯離子流入突觸后膜來誘發抑制性突觸后電位，引起超極化，阻止動作電位的產生^［15］。異噁唑啉類藥物通過作用于突觸后膜來抑制氯離子的流入，使突觸后膜去極化，最終導致寄生蟲神經系統紊亂而死亡^［16］。

γ-氨基丁酸門控氯離子通道和谷氨酸門控氯離子通道均屬于半胱氨酸環配體門控離子通道超家族（CysLGCCs）的成員，CysLGCCs在一定程度上具有相同的結構功能特征^［17］。CysLGCCs是由五個亞基構成，每個亞基由500個左右的氨基酸殘基在四個不同的區域組成螺旋跨膜結構M1-M4^［18］，五個亞基的M2螺旋結構共同組成了離子通道的內壁。

通過放射性標記的［3H］氟雷拉納、［3H］EBOB（4′-ethynyl-4-n-propylbicycloorthobenzoate）、［3H］ 阿維菌素B1a的結合測定分析^［19-20］，提示氟雷拉納和阿維菌素均可以與［3H］EBOB競爭活性位點結合，阿維菌素對氟雷拉納的結合位點有較強的競爭作用，而氟雷拉納對阿維菌素的作用較弱。基于現有的資料，相對于確定的CysLGCCs激活劑（伊維菌素）和拮抗劑（芳基吡唑類藥物），可以推測異噁唑啉類藥物與CysLGCCs的相互作用位點，如圖2所示，但具體的結合位點仍需進一步探究。

3 臨床應用

目前，國內的異噁唑啉類動物驅蟲藥均依賴進口，如表2所示，氟雷拉納、阿福拉納、樂替拉納和沙羅拉納的驅蟲譜和靶動物有所不同，且均有相應的單方制劑和復方制劑，根據動物的臨床癥狀和不同藥物的藥代動力學特點，可以選擇合適的藥物進行驅蟲。

3.1 氟雷拉納

氟雷拉納是一種異噁唑啉類廣譜驅蟲藥（A1443），并于2014年被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準作為獸用體外驅蟲藥貝衛多（BRAVECTO）的活性成分進入市場。目前中國農業農村部和歐洲藥品管理局（EMA）已批準氟雷拉納應用于犬、貓、后備雞、產蛋雞和種雞^［21-22］的臨床驅蟲，主要的劑型有咀嚼片、滴劑和溶液，而FDA尚未批準氟雷拉納用于預防雞的紅螨感染。同時，有相關研究顯示氟雷拉納也可用于鮭魚^［23］、黑熊和裸眼袋熊的驅蟲保護^［24-25］。

氟雷拉納的藥代動力學特征為表觀分布容積高、脂溶性高、與血漿蛋白高度結合、半衰期長和主要經肝臟代謝。不同生物口服利用度不同，犬在進食后口服吸收速度快，平均在1 d內達到最大血漿濃度（C max），可能有腸肝循環現象^［26］，在血漿中可存在12周，是阿福拉納、沙羅拉納和樂替拉納的3倍，口服生物利用度26%左右^［16］，在體內滯留時間長，在用藥后112 d仍可檢出氟雷拉納。氟雷拉納犬用滴劑可在7～42 d達到峰濃度，消除半衰期范圍為14～29 d，生物利用度約為25%^［27］。貓用滴劑在給藥后7～21 d達到峰濃度，消除半衰期范圍為11～13 d^［28］。

氟雷拉納早期用于農業殺蟲劑，對許多衛生害蟲（如貓蚤、廄螫蠅、銅綠蠅、埃及伊蚊、微小牛蜱）^［14］和農業害蟲（如二斑葉螨、草地貪夜蛾等）^［29］具有殺滅作用，對許多蚊蛛也有抑制活性。貝衛多的產品用于犬、貓的體外驅蟲，主要防治貓蚤、黑腳硬蜱、美洲犬蜱、血紅扇頭蜱、長角血蜱和美洲鈍眼蜱^［30］，除美洲鈍眼蜱外，藥物對其他體外寄生蟲的防治期可達12周。據報道，貝衛多在感染后48 h內對跳蚤殺蟲率接近100%，對美洲犬蜱、黑腳硬蜱和血紅扇頭蜱的殺蟲率大于93.3%，對蓖子硬蜱的殺蟲率大于98.2%^［27］，對長角血蜱的殺蟲率大于90%，持續12周^［30］；在感染后72 h內對美洲鈍眼蜱的殺蟲率為90%，持續8周^［31］。由英特威公司開發的氟雷拉納藥物Exzolt被應用于家禽飲用水中防治家禽紅螨和北方禽螨，Exzolt對北方禽螨的殺蟲率達到90%，持續22 d^［32］。Thomas等^［33］對家禽紅螨進行氟雷拉納敏感性測試，發現家禽紅螨對濃度小于1.25×10^-4 mg·L^-1的氟雷拉納溶液均表現敏感。

