女性尋常性痤瘡與性激素的研究

【摘要】 痤瘡是皮膚科常見的一種疾病，其發病機制非常復雜，包括環境因素、遺傳因素、性激素水平異常、毛囊皮脂腺導管角化異常及其他多種相關因素。隨著對該疾病的深入探究，性激素逐漸成為主要關注點之一，皮膚是一個內分泌器官，能夠表達多種激素的代謝酶和激素受體。皮脂腺是激素尤其是雄激素生物合成的主要場所，痤瘡是經典的雄激素介導的皮膚病。本文將對痤瘡的主要發病機制及影響因素、性激素水平的異常與女性痤瘡的發生、女性痤瘡的激素療法展開綜述，探討相關性激素和激素受體在痤瘡發病機制中的作用。

【關鍵詞】 女性痤瘡 發病機制 性激素

The Study of Acne Vulgaris and Sex Hormones in Females/LIANG Xiyu， ZHAO Yongyao， XUE Yanning. //Medical Innovation of China， 2025， 22（01）： -170

[Abstract] Acne is a common disease in dermatology， and its pathogenesis is very complex， including environmental factors， genetic factors， abnormal sex hormone levels， abnormal duct keratinization of hair follicle sebaceous glands， and other related factors. With the in-depth exploration of this disease， sex hormones have gradually become one of the main focuses. Skin is an endocrine organ， which can express metabolic enzymes and hormone receptors of various hormones. Sebaceous glands are the main sites for the biosynthesis of hormones， especially androgens. Acne is a classic androgen-mediated skin disease. This article will review the main pathogenesis and influencing factors of acne， the abnormal sex hormone levels and the occurrence of female acne， and the hormone therapy of female acne， and explore the role of related sex hormones and hormone receptors in the pathogenesis of acne.

[Key words] Female acne Pathogenesis Sex hormones

First-author's address： Dermatology Department， Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine， Nanjing 210004， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.01.037

痤瘡是一種常見的毛囊皮脂腺的慢性炎性疾病，影響高達85%青少年[1]。其特征在于異常皮脂的過度產生，從而促進痤瘡丙酸桿菌過度增殖，導致炎癥發生、過度激活的先天免疫及角質形成細胞過度增殖。近年來特定亞型的痤瘡人群顯著增加，痤瘡不只是主要影響青少年的暫時性困擾，還可以發生或持續在青春期后（25歲后），這種類型的痤瘡被定義為成年女性痤瘡[2]。在一項為期5年的基于人口的研究報告中，成年女性患病率在五年內增長了1.21‰[3]。多種因素導致成年女性痤瘡的發展，包括遺傳因素、外部影響（如吸煙，壓力水平升高，飲食，護膚產品或使用藥物，激素水平波動等）。激素中的雄激素在痤瘡的發病機制中具有公認的作用，有臨床研究表明，即使在雄激素水平正常的女性中，使用口服避孕藥和抗雄激素藥物治療，也是有效的[4]。因此，本文就雄激素及其他性激素與痤瘡的關系、異常性激素水平與痤瘡發展進行綜述，以期為女性痤瘡激素療法提供參考依據，從激素層面解決女性痤瘡問題，提高女性痤瘡患者生活質量。

