車葉草苷對潰瘍性結腸炎大鼠腸上皮細胞焦亡的影響及機制

中圖分類號 R965；R574.1 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2025）02-0166-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.02.06

摘要 目的 探討車葉草苷（Asp）對潰瘍性結腸炎（UC）大鼠腸上皮細胞焦亡的影響及機制。方法 將雄性SD大鼠隨機分為對照組（Control 組），模型組（UC組），ASP 低、高劑量組[Asp-L、Asp-H組，Asp 35、70 mg/（kg·d）]，ASP 高劑量+AMPK抑制劑CompoundC組[Asp-H+Compound C組，Asp 70 mg/（kg·d）+Compound C 0.2 mg/（kg·d）]，每組12 只。除Control 組外，其余各組均以腸腔灌入50% 乙醇（0.25 mL）+5% 2，4，6-三硝基苯磺酸溶液（2 mL/kg）的方式構建UC模型。造模后，各藥物組大鼠灌胃或（和）尾靜脈注射相應藥液，每天1 次，連續14 d。末次給藥后，稱定各組大鼠體重，測量其結腸長度，并進行疾病活動指數（DAI）評分、結腸黏膜損傷指數（CMDI）評分，檢測其血清中炎癥因子[白細胞介素18（IL-18）、IL-1β、IL-6]水平，觀察結腸組織病理改變，檢測結腸組織中焦亡相關蛋白[胱天蛋白酶1（caspase-1）、消皮素D（GSDMD）]及通路相關蛋白[腺苷一磷酸活化的蛋白激酶（AMPK）、硫氧還蛋白互作蛋白（TXNIP）、NOD樣受體蛋白3（NLRP3）、凋亡相關斑點樣蛋白（ASC）]的表達情況。結果 與Control 組比較，UC組大鼠結腸組織結構受損，炎癥細胞浸潤、水腫明顯；體重、結腸長度及AMPK蛋白的磷酸化水平均顯著降低或縮短（P＜0.05）；DAI、CMDI評分，血清中炎癥因子水平以及結腸組織中caspase-1、GSDMD、TXNIP、NLRP3、ASC蛋白的表達均顯著升高或上調（P＜0.05）。與UC組比較，Asp-L、Asp-H組大鼠結腸組織病理損傷均有所減輕，各定量指標均顯著改善（P＜0.05），且Asp-H組的改善效果更明顯（P＜0.05）；Compound C可顯著逆轉高劑量Asp對UC大鼠上述指標的改善作用（P＜0.05）。結論 Asp可改善UC大鼠結腸組織炎癥性損傷，抑制其腸上皮細胞焦亡，上述作用可能與激活AMPK進而抑制TXNIP/NLRP3 信號通路有關。

關鍵詞 車葉草苷；潰瘍性結腸炎；腸上皮細胞；焦亡；AMPK/TXNIP/NLRP3 信號通路

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種自身免疫性炎癥性腸病，主要病理表現為結直腸黏膜及黏膜下層的彌散性炎癥，以及腸上皮細胞的過度焦亡和異常凋亡、壞死等，臨床表現包括腹痛、腹瀉、膿血便等癥狀[1]。其中，細胞焦亡是一種炎癥性細胞死亡方式，可促進大量炎癥細胞因子的釋放，誘發炎癥級聯反應，從而介導UC的發生發展[1]。由于環境、生活方式、飲食習慣的改變，UC的患病率持續上升[2]。目前，UC的臨床治療以免疫抑制劑、類固醇類、氨基水楊酸類、生物制劑等藥物治療為主，雖能一定程度緩解患者的癥狀，但存在服藥時間長、副作用發生率高、病情易反復、感染及癌變風險高等缺點，療效有限[3]。UC發病機制較復雜，了解其發病機制、尋找特異性治療藥物是相關研究的重要方向。

車葉草苷（asperuloside，Asp）是一種環烯醚萜類化合物，廣泛分布于茜草科、杜仲科等藥用植物中，具有抗菌、消炎、抗氧化、抗癌等多種藥理活性[4]。研究指出，Asp 可減輕小鼠炎癥和氧化應激，降低疾病活動指數（disease activity index，DAI）評分，減輕結腸組織病理損傷，進而改善葡聚糖硫酸鈉（dextran sulfate sodium，DSS）誘導的慢性結腸炎[5]。腺苷一磷酸活化的蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）/硫氧還蛋白互作蛋白（thioredoxin-interactingprotein，TXNIP）/NOD 樣受體蛋白3（NOD-like receptorprotein 3，NLRP3）信號通路是經典的細胞焦亡相關通路。研究顯示，激活AMPK、抑制TXNIP 介導的NLRP3炎癥小體激活，可抑制炎癥反應，改善DSS誘導的UC小鼠的相關癥狀和病理損傷[6]。考慮到AMPK/TXNIP/NLRP3 信號通路是Asp 的潛在作用靶點[7]，本研究擬基于該通路，初步探索Asp 對UC大鼠腸上皮細胞焦亡的影響及潛在機制，以期為UC的臨床治療提供參考。