3.2 阿福拉納

阿福拉納是第一個用于犬類驅蟲的異噁唑啉類藥物，具有良好的安全性和有效性^［34］。阿福拉納最初由美國杜邦公司合成，后經梅里亞公司和勃林格殷格翰公司共同開發，于2014年作為寵物驅蟲商品尼可信（NexGard ）和超可信（NexGard Spectra ）的活性成分進入市場。阿福拉納與氟雷拉納的抗蟲譜相似，阿福拉納對蚤類和蜱類有著良好的抑制作用，同時對萊姆病螺旋體感染也有間接的抑制作用^［35］。2023年，FDA 批準了勃林格殷格翰的一款專用于貓的皮膚滴劑NexGard "COMBO，該藥是首款針對跳蚤、蜱蟲、蛔蟲、鉤蟲、心絲蟲和絳蟲的貓科動物廣譜驅蟲劑^［36］。目前阿福拉納的主要劑型為咀嚼片和復方滴劑。

犬口服阿福拉納后具有較高的吸收程度，血漿蛋白結合率高，藥物主要經肝臟代謝，靜脈注射劑量為1 mg·kg^-1阿福拉納后，表觀分布容積（V d）為（2.68±0.55）L·kg^- 全身清除率為（4.95±1.20）mL·（h·kg）^-1。口服2.5 mg·kg^-1劑量尼可信后2～6 h的平均血漿最大濃度（C max）為（1.655±0.332）μg·mL^- 終末血漿半衰期為（15.5±7.8）d，口服生物利用度為73.9%^{［16，37］}。

尼可信的抗蟲譜和貝衛多類似。在給動物給藥后，尼可信在感染后12 h內對跳蚤的殺蟲率大于93%，持續21 d；在感染后48 h內對美洲犬蜱的殺蟲率超過97%，對黑腳硬蜱的殺蟲率超過94%，對血紅扇頭蜱的殺蟲率超過93%，持續30 d；在感染后72 h內對美洲鈍眼蜱的殺蟲率超過97%，持續30 d^［38］。超可信中包含米爾貝肟（大環內酯類抗生素）和阿福拉納，擴大了抗蟲譜，具有防治犬蠕形螨、成年鉤蟲、成年蛔蟲和成年鞭蟲（外蟲）引起的腸道線蟲感染的功能。超可信的殺蟲效力較尼可信更強，在感染后24 h內對跳蚤的殺蟲率接近100%，持續35 d；對犬鉤蟲、犬弓首蛔蟲和犬鞭蟲的殺蟲率超過90%；且感染心絲蟲后連續服用超可信6個月，對心絲蟲具有100%的防效^［39］。NexGard ^"COMBO的活性成分為S對映體阿福拉納、愛普菌素、吡喹酮，進一步擴大了藥物的抗蟲譜。NexGard "COMBO對貓弓蛔蟲和犬復孔絳蟲的殺蟲率分別為99%和92.8%，在感染心絲蟲后連續施用NexGard ^"COMBO 3個月，對心絲蟲具有100%的防效。據報道，阿福拉納還可以被應用于治療和控制寵物蛇和蟒蛇的蛇虱感染^［40-41］。

3.3 樂替拉納

樂替拉納是最新的一種異噁唑啉類寵物驅蟲藥，用于防治犬、貓的跳蚤和蜱蟲感染^［34］。樂替拉納是商品可立奧（Credelio）的活性成分，于2017年注冊進入市場。