1 痤瘡發病機制及影響因素

痤瘡的發病機制復雜，目前痤瘡的發病機制主要集中在雄激素水平升高、皮脂分泌過度、痤瘡丙酸桿菌的定殖和增殖及炎癥反應。皮脂的過量分泌、皮脂成分的改變、皮脂脂質間的比例是痤瘡發病的重要影響因素。皮脂為痤瘡桿菌的細菌定植和隨后的先天免疫反應激活提供了有利的環境，過量的皮脂脂肪酸可加速角質形成細胞分化并導致角質層增厚，同時還可以促進促炎細胞因子的表達[5]，從而增加炎癥介質的滲透性。Perisho等[6]發現尋常性痤瘡患者采集的皮膚表面和粉刺脂質具有較低水平的亞油酸和較高比例的脂肪酸。Stewart等[7]在評價分離的表皮酰基神經酰胺中皮脂脂質比例的研究中，發現皮脂分泌速率增加與亞油酸水平降低和脂肪酸增加相關。亞油酸水平降低和/或脂肪酸水平過量可能導致表皮屏障功能障礙，進而導致痤瘡的發生。總之皮脂脂質組成的這些變化引發促炎級聯反應，導致痤瘡病變的發展。痤瘡丙酸桿菌作為正常人體微生物群的一部分常駐菌群，痤瘡患者和無痤瘡個體之間的濃度未見明顯差異，但其在病因學上與痤瘡密切相關。痤瘡丙酸桿菌可通過誘導先天性免疫細胞分泌促炎細胞因子（TNF-α、IL-6、IL-8、IL-12），部分通過Toll樣受體2（TLR2）信號傳導而增加局部炎癥反應，痤瘡丙酸桿菌能夠增加促炎性IL-1β的釋放，還能促進T細胞的Th17/Th1應答，并在體外觸發IL-17A和干擾素-γ的產生。Th17細胞通過皮腺穩態系統失衡和免疫炎癥反應聯合作用引起及加重痤瘡。目前的研究表明，炎癥反應發生在痤瘡的全過程，早期痤瘡病變含有大量CD4+T細胞，痤瘡丙酸桿菌誘導T細胞增殖，并導致特有T細胞的積累從而參與痤瘡炎癥發展的發病機制[8]。隨著疾病發展，毛囊壁斷裂被累積的炎癥反應引發進而能夠使得脂質、微生物等進入真皮從而產生異物反應。大量皮脂腺脂質的產生是痤瘡發生的主要環節，性激素中的雄激素被認為是導致皮脂腺增生和大量脂質分泌的主要誘因[9]。高雄激素水平與脂質分泌及痤瘡發生發展密切相關。

2 雄激素與痤瘡

2.1 雄激素的種類及來源

雄激素是一類來源于性腺和腎上腺的類固醇激素，包括前體和活性形式。其中雄激素前體包括氫表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）、硫酸脫氫表雄酮（dehydro-epiandrosterone sulfate，DHEAs）和雄烯二酮（androstenedione，AD），具有生物活性的雄激素包括睪酮（testosterone，T）和二氫睪酮（dihydrotestosterone，DHT）。雄激素的產生并非僅限于男性，在女性體內，女性的腎上腺和卵巢也會產生一定量的雄激素[10]。卵巢中的雄激素產生受到下丘腦分泌促性腺激素釋放激素的調控。一方面，促性腺激素釋放激素會刺激垂體前葉分泌促黃體生成素（LH）和促卵泡激素（FSH），這兩種物質在卵巢內發揮重要作用。特別是LH能夠刺激卵巢將膽固醇轉化為AD和T。另一方面，腎上腺中的雄激素主要是受到促腎上腺釋放激素和促腎上腺皮質激素（ACTH）的調節，后者刺激腎上腺合成DHEA和AD。

2.2 雄激素前體的作用

皮脂腺是人皮膚合成性類固醇的主要部位，是加工合成雄激素的場所。性類固醇在皮膚中的產生不受下丘腦的控制，皮膚可以從膽固醇中重新產生性類固醇。雄激素前體與雄激素受體蛋白結合之后進入血循環到達皮脂腺，DHEAs被硫酸化以形成DHEA[11]。在經典的雄激素生物合成過程中，皮脂腺中的3β-羥基類固醇脫氫酶（3β-HSD）能夠將DHEA轉化為AD，T通過3β-HSD和17β-羥基類固醇脫氫酶（17βHSD）的作用在性腺及皮膚中由雄激素前體轉化產生。

2.3 活性雄激素的作用

T被認為是性類固醇合成的重要中間體，T在5α-還原酶作用下進一步代謝轉化為DHT[12]。5α-還原酶可分為三種不同類型的同工酶。Ⅰ型5α-還原酶在皮脂腺（特別是面部）、角質形成細胞和真皮成纖維細胞中扮演重要角色[13]，促進DHT的合成；Ⅱ型5α-還原酶主要存在于毛囊內，在調控毛發生長和發育方面起關鍵作用；Ⅲ型5α-還原酶分布于前列腺腫瘤細胞和皮脂腺細胞，這種酶在生物體內的作用機制尚不完全明確，可能與前列腺腫瘤以及皮脂調節相關。盡管在雄激素水平正常的女性血清中的DHT血清濃度低于其他雄激素，但在循環雄激素中，DHEAs、DHEA和AD可以轉化為