1 材料

1.1 主要儀器本研究所用主要儀器包括Multiskan MK3 型全自動酶標儀（美國Thermo Fisher Scientific 公司）、BH-2 型顯微鏡（日本Olympus 公司）、4200SF型凝膠成像分析系統（上海天能科技有限公司）等。

1.2 主要藥品與試劑

Asp 對照品（批號Y10131-YLS，純度≥95%）購自北京百奧萊博科技有限公司；AMPK抑制劑Compound C的對照品（批號C649291，純度98%）購自上海阿拉丁生化科技股份有限公司；2，4，6-三硝基苯磺酸（TNBS，批號YBP7020）購自上海鈺博生物科技有限公司；白細胞介素18（interleukin-18，IL-18）、IL-1β、IL-6 酶聯免疫吸附測定（ELISA）試劑盒（批號分別為E-EL-R0567、E-ELR0012、E-EL-R0015）均購自武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司；蘇木精-伊紅（HE）染色液（批號DH0006）購自北京雷根生物技術有限公司；兔源胱天蛋白酶1（caspase-1）多克隆抗體（批號abs148492）購自愛必信（上海）生物科技有限公司；兔源消皮素D（gasdermin D，GSDMD）多克隆抗體（批號FNab03670）購自武漢菲恩生物科技有限公司；兔源磷酸化AMPK（phosphorylatedAMPK，p-AMPK）、AMPK 單克隆抗體（批號分別為ab133448、ab207442）均購自英國Abcam 公司；兔源TXNIP、NLRP3 多克隆抗體（批號分別為JK262438、JK220143）均購自上海晶抗生物工程有限公司；兔源凋亡相關斑點樣蛋白（apoptosis-associated speck-like proteincontaining a CARD，ASC）多克隆抗體（批號kl-6741R）購自上海康朗生物科技有限公司；兔源β-肌動蛋白（β-actin）多克隆抗體（批號4967）購自美國CST公司；辣根過氧化物酶標記的山羊抗兔免疫球蛋白G二抗（批號S0001）購自上海研卉生物科技有限公司。

1.3 實驗動物

SPF 級健康成年雄性SD 大鼠，7 周齡，購自武漢云克隆動物有限公司，動物生產許可證號為SCXK（鄂）2023-0021。所有大鼠均飼養于溫度22～26 ℃、相對濕度55%～60%、每12 h 光暗交替的環境下，自由攝食、飲水。本研究方案已通過武漢云克隆動物有限公司動物倫理委員會審核批準（批準編號2023-12-236）。

2 方法

2.1 分組、造模與給藥

將大鼠隨機分為對照組（Control 組）、模型組（UC組）、Asp 低劑量組（Asp-L 組）、Asp 高劑量組（Asp-H組）、Asp 高劑量+AMPK抑制劑Compound C組（Asp-H+Compound C組），每組12 只。除Control 組外，其余各組大鼠按下法建立UC模型：大鼠禁食、不禁水24 h，經麻醉后固定，將直徑1.5 mm的聚丙烯管插入肛門內約8cm 處，經該管向腸腔內灌入50% 乙醇（0.25 mL）和5%TNBS溶液（2 mL/kg），隨后提尾倒掛約30 s。若大鼠3 d 后進食減少、懶動并出現黏液血便等癥狀，則表示造模成功[8]。Control 組大鼠以生理鹽水代替50% 乙醇和5%TNBS 溶液，其余操作同上。造模成功后，Asp-L、Asp-H組大鼠分別灌胃Asp 35、70 mg/（kg·d）（以生理鹽水為溶劑，下同）[7]，并同時尾靜脈注射生理鹽水；Asp-H+Compound C 組大鼠灌胃Asp 70 mg/（kg·d），并同時尾靜脈注射Compound C 0.2 mg/（kg·d）（以生理鹽水為溶劑）[9]；Control 組和UC組大鼠灌胃并同時尾靜脈注射等體積生理鹽水；每天1次，連續14 d。

