基因多態性對侵襲性真菌感染患者伏立康唑血藥濃度影響的Meta分析

中圖分類號 R969.3；R978.5 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2025）02-0225-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.02.16

摘要 目的 評價基因多態性對侵襲性真菌感染患者伏立康唑（VRZ）血藥谷濃度（cmin）的影響。方法 檢索the Cochrane Library、Embase、PubMed、Web of Science、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網、維普網和萬方數據，收集基因多態性與VRZ cmin相關的文獻，檢索時間為建庫至2024 年4 月。篩選文獻，提取資料，評價文獻質量后，使用R 4.3.2 軟件進行Meta 分析。結果 共納入21 篇文獻，共計2 454 例患者。Meta 分析結果顯示，CYP2C19 IM型、PM型患者的VRZ cmin均顯著高于EM型，而IM型顯著低于PM型（P＜0.01）；CYP2C9 rs1057910 AA型患者的VRZ cmin顯著高于AC/CC 型，CYP3A5 rs776746 CC型患者的VRZ cmin顯著高于TT 型（P＜0.01）；POR rs10954732 GG型患者的VRZ cmin顯著高于GA型和AA型，POR rs1057868 CT型患者的VRZ cmin顯著低于TT型（P＜0.01）；ABCB1 rs1045642 CC型患者的VRZ cmin顯著高于TT型（P＜0.05）；NR1I2 rs2472677 CT型患者的VRZ cmin顯著高于TT型，NR1I2 rs7643645 AA型患者的VRZ cmin顯著高于AG型（P＜0.05）；ABCC2 rs717620 CC型患者的VRZ cmin均顯著低于CT型和TT 型，且CT 型顯著低于TT 型（P＜0.01）。結論 CYP2C19、CYP2C9 rs1057910、CYP3A5 rs776746、POR rs10954732、ABCB1rs1045642、NR1I2 rs7643645 突變等位基因均可導致VRZ血藥濃度降低，ABCC2 rs717620 突變等位基因則可導致VRZ血藥濃度升高。

關鍵詞 伏立康唑；侵襲性真菌感染；基因多態性；血藥濃度；Meta分析

伏立康唑（voriconazole，VRZ）是一種三唑類抗真菌藥物，主要用于治療侵襲性真菌感染（invasive fungalinfection，IFI）[1]。研究指出，血液系統惡性腫瘤、實體器官移植、病毒誘導的急性呼吸窘迫綜合征等所導致的嚴重免疫抑制患者是IFI 的高危人群[2]。VRZ具有明顯的個體間和個體內藥代動力學差異，故其劑量調整困難[3]?！斗⒖颠騻€體化用藥指南》建議，臨床可通過測量血漿谷濃度（cmin）來進行治療藥物監測（therapeutic drugmonitoring，TDM），并明確了VRZ防治真菌感染的目標血藥濃度范圍（1～5.5 mg/L）和治療嚴重、復雜感染的最佳血藥濃度范圍（2～5.5 mg/L）[4]。