T和DHT，且DHT對雄激素受體（androgen receptor，AR）的親和力遠超過T，是其5～10倍，因此DHT被認為具有在皮脂腺內發揮雄激素的中流砥柱作用[14]。因此推測，如果能夠抑制Ⅰ型5α-還原酶的功能，就有可能減少DHT的生成量，從而降低痤瘡發生的概率。雄激素活性也是由性激素結合球蛋白（SHBG）介導，但是大部分活性雄激素與SHBG結合時沒有發揮有效作用，只有極少量的雄激素能夠滲透到皮脂腺并發揮其作用。

2.4 雄激素受體的作用

皮膚是雄激素重要的靶器官，AR主要位于皮膚中的皮脂腺細胞基底層。AR在痤瘡發生過程中可能起著一定的作用[12]，其機制是當T和DHT與AR結合后，雄激素受體復合物會遷移到細胞核，并承擔轉錄因子的功能，進而增加了雄激素表型的基因表達。通過這一機制，雄激素刺激皮脂腺異常增生，增加皮脂的產生，由此推測雄激素對皮脂腺的作用依賴于AR的敏感性。全基因組關聯研究通過對比基因型和表現型的關聯，尋找與特定疾病或表型相關的基因位點。近期，一項全基因組關聯研究在探索痤瘡易感基因位點方面取得了重要進展，位于11p11.2的基因位點與AR的敏感性以及嚴重痤瘡有密切關聯[15]。在面部皮膚中，T區和U區的皮脂分泌情況存在顯著差異。一項研究表明，相較于皮脂分泌率低的U區皮膚，面部T區具有更高的皮脂分泌率。這可能是由于T區皮脂腺細胞中，AR的mRNA和蛋白質表達水平顯著增加[16]，進一步證實了11p11.2基因位點與痤瘡的關聯性。雄激素受體敏感性的增加可能對痤瘡發病具有重要影響作用，未來或可通過調控AR的表達水平，從源頭上改善皮脂分泌異常狀況，進而預防和治療痤瘡。

2.5 雄激素和痤瘡的發生

痤瘡的易發區域雄激素受體表達較高，5α-還原酶活性增加，提示雄激素在痤瘡發病中起著關鍵作用。痤瘡影響85%的12～24歲青少年人群[1]。痤瘡的發病往往與青春期相吻合，此時性腺發育、內分泌系統不斷完善，雄激素水平處于上升階段。女性痤瘡的患病情況在各個國家有所不同，但根據1999—2019年我國痤瘡流行病學調查，陳林姣等[17]發現我國女性痤瘡發病率和患病率不論在任何年齡階段或是不同調查年份均高于男性，具有明顯的性別差異。Lynn等[18]提出年輕女性痤瘡發病率較高可能是由于女孩一般比男孩更早進入青春期，此外女性痤瘡患者更容易患由雄激素過多引起的相關并發癥，例如多囊卵巢綜合征，而雄激素缺乏或不足的患者往往不會發生痤瘡。雄激素刺激皮脂腺細胞增殖并促進更多皮脂分泌，而導致痤瘡形成的機制包括毛囊角化過度、痤瘡丙酸桿菌滋生及皮脂分泌量增加。皮脂也是痤瘡丙酸桿菌的供養者，痤瘡丙酸桿菌產生的脂肪酶能夠將皮脂水解為促炎性游離脂肪酸[19]，由此產生的炎癥宿主反應導致炎癥損傷的形成。痤瘡的發病是多因素造成的，雄激素引起皮脂產生是痤瘡發生所必需的，但也不是完全。痤瘡嚴重程度與血清雄激素過多的存在或嚴重程度可能無關，在血清雄激素正常的女性中痤瘡也十分常見。在一項對835名青春期后女性痤瘡患者的研究中，43.47%的患者雄激素水平正常[20]。痤瘡的發生可能是因為局部區域皮膚的雄激素濃度水平增加及皮脂腺細胞對雄激素的敏感性增強。