2.2 大鼠體重測量及DAI評分

末次給藥結束后，稱定各組大鼠體重，并從體重、大便性狀及便血情況3 個方面進行DAI 評分，具體標準如下：三者均正常，記0 分；體重較造模前下降1%～5%，大便呈半糊狀，且趨于隱血陽性，記1 分；體重較造模前下降6%～10%，大便呈糊狀，且呈隱血陽性，記2 分；體重較造模前下降11%～15%，大便介于糊狀與稀便之間，便血介于隱血陽性與肉眼可見之間，記3 分；體重較造模前下降＞15%，便稀，且便血肉眼可見，記4 分[10]。

2.3 大鼠血清中炎癥因子水平檢測

DAI 評分結束后，取各組大鼠腹主動脈血，靜置后離心，取上層血清，嚴格按照相應試劑盒說明書方法操作，采用ELISA 法以酶標儀檢測其中IL-18、IL-1β、IL-6水平。

2.4 大鼠結腸黏膜損傷評估

取血后，將各組大鼠處死，取其距肛門8 cm處的結腸，觀察其形態并進行結腸黏膜損傷指數（colonic mucosaldamage index，CMDI）評分。具體標準如下：結腸黏膜正常，記0 分；結腸黏膜水腫、充血但無潰瘍，記1 分；結腸黏膜出現糜爛，記2 分；結腸黏膜出現單個直徑＜1cm 的潰瘍，記3 分；結腸黏膜出現2 個及以上直徑＜1cm 的潰瘍，記4 分；結腸黏膜出現直徑＞1 cm 的潰瘍，記5 分[11]。

2.5 大鼠結腸長度測量及結腸組織病理觀察

取“2.4”項下各組大鼠結腸，從每組中任選6 只大鼠測量其結腸長度；隨后，取結腸組織適量，經固定、脫水、浸蠟、包埋后切片，進行HE染色，使用顯微鏡觀察結腸組織的病理改變情況。

2.6 大鼠結腸組織中細胞焦亡相關蛋白表達檢測

采用免疫組化法檢測。取“2.5”項下各組大鼠的結腸組織石蠟切片，常規處理后進行抗原修復、血清封閉；加入caspase-1、GSDMD一抗（稀釋比例均為1∶200），于4 ℃下孵育過夜；加入相應二抗（稀釋比例為1∶200），于37 ℃下孵育2 h；洗膜后，加入3，3′-二氨基聯苯胺四鹽酸鹽（DAB）顯色；用水沖洗后，以蘇木精復染；脫水后，以中性樹脂封片，置于顯微鏡下觀察。以棕褐色為陽性染色，采用Image 軟件分析陽性區域的光密度值，用以表示caspase-1、GSDMD蛋白的表達水平。

2.7 大鼠結腸組織中AMPK/TXNIP/NLRP3 信號通路相關蛋白表達檢測

采用Western blot 法檢測。取各組剩余6 只大鼠的結腸組織，研碎后與蛋白裂解液充分反應，離心后取上清液，以BCA法定量后，于沸水浴中加熱變性。取變性蛋白適量，經電泳分離后轉膜、封閉；洗膜后，加入p-AMPK、AMPK、TXNIP、NLRP3、ASC、β-actin 一抗（稀釋比例分別為1∶2 000、1∶2 000、1∶2 000、1∶2 000、1∶2 000、1∶1 000），于4 ℃下孵育過夜；洗膜后，加入相應二抗（稀釋比例為1∶10 000），避光孵育2 h；洗膜后，以ECL發光試劑顯色，于凝膠成像分析系統下成像。使用Image 軟件分析各蛋白條帶的灰度值，以β-actin 為內參，計算各目的蛋白的表達水平，并以p-AMPK與AMPK蛋白的表達水平比值表示AMPK蛋白的磷酸化水平。

2.8 統計學方法

采用SPSS 25.0 軟件對數據進行統計分析。實驗數據以x±s 表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK-q 檢驗。檢驗水準α＝0.05。

3 結果

3.1 Asp對UC大鼠體重及DAI評分的影響

與Control 組比較，UC組大鼠的體重顯著降低，DAI評分顯著升高（P＜0.05）；與UC 組比較，Asp-L、Asp-H組大鼠的體重均顯著升高，DAI 評分均顯著降低（P＜0.05），且Asp-H組上述指標的改善更明顯（P＜0.05）；與Asp-H 組比較，Asp-H+Compound C 組大鼠的體重顯著降低，DAI評分顯著升高（P＜0.05）。結果見表1。