VRZ藥代動力學的高度可變性與飲食（影響吸收）、肝功能、遺傳變異、藥物相互作用、炎癥等密切相關[5]。CYP2C19 基因具有高度多態性，其中CYP2C19*1 是編碼酶介導代謝的功能等位基因；CYP2C19*2 或*3 等位基因與編碼酶的功能喪失相關，其中間代謝型（intermediatemetabolizer，IM）或代謝不良型（poor metabolizer，PM）可導致VRZ暴露量增加[6]。除CYP2C19 外，其他基因多態性亦可影響VRZ 的暴露量。例如，細胞色素P450（cytochrome P450，CYP）2C19 酶可將VRZ 代謝為伏立康唑N-氧化物，CYP3A4 酶、黃素單加氧酶（flavincontainingmonooxygenases，FMO）也與VRZ 的代謝有關[7]。CYP2C9 酶是CYP 第二亞家族的重要成員，有16% 的VRZ 由其代謝[8]。CYP3A5 酶主要在肝臟、小腸和腎臟表達，其編碼基因的單核苷酸多態性可顯著影響該酶活性，其中CYP3A5 基因rs776746 位點突變可使CYP3A5 酶活性顯著下降甚至喪失[9]。多藥耐藥蛋白1（multidrug resistance protein 1，MDR1；又稱ABCB1）和多藥耐藥相關蛋白2（multidrug resistance-associated protein2，MRP2；又稱ABCC2）均屬于ABC轉運蛋白，作為藥物排出轉運體，二者可依賴腺苷三磷酸提供的能量將外源性治療藥物排出，從而導致藥物濃度降低[10]。孕烷X受體（pregnane X receptor，PXR）是人體最重要的藥物代謝酶，其編碼基因為NR1I2[11]。CYP氧化還原酶（CYPoxidoreductase，POR）是肝微粒體CYP 家族唯一的電子供體，只有讓CYP酶接受其提供的電子才能參與體內藥物代謝[12]。但現有研究結果表明，上述基因多態性對VRZ 血藥濃度影響的結果并不一致[13―17]。在臨床實踐中，VRZ的cmin與療效、毒性有關，且VRZ的治療窗相對較窄，若cmin未達到目標治療范圍，可能會降低患者的療效或導致不良反應的發生。臨床通常在患者接受VRZ治療后4～7 d 進行TDM（使用負荷劑量者，第3 天即可達到穩態），TDM 24～48 h 后進行劑量調整，使得劑量優化滯后[18]。基于此，本研究采用Meta 分析的方法評價了基因多態性對VRZ血藥濃度的影響，旨在為VRZ的臨床合理應用提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

本研究納入的文獻類型包括：多中心臨床研究，含前瞻性和回顧性研究；語種包括中文和英文。

1.1.2 研究對象

本研究的患者均接受VRZ進行IFI 預防或治療，年齡、種族和性別均不限。

1.1.3 暴露因素

所有患者均接受相關基因檢測，并根據基因型結果進行分型：（1）按CYP2C19*1 或*2 或*3 等位基因檢測結果分為正常代謝型（extensive metabolizer，EM）、IM 和PM；（2）按CYP2C9 基因rs1057910 位點檢測結果分為AA型、AC型和CC型；（3）按CYP3A4 基因rs4646437 位點檢測結果分為CC型、CT型和TT型；（4）按CYP3A5 基因rs776746 位點檢測結果分為CC 型、CT 型和TT 型；（5）按ABCB1 基因rs1045642 位點檢測結果分為CC型、CT型和TT 型；（6）按FMO3 基因rs2266782 位點檢測結果分為GG型、GA型和AA型，按FMO3 基因rs2266780位點檢測結果分為AA型、AG型和GG型；（7）按POR基因rs10954732 位點檢測結果分為GG 型、GA 型和AA型，按POR基因rs1057868 位點檢測結果分為CC型、CT型和TT型；（8）按NR1I2 基因rs2472677 位點檢測結果分為CC型、CT型和TT型，按NR1I2 基因rs7643645 位點檢測結果分為AA 型、AG 型和GG 型，按NR1I2 基因rs3814057 位點檢測結果分為AA型、AC型和CC型；（9）按ABCC2 基因rs717620 位點檢測結果分為CC型、CT型和TT 型，按ABCC2 基因rs2273697 位點檢測結果分為GG型、GA型和AA型?；驒z測方法不限。

1.1.4 結局指標

本研究的結局指標為VRZ的cmin。

1.1.5 排除標準

本研究的排除標準為：（1）重復發表的文獻；（2）納入其他基因以及缺少對應結局指標的文獻；（3）不能獲取全文的文獻。

1.2 文獻檢索策略

檢索the Cochrane Library、Embase、PubMed、Webof Science、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網、維普網和萬方數據。中文檢索詞為“伏立康唑”“基因多態性”，英文檢索詞為“voriconazole”“polymorphism”，檢索時限均為各數據庫建庫至2024 年4 月。采用主題詞與自由詞相結合的方式進行檢索。同時，手工搜索相關研究，對于文獻里未提供的數據，通過電子郵件與作者取得聯系后獲取。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2 名研究者獨立篩選文獻，并交叉核對，產生分歧時通過協商或咨詢第3 位研究者解決。提取資料包括：第一作者、發表時間、樣本量和結局指標等。