3 雌激素、孕激素與痤瘡

3.1 雌激素的作用

雌激素包括雌二醇、雌三醇、雌酮。一部分AD和T被釋放到循環中，其余的則在卵巢中轉化為雌激素，雌二醇（E2）是一種由雄激素轉化而來的具有最高生物活性的女性激素。雌激素通過抑制腦垂體功能，降低卵巢和腎上腺產生的雄激素水平，從而調節參與皮脂腺生長的基因，并抑制皮脂腺分泌。此外，E2還能提高SHBG水平，以減少具有生物活性的游離雄激素水平，還可以通過抑制NF-κB轉導途徑表現出抗炎活性[21]。相關研究表明，高劑量雌激素能夠顯著減少人類皮脂生成，鑒于雌激素受體的免疫反應性已在小鼠皮脂腺中得到證實[22]，因此推測雌激素可能通過降低循環雄激素水平進而直接或間接作用于皮脂腺，減少皮脂生成。在一項痤瘡患者性激素水平與痤瘡分級研究中，可以在210例（37.2%）患者中觀察到E2降低，發現女性痤瘡分級與雌二醇表達呈負相關（Plt;0.05）[23]。也有研究者發現，與對照組相比，青春期和青春后期的女性痤瘡患者顯示出較低的E2/T比值[24]。這表明女性痤瘡可能與雌激素水平相對降低及雄激素水平相對升高相關。在甾體激素轉化過程中，雄激素會被轉變為雌激素。由于雌激素減少，機體會代償性地增加雄激素水平以維持穩定的雌激素和雄激素比例，從而促進了痤瘡的發生。綜上所述，雌激素通過減少雄激素的產生而抑制皮脂分泌及具有抗炎活性作用，目前認為，高水平的雌激素通過減少內源性雄激素分泌使得皮脂腺受到抑制作用，進而能夠有效降低痤瘡的產生，也可以減輕痤瘡的嚴重程度。

3.2 孕激素的作用

孕激素是以孕酮為主，孕酮主要通過抑制NF-κB和MAPK信號通路來抑制細胞因子的產生，在皮膚中發揮抗炎作用[25]。孕酮可以刺激皮脂分泌作用于皮脂細胞，并通過促進細胞增殖進和抑制5α-還原酶活性的抗雄激素特性作用于角質形成細胞，減少循環中游離雄激素的活性作用。還有研究發現，孕酮可以刺激雌性及被閹割雄性大鼠的皮脂生成，但能夠抑制完整雄性大鼠和男性的皮脂生成，因此睪丸決定了皮脂對孕酮的反應[26]。雄激素釋放的系統抑制，或外源性孕酮向雄激素的轉化，可以解釋孕酮的這些不同作用。含有孕酮成分的非口服形式的激素避孕藥有引起或惡化痤瘡的趨勢。目前雖然沒有隨機對照試驗直接評估激素宮內節育器對痤瘡的影響，但在2 147例患者的回顧性分析中發現，于平均而言，激素宮內節育器能夠使痤瘡惡化[27]。還有一項基于調查的研究指出，在放置左炔諾孕酮宮內節育器后，35%的女性經歷了痤瘡惡化[28]。總體而言，研究表明，激素宮內節育器惡化痤瘡，然而還需要進一步的研究來闡明真正的關系。臨床研究發現，女性尋常痤瘡患者的血清孕酮水平明顯高于正常對照組[29]。對于女性患者，孕酮既具有抗炎作用同時又能夠促進皮脂的生成，促成痤瘡的發生發展。目前對于女性尋常痤瘡與血清孕酮水平之間的關系缺乏共識，還需要進一步地研究了解孕激素是如何調節痤瘡。