3.2 Asp對UC大鼠血清中炎癥因子水平的影響

與Control 組比較，UC 組大鼠血清中IL-18、IL-1β、IL-6 水平均顯著升高（P＜0.05）；與UC 組比較，Asp-L、Asp-H組大鼠血清中IL-18、IL-1β、IL-6 水平均顯著降低（P＜0.05），且Asp-H 組上述指標的改善更明顯（P＜0.05）；與Asp-H 組比較，Asp-H+Compound C 組大鼠血清中IL-18、IL-1β、IL-6 水平均顯著升高（P＜0.05）。結果見表2。

3.3 Asp對UC大鼠CMDI評分及結腸長度的影響

與Control 組比較，UC組大鼠的CMDI 評分顯著升高，結腸長度顯著縮短（P＜0.05）；與UC組比較，Asp-L、Asp-H組大鼠的CMDI評分均顯著降低，結腸長度均顯著延長（P＜0.05），且Asp-H 組上述指標的改善更明顯（P＜0.05）；與Asp-H 組比較，Asp-H+Compound C 組大鼠的CMDI 評分顯著升高，結腸長度顯著縮短（P＜0.05）。結果見表3。

3.4 Asp對UC大鼠結腸組織病理改變的影響

Control 組大鼠結腸組織結構完整，黏膜光滑，無水腫、炎癥細胞浸潤現象；與Control 組比較，UC組大鼠結腸組織結構受損，黏膜層大面積變性壞死，黏膜上皮細胞排列紊亂，炎癥細胞大量浸潤，水腫明顯；與UC組比較，Asp-L、Asp-H組大鼠結腸組織結構均相對完整，黏膜上皮損傷均有所改善，炎癥細胞浸潤、水腫均明顯減輕；與Asp-H組比較，Asp-H+Compound C組大鼠結腸組織結構受損嚴重，黏膜上皮損傷、炎癥細胞浸潤、水腫均明顯加重。結果見圖1。

3.5 Asp對UC大鼠結腸組織中細胞焦亡相關蛋白表達的影響

與Control 組比較，UC 組大鼠結腸組織中caspase-1、GSDMD蛋白的表達均顯著上調（P＜0.05）；與UC組比較，Asp-L、Asp-H 組大鼠結腸組織中caspase-1、GSDMD蛋白的表達均顯著下調（P＜0.05），且Asp-H組上述指標的改善更明顯（P＜0.05）；與Asp-H 組比較，Asp-H+Compound C 組大鼠結腸組織中caspase-1、GSDMD蛋白的表達均顯著上調（P＜0.05）。結果見圖2、表4。

3.6 Asp對UC大鼠結腸組織中AMPK/TXNIP/NLRP3信號通路相關蛋白表達的影響

與Control 組比較，UC組大鼠結腸組織中AMPK蛋白的磷酸化水平顯著降低，TXNIP、NLRP3、ASC蛋白的表達水平均顯著升高（P＜0.05）；與UC組比較，Asp-L、Asp-H組大鼠結腸組織中AMPK蛋白的磷酸化水平均顯著升高，TXNIP、NLRP3、ASC蛋白的表達水平均顯著降低（P＜0.05），且Asp-H 組上述指標的改善更明顯（P＜0.05）；與Asp-H 組比較，Asp-H+Compound C 組大鼠結腸組織中AMPK 蛋白的磷酸化水平顯著降低，TXNIP、NLRP3、ASC 蛋白的表達水平均顯著升高（P＜0.05）。結果見圖3、表5。

4 討論

UC屬于慢性炎癥性腸病，其發病機制主要為腸道受到刺激，腸黏膜免疫失衡導致腸屏障功能障礙、通透性增加，使得免疫細胞、炎癥因子等大量釋放，從而加劇炎癥反應、加重病理損傷[12]。由于UC易復發且治療周期長，使得患者腸道長期受到炎癥刺激，導致相關癌癥發病率及病死率升高，故臨床治療難度大[3]。目前。UC的臨床治療以藥物治療為主，雖可使患者病情得到一定緩解，但效果有限，因此尋找新的特效藥非常重要。Asp提取自茜草科、杜仲科等藥用植物，具有明顯的消炎、抗氧化、抗癌等活性[4]。研究顯示，Asp 可通過抑制結腸炎相關腫瘤細胞的上皮-間質轉化，減少腫瘤細胞數量，改善結腸炎癥狀，從而預防結腸炎相關惡性腫瘤的發生發展[13]；同時，Asp 可改善脂質沉積和炎癥反應，減輕高脂飲食誘導的非酒精性脂肪性肝病小鼠的肝損傷和炎癥損傷[14]。本研究結果顯示，Asp 可顯著降低UC 大鼠的DAI、CMDI 評分，減少結腸組織炎癥細胞浸潤，減輕水腫，說明其對UC大鼠的結腸黏膜損傷具有一定的改善作用。