樂替拉納的藥代動力學特征為口服易吸收，口服藥物后2～4 h內達到最大血藥濃度，表觀分布容積（V d）約為6 L·kg^-1［42］。樂替拉納擁有最長的血漿半衰期，大致為30 d，寵物的飼喂制度對生物利用度影響巨大，進食后服用樂替拉納的犬、貓生物利用度分別可達81.7%和100%，而禁食期間服用藥物的犬、貓生物利用度僅可達24.3%和8.4%^［43］。成年犬的終末半衰期約為4周。隨著幼犬成長為成年犬，藥代動力學會發生變化。幼犬在10月齡時的終末半衰期約為2 d。從糞便和尿液中發現，樂替拉納的代謝產物親水性增強。樂替拉納的主要消除途徑（約劑量的90%）是膽汁排泄，腎臟排泄是次要的消除途徑（小于劑量的10%）^［44］。

樂替拉納咀嚼片可用于防治犬、貓的貓蚤、美洲鈍眼蜱、美洲犬蜱、血紅扇頭蜱和黑腳硬蜱等感染^［45］。可立奧在感染后8 h內對跳蚤的殺蟲率接近100%，持續35 d；在感染后48 h內對美洲犬蜱、黑腳硬蜱和血紅扇頭蜱的殺蟲率超過97%，持續37 d^［44］。Credelio PLUS為可立奧的升級配方，與超可信相似，加入了米爾貝肟，可有效防治蛔蟲病和預防心絲蟲病。Credelio PLUS在感染后48 h內對血紅扇頭蜱的殺蟲率為99%，持續30 d；對未成熟的犬弓首蛔蟲的殺蟲率為96.8%；且感染心絲蟲后連續服用Credelio PLUS 2個月，對心絲蟲具有100%的防效^［46］。2023年7月25日，FDA批準Xdemvy^TM用于治療人的蠕形螨性瞼緣炎，Xdemvy中的活性成分是樂替拉納（0.25%），具有高度親脂性，可促進其在螨蟲所在的睫毛毛囊的油性皮脂中被吸收^［47］。

3.4 沙羅拉納

沙羅拉納在碩騰公司啟動的一項先導優化項目中被發現，隨后被篩選出來進行產品開發^{［16，48］}。與其他異噁唑啉類藥物不同的是，沙羅拉納分子包含了一個螺氮化二苯并呋喃的結構和位于尾部的甲基磺酰酮結構，如圖3所示，增加了分子的極性表面積，使藥物的作用效果進一步得到釋放^［49］。與氟雷拉納和阿福拉納相比，沙羅拉納對跳蚤和蜱蟲有著更強的抑制作用。2015年，FDA批準沙羅拉納作為商業驅蟲產品欣寵克（Simparica ）的活性成分進入市場，用于預防和治療犬、貓的跳蚤和蜱蟲感染。

沙羅拉納口服吸收良好，生物利用度大于85%，是四種藥物中生物利用度最高的，半衰期為11～12 d，最大血漿濃度（C max）為1.1 μg·mL^- 達到最大濃度的平均時間點發生在禁食犬單次口服劑量3 mg·kg^-1后2 h。靜脈注射2 mg·kg^-1后，平均表觀分布容積（V d）為2.81 L·kg^- 表明該藥物分布廣泛，全身清除率為7.2 mL·（h·kg）^-1。沙羅拉納在犬體內代謝程度較低，排出的主要途徑是膽管排泄和糞便排泄^{［16，48，50］}。