3.3 雌激素與孕激素和痤瘡的發生

女性的月經周期包括：月經期、排卵期、黃體期。月經周期從月經第1天開始，增厚的子宮內膜在4～6 d內脫落，第4～6天代表月經期，第7～14天代表卵泡期，卵巢是絕經前婦女雌激素的主要來源，E2是最有效的雌激素，E2的產生在排卵前一周穩步增加，并在排卵前1天達到峰值。排卵導致黃體的形成，接下來是從第14天到第28天的黃體期。黃體在排卵后的一周內產生孕酮，而E2在黃體期再次升高，排卵后5 d出現第二個高峰。在黃體期的后期，雌激素和孕激素水平下降，月經周期周而復始。既往研究表明，大多數女性在月經前痤瘡加重，是由于多種性激素水平變化的因素綜合導致的：（1）皮脂腺細胞上存在著AR，排卵期間孕酮升高，孕酮轉化為T刺激AR，這會導致皮脂腺數量增加和皮脂成分發生變化[30]。（2）排卵后釋放雌激素隨后皮脂產生增加，進而導致皮脂脂質水平升高，皮膚微生物系統區環境發生變化。（3）月經前痤瘡加重，屏障功能在月經前受損，可能是由于排卵后皮脂腺濾泡口的縮小，不飽和游離脂肪酸的細菌釋放擾亂角質層[19]，導致痤瘡的發生。（4）月經前黃體酮水平地相對減少將降低孕酮對雄激素的抑制，導致卵巢中雄激素的分泌量增加。因此，痤瘡經前加重可以解釋為月經周期后期孕酮水平較低。（5）在月經前期，雌激素水平會明顯下降，使得皮膚對雄激素的敏感性增加，雄激素的分泌量則會相應增加，這種雌激素與雄激素之間失衡的現象，在一定程度上會對皮膚產生影響，誘發痤瘡的形成。由前所述雌激素和孕酮均有一定的抗炎作用，月經前其水平的降低削弱了抗炎作用并導致對炎癥反應的更大易感性。在相關研究中可以觀察到女性痤瘡患者血液中的黃體酮水平處于較高水平[29]。但在一部分女性痤瘡患者的早期卵泡期，她們的血液中E2和P的水平會顯著降低，而且這些數值甚至低于對照組[31]。這可能說明，雌激素、孕激素水平的下降在一定程度上引發了月經前痤瘡的發生。

4 催乳素與痤瘡

催乳素（PRL）也稱為泌乳素，是一種腦垂體神經激素。據報道，在人類皮脂腺和外根鞘角質形成細胞基因水平上有泌乳素受體蛋白質表達，皮脂腺與PRL的關系主要體現在兩方面：一方面在垂體源性PRL可能直接刺激皮脂腺，也可能在睪酮和其他雄激素刺激皮脂腺中起應答作用；另一方面在皮內來源的PRL也可作為旁分泌激素調節皮脂腺功能[32]。PRL可能會成為影響皮脂腺的皮膚病的新治療靶點。有臨床證據表明，神經激素參與調節皮脂腺的功能，高催乳素血癥與皮脂產生水平地顯著增加相關。皮脂分泌的增多會導致痤瘡的發生，由此推測高催乳素血癥與痤瘡的發生有關。相關臨床數據顯示，女性痤瘡患者血清中泌乳素水平高于健康對照組（Plt;0.05）[33]。高催乳素血癥導致痤瘡臨床表現的機制尚不明顯。除了對表達PRL受體的皮脂腺細胞的直接信號作用外，還可能是中樞和外周雄激素代謝與PRL之間的復雜相互作用。也有研究認為，高催乳素血癥可能與痤瘡發展本身無關，而是可能反映腎上腺雄激素產生增加，因為它被認為是在循環PRL水平增加的情況下發生的。所以在女性中，這可能足以促進痤瘡的發展。在女性懷孕期間，泌乳素水平會在短期內達到峰值，并在生產后其水平明顯下降，這也可以用來解釋妊娠期痤瘡的發生。目前針對泌乳素與痤瘡的關系尚無確切結論，未來還需要更加深入的臨床研究來證實。

5 女性痤瘡的激素療法

激素的皮膚效應在很大程度上歸因于類固醇激素，特別是雄激素對兩性皮脂細胞發育和皮脂產生的影響。雄激素介導的過量皮脂產生被認為是尋常性痤瘡病理生理學中必要的早期步驟，因此控制雄激素減少過多的皮脂被認為是尋常性痤瘡治療中的重要治療靶點[34]。女性尋常性痤瘡激素治療的有益作用通常歸因于降低雄激素的循環水平和或阻斷其在AR的活性，目前主要包括抗雄激素治療和復方口服避孕藥治療。