炎癥反應是UC發生發展的主要病理基礎。炎癥因子IL-18、IL-1β、IL-6 等在UC的發生發展過程中呈高表達，可促進腸道炎癥，加劇DSS致UC小鼠結腸組織的病理改變[15]。研究顯示，通過抑制NLRP3/caspase-1 信號通路可抑制IL-18、IL-1β、IL-6 的分泌，抑制UC 大鼠腸道黏膜細胞的焦亡，從而改善UC大鼠的腸道黏膜損傷[16]。本研究結果顯示，Asp可顯著降低UC大鼠血清中IL-18、IL-1β、IL-6 水平，提示其可減輕UC大鼠的炎癥反應。

細胞焦亡是一種由炎癥小體介導的細胞程序性死亡方式，適度的細胞焦亡對于維持機體穩態及保護機體免受微生物侵襲至關重要，而過度焦亡則可造成組織損傷，引發炎癥、氧化應激反應，在UC的發生發展中具有重要作用[1，17]。焦亡發生時，caspase-1 被激活，使炎癥因子大量釋放；同時，激活的caspase-1 可特異性切割GSDMD，并使切割后的GSDMD在細胞膜上寡聚以形成孔隙，從而破壞細胞膜的完整性，最終誘導細胞焦亡[18]。研究顯示，抑制caspase-1、GSDMD蛋白的表達，降低IL-1β的水平，可以抑制細胞焦亡，緩解UC大鼠的炎癥反應[19]；抑制NLRP3、caspase-1、GSDMD 蛋白的表達，可以減少IL-1β、IL-18 的分泌，從而抑制細胞焦亡并改善UC 大鼠的腸黏膜炎癥性損傷[20]。本研究結果顯示，Asp 可顯著減少UC大鼠IL-1β等炎癥因子的分泌，下調caspase-1、GSDMD蛋白的表達，提示其對UC大鼠細胞焦亡具有一定的抑制作用。

AMPK/TXNIP/NLRP3 信號通路在炎癥、細胞焦亡等進程中具有重要作用。真核細胞的能量感受器AMPK可參與調控包括焦亡、自噬、凋亡、蛋白合成等多種細胞過程，當機體受到刺激時，AMPK表達受到抑制，活性氧大量釋放，促進氧化應激相關因子TXNIP蛋白的表達，激活NLRP3 炎癥小體，NLRP3 與接頭蛋白ASC、caspase-1 前體結合，活化caspase-1，促進炎癥因子IL-1β、IL-18 等的成熟及釋放，加劇炎癥反應，最終誘發細胞焦亡[21]。研究顯示，抑制結腸組織中NLRP3 炎癥小體的活化可有效減輕炎癥反應及細胞焦亡，改善UC大鼠結腸組織的病理損傷[22]。本研究結果顯示，Asp 可上調UC 大鼠結腸組織中AMPK 蛋白的磷酸化水平，下調TXNIP、NLRP3、ASC 蛋白的表達，抑制腸上皮細胞焦亡，推測該成分可能通過激活AMPK進而抑制TXNIP/NLRP3 信號通路來阻止UC 大鼠的腸上皮細胞焦亡。為驗證上述假設，本研究以高劑量Asp 和AMPK抑制劑Compound C聯合干預UC大鼠，結果顯示，Compound C可顯著逆轉Asp 對UC 大鼠腸上皮細胞焦亡的改善作用，說明Asp 可通過調控AMPK/TXNIP/NLRP3 信號通路來抑制UC大鼠的腸上皮細胞焦亡。

綜上所述，Asp 可改善UC 大鼠結腸組織炎癥性損傷，抑制其腸上皮細胞焦亡，上述作用可能與激活AMPK進而抑制TXNIP/NLRP3 信號通路有關。

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（收稿日期：2024-05-29 修回日期：2024-10-11）

（編輯：張元媛）