欣寵克、Simparica Trio （沙羅拉納/莫西克汀/噻嘧啶咀嚼片）的適用動物為犬，Revolution Plus （賽拉菌素/沙羅拉納滴劑）的適用動物為貓。沙羅拉納咀嚼片可有效預防貓蚤、美洲鈍眼蜱、斑點鈍眼蜱、美洲犬蜱和黑腳硬蜱等的感染^［51］。欣寵克"" 在感染后8 h內對跳蚤的殺蟲率超過96.2%，持續35 d；在感染后48 h內對美洲鈍眼蜱、斑點鈍眼蜱、美洲犬蜱、黑腳硬蜱和血紅扇頭蜱的殺蟲率超過96%，持續30 d^［52］。Simparica Trio 可用于預防犬心絲蟲引起的心絲蟲病，控制鉤蟲、蛔蟲感染，對蚤類和蜱蟲的驅殺作用較強，對萊姆病螺旋體感染有預防作用^［53］。Simparica Trio 在感染后的12 h內對跳蚤的殺蟲率為97.8%，持續28 d；在感染后的48 h內對斑點鈍眼蜱、黑腳硬蜱、血紅扇頭蜱和美洲犬蜱的殺蟲率為90.4%，持續28 d；在感染后的72 h內對美洲鈍眼蜱的殺蟲率為98.4%，持續28 d^［54］。Revolution Plus 增加了活性成分賽拉菌素，除了對蚤類、蜱類有驅殺作用，對心絲蟲病、耳螨、蛔蟲和腸道鉤蟲感染也有良好的預防作用^［55］。Revolution Plus 在感染后的24 h內對跳蚤的殺蟲率為100%，持續30 d；在感染后的24 h內對黑腳硬蜱的殺蟲率為90%，持續21 d；在感染后的48 h內對斑點鈍眼蜱的殺蟲率為91.6%，持續28 d；在感染后的72 h內對美洲犬蜱的殺蟲率為93.5%，持續36 d；且在感染犬心絲蟲和耳螨后的第30天分別使用Revolution Plus 進行單次劑量治療，可100%預防心絲蟲病和清除超過94%的耳螨^［56］。

4 安全性及潛在毒性

異噁唑啉類藥物可以選擇性地作用于無脊椎動物的γ-氨基丁酸門控氯離子通道，這使得該類藥物對脊椎動物具有良好的安全性^［14］。異噁唑啉類產品的不良反應與動物神經系統有關，可能引起犬和貓的肌肉震顫、共濟失調和癲癇等^［57］。即使在沒有神經疾病史的貓中，也有神經系統不良反應的報道。對于有神經系統疾病史或是患有心絲蟲病的貓，使用該藥物時應更加謹慎。半衰期較長的藥物如樂替拉納，容易在血液內積累，可能存在潛在毒性^［58］。異噁唑啉類藥物對蜜蜂、部分水產生物的毒性較高，使用時應考慮藥物殘留對環境的影響，避免經濟損失。

氟雷拉納、阿福拉納、樂替拉納和沙羅拉納的安全性研究顯示不良反應出現概率很低，在接受治療的動物中不良反應的報告率均低于1%，施用片劑偶爾可見腹瀉、嘔吐、厭食癥和流口水^{［30，39，44，51］}，施用滴劑偶爾可見輕度短暫的皮膚反應，如斑疹、瘙癢和脫毛^{［27，36］}。

5 研究展望

異噁唑啉類藥物是一類新型的抗體外寄生蟲殺蟲劑，具有易吸收、殺蟲譜廣、安全性高和持續時間長等優勢，代表了殺蟲藥物的最新進展。隨著寵物消費市場的不斷擴大，異噁唑啉類藥物在獸醫領域有著愈發重要的地位。目前，異噁唑啉類藥物在防治跳蚤和蜱蟲上已取得顯著成效，與不同藥物的聯合使用也賦予了動物更強大的抗感染力，聯合用藥從而擴大殺蟲譜是動物驅蟲藥發展的一個重要方向。然而，異噁唑啉類藥物的具體作用靶點尚不夠明晰，進一步闡明異噁唑啉類藥物對γ-氨基丁酸門控氯離子通道的具體結合部位有利于藥物在避免耐藥性產生的同時更好地發揮其作用，并能為新獸藥的研發提供重要的指導。

異噁唑啉類藥物還有巨大的潛能亟待開發，異噁唑啉結構普遍存在于天然產物中，許多研究發現天然的異噁唑啉化合物具有抗癌、抗病毒、殺菌、抗真菌、抗炎、抗氧化和除草等活性，目前已經上市及正在開發的異噁唑啉類除草劑、殺菌劑、殺蟲劑和抗病毒劑等品種正在不斷增多。因此，挖掘具有良好生物活性的天然的含異噁唑啉結構產物，對這些天然產物進行修飾是開發新的異噁唑啉類藥物的一個重要思路。在當今市場中，異噁唑啉類藥物已經創造了巨大的市場價值并展現出巨大的市場潛力，在未來十年里，隨著某些藥物的化合物專利過期，異噁唑啉類藥物的發展會更加多元化，異噁唑啉藥物也將在藥物領域占據更高的地位和更廣闊的空間。

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（編輯 白永平）