5.1 抗雄激素治療

5.1.1 局部治療 2%酮康唑乳膏，酮康唑乳膏是一種具有抗炎和抗雄激素作用的外用抗真菌藥，可降低痤瘡，并在體外對抗生素耐藥菌株有效。文獻[35]結果顯示酮康唑組的成功率高于安慰劑（Plt;0.05）。因此酮康唑單藥治療是輕度成年女性痤瘡的可行選擇，具有良好的安全性。目前被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準的局部治療痤瘡的新方法是1% Clascoterone乳膏，是第一種開發用于治療女性痤瘡的局部雄激素拮抗劑。Clascoterone能夠與皮脂腺和毛囊中的AR結合，從而抑制DHT的結合，具有良好的療效、安全性和耐受性[36]。螺內酯乳膏可能對女性尋常性痤瘡治療有效，且副作用較少，但目前還未進行大型臨床隨機試驗使用螺內酯乳膏，并且沒有特定劑量或制劑的局部螺內酯被批準用于臨床實踐。

5.1.2 系統治療 螺內酯是一種醛固酮拮抗劑和5α-還原酶抑制劑，用于超說明書治療女性痤瘡性痤瘡，通過減少T的產生和抑制其與AR的結合來抑制雄激素活性。有臨床研究表明，低劑量（50～150 mg/d）作為單藥治療或作為對標準治療有抵抗力的成年女性痤瘡局部治療的輔助治療[37]。在一項包括395名成年女性患者的回顧性研究中，91.4%的患者接受每日100 mg螺內酯治療后表現出改善，66.1%患者完全緩解。螺內酯不僅能有效清除面部痤瘡，還能有效清除難以消除的軀干痤瘡。在Garg等[38]的回顧性研究中，超過2/3的女性完全清除了軀干痤瘡。螺內酯的主要不良反應包括高鉀血癥、惡心、嗜睡、眩暈、月經不調等。但這些不良反應通常是短暫的，通常在繼續治療后的2～3個月可以消失。因此，螺內酯是一種安全有效的成年女性痤瘡治療方法。另外醋酸環丙孕酮也是一種雄激素受體抑制劑，也可減少促性腺激素的分泌，可與炔雌醇聯合使用，可以用于治療輕度至中度成年女性痤瘡。

5.2 復方口服避孕藥

復方口服避孕藥主要是雌、孕激素的聯合復方制劑。在最近的一項研究中，女性尋常性痤瘡患者在接受含炔雌醇和屈螺酮的口服避孕藥治療后，T、AD和SHBG濃度較治療前顯著降低，痤瘡的嚴重程度也隨著降低[39]。復方口服避孕藥可有效減少女性患者的炎癥和非炎癥性痤瘡病變[40]，推薦用于青春期后、接受口服避孕藥避孕、排除已知禁忌證的女性輕度至中度痤瘡患者。口服避孕藥的不良反應主要表現為乳房脹痛、惡心等早孕反應、靜脈和動脈血栓、黃褐斑等。目前已經有四種復方口服避孕藥被FDA批準用于痤瘡治療。國內目前常選用的復方口服避孕藥為達英-35、優思悅、優思明用以痤瘡治療，因為其中的乙炔雌二醇含量降低，使得發生不良反應概率有效減少。

6 小結與展望

現如今，在我國女性尋常性痤瘡發病率及患病率高于男性[17]，女性更易面臨痤瘡問題困擾。痤瘡發病機制及影響因素錯綜復雜，其發病與內分泌緊密關聯，尤其與高雄激素引起的皮脂腺分泌亢進相關。目前認為高水平的雌激素能夠使得皮脂腺受到抑制作用，維持雌雄激素的相對平衡對于預防和避免痤瘡進一步發展具有重要意義。根據現有臨床研究，月經前痤瘡的發生與雌孕激素水平的下降有一定程度的關系。目前女性痤瘡的激素療法主要是通過使用抗雄激素藥物及雌、孕激素聯合的復方口服避孕藥，但能選擇的藥物相對較少，且主要針對成年或具有避孕需求的女性痤瘡患者，使用條件較為局限，今后還需要開發新型安全長效的相關女性痤瘡激素治療藥物。由于目前缺乏共識，未來還需要進一步的研究了解催乳素是如何具體影響痤瘡的發生，后續通過調節血清催乳素水平治療有望成為女性痤瘡治療新思路。

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（收稿日期：2024-05-20） （本文編輯：田婧）