1.4 文獻質量評價

采用遺傳關聯研究報告（Strengthening the Reportingof Genetic Association Studies，STREGA）評價納入研究的質量，評價內容包括：（1）明確的目標和假設陳述；（2）研究參與者；（3）明確定義所有變量；（4）明確結果的定義；（5）可信的基因檢測方法；（6）統計方法的可重復性；（7）對Hardy-Weinberg 平衡的評估；（8）充分描述人口統計數據；（9）明確報告脫落原因；（10）結果數據的陳述[19]。每個項目評為“+”或“－”，“+”表示描述清楚（記1 分），“－”表示未描述（記0 分）；總分為10 分，≥6分為質量可靠[20]。

1.5 統計學方法

采用R 4.3.2 軟件進行Meta 分析。計量資料以標準化均數差（standardized mean difference，SMD）及其95%置信區間（confidence interval，CI）表示，采用χ 2檢驗和I 2檢驗分析各研究間的異質性，若各研究間無統計學異質性（P＞0.10 或I 2＜50%），采用固定效應模型分析；反之，則采用隨機效應模型分析。當存在較大統計學異質性時，應分析異質性產生的原因，必要時需進行亞組分析。采用R 4.3.2 軟件的“metainf ”命令進行敏感性分析；采用Egger’s 法進行發表偏倚分析。檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1 文獻篩選流程與納入文獻基本信息

初檢得到相關文獻1 833 篇，經閱讀標題、摘要及全文后，最終納入21 篇文獻[13―17，21―36]，共計2 454 例患者，其中8 項研究報道的基因型頻率符合Hardy-Weinberg 平衡[14―17，21，23，34―35]。結果見圖1、表1。

2.2 納入文獻的質量評價結果

21 篇文獻的STREGA 評分均不低于8 分，質量可靠。結果見表1。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 CYP基因多態性與VRZ cmin的相關性

（1）CYP2C19 基因多態性：CYP2C19 IM型、PM型患者的VRZ cmin均顯著高于EM型，CYP2C19 IM型患者的VRZ cmin顯著低于PM型（P＜0.01）。結果見表2。

（2）其他CYP基因多態性：CYP2C9 rs1057910 AA型患者的VRZ cmin顯著高于AC/CC型（P＜0.01）；CYP3A4rs4646437 CC型患者的VRZ cmin與CT型比較，差異無統計學意義（P＝0.31）；CYP3A5 rs776746 CC型患者的VRZ cmin顯著高于TT型（P＜0.01），而CC型與CT型、CT型與TT型比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。結果見表2。

2.3.2 FMO3基因多態性與VRZ cmin的相關性

FMO3 rs2266782、rs2266780 3 種分型患者之間的VRZ cmin 比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。結果見表3。

2.3.3 POR基因多態性與VRZ cmin的相關性

POR rs10954732 GG 型患者的VRZ cmin 顯著高于GA型和AA型（P＜0.01）；POR rs1057868 CT 型患者的VRZ cmin顯著低于TT型（P＜0.01）。結果見表4。

2.3.4 其他基因多態性與VRZ cmin的相關性

ABCB1 rs1045642 CC 型患者的VRZ cmin 顯著高于TT型（P＜0.05）；NR1I2 rs2472677 CT型患者的VRZ cmin顯著高于TT型；NR1I2 rs7643645 AA型患者的VRZ cmin顯著高于AG型（P＜0.05）；NR1I2 rs3814057 3 種分型患者的VRZ cmin 比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；ABCC2 rs717620 CC 型患者的VRZ cmin 均顯著低于CT型和TT 型，且CT 型顯著低于TT 型（P＜0.01）；ABCC2rs2273697 2 種分型患者的VRZ cmin比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。結果見表5。

2.4 敏感性分析

對納入3 項及以上研究的指標進行敏感性分析，逐一剔各項研究后，合并效應量的結果均未發生明顯變化，表明本研究所得結果較穩健。

2.5 發表偏倚分析

以CYP2C19 基因多態性為指標，采用Egger’s 檢驗進行發表偏倚分析。結果顯示，Egger’s 檢驗的P值大于0.05，表明本研究存在發表偏倚的可能性較小。

3 討論

本研究結果顯示，CYP2C19 基因多態性與VRZ cmin顯著相關，與Zhang 等[37] 的研究結果一致；CYP2C9rs1057910、CYP3A5 rs776746、POR rs10954732、PORrs1057868、ABCB1 rs1045642、NR1I2 rs2472677、NR1I2rs7643645、ABCC2 rs717620 均與VRZ cmin 相關（P＜0.05）。同時，CYP2C9 rs1057910（AC/CC 型）、CYP3A5rs776746（TT 型）、POR rs10954732（GA 型和AA 型）、ABCB1 rs1045642（TT 型）、NR1I2 rs7643645（AG 型）突變等位基因均可導致VRZ 血藥濃度降低，而ABCC2rs717620 突變等位基因（CT 和TT 型）可導致VRZ 血藥濃度升高。這提示上述基因多態性對VRZ血藥濃度有顯著影響。

VRZ治療窗較窄，其血藥濃度與療效和毒性具有相關性，易因藥物劑量不適宜而達不到治療目標或者發生不良反應。CYP2C9、CYP3A5、NR1I2 基因主要通過影響VRZ 的代謝酶活性來調節VRZ 血藥濃度；ABCB1、ABCC2 基因可通過影響藥物外排而造成VRZ血藥濃度降低或引發耐藥；POR基因可通過誘導氨基酸取代來改變POR酶的自身活性，從而影響CYP酶對VRZ的代謝，進而影響療效[12]。既往在惡性血液病患者中開展的研究結果顯示，POR rs10954732 對VRZ cmin 有影響，而POR rs2228104 對VRZ cmin無影響[35]。本研究結果顯示，POR rs10954732 對VRZ 的影響結果與以上研究一致。ABCC2 也稱為MRP2，是MRP亞家族成員之一，可參與多藥耐藥，主要負責藥物的主動外排[38]。ABCC2 基因的多態性可影響MRP2 對VRZ的外排功能，導致使用相同劑量VRZ 的不同個體間存在較大的血藥濃度差異[38]。有學者在意大利侵襲性真菌感染兒童患者中發現，攜帶ABCC2 rs717620 突變基因對VRZ 濃度有顯著影響，其VRZ中位cmin高于野生純合子基因型[36]。本研究結果也同樣顯示，ABCC2 rs717620 突變對VRZ 濃度有顯著影響。此外，在本研究中，對于POR rs10954732 和ABCC2rs717620，無論是純合突變還是雜合突變均能造成患者VRZ cmin的差異。

綜上所述，CYP2C19、CYP2C9 rs1057910、CYP3A5rs776746、POR rs10954732、ABCB1 rs1045642、NR1I2rs7643645 突變等位基因均可導致VRZ血藥濃度降低，ABCC2 rs717620 突變等位基因則可導致VRZ血藥濃度升高。本研究的局限性如下：（1）由于樣本來源地區、種族、性別各有不同，使得研究間存在異質性，可能導致結論發生偏倚；（2）部分結局指標采用中位數表示，應用計算公式間接獲取的均數及標準差可能存在誤差；（3）除CYP2C19 外，有關其他基因的研究納入較少；（4）由于納入研究結局指標均為數值變量，無法按傳統基因模型進行分組比較，可能導致結論出現偏倚。因此，本文所得結論仍需大規模、高質量的臨床研究進一步證實。

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（收稿日期：2024-07-31 修回日期：2024-11-30）

（編輯：陳 宏）