仙靈骨葆膠囊用于膝骨關節炎的系統評價再評價

中圖分類號 R969.3 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2025）02-0232-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.02.17

摘要 目的 對仙靈骨葆膠囊用于膝骨關節炎（KOA）的系統評價（SR）/Meta 分析進行系統評價再評價，以期為該藥的臨床應用提供循證支持。方法 檢索中國知網、萬方數據、維普網、中國生物醫學文獻數據庫、the Cochrane Library、PubMed、Embase 和Webof Science，收集仙靈骨葆膠囊用于KOA有效性及安全性的SR/Meta 分析，檢索時限為建庫至2024 年5 月31 日。通過PRISMA2020 聲明、AMSTAR 2 量表、ROBIS 工具和GRADE工具分別進行報告質量、方法學質量、偏倚風險和證據質量評價，同時對SR/Meta 分析的定量結果進行綜合質量分析。結果 共納入5 篇SR/Meta 分析。PRISMA 2020 聲明評價結果顯示，1 項研究的信息相對完整（21 分），4 項研究存在信息缺陷（18～20 分）；AMSTAR 2 量表評價結果顯示，5 項研究的方法學質量均為極低級；ROBIS工具評價結果顯示，5 項研究的綜合偏倚風險程度為“高風險”；GRADE 工具評價結果顯示，49 個結局指標中，含中級證據5 個（10.2%）、低級證據12 個（24.5%）、極低級證據32 個（65.3%）。綜合質量分析結果顯示，仙靈骨葆膠囊聯合常規治療者的臨床有效率、視覺模擬評分法評分、疼痛緩解時間、膝關節功能綜合指標、炎癥因子水平及不良反應發生率均顯著優于常規治療者（P＜0.05）。結論 與常規治療相比，仙靈骨葆膠囊聯合常規治療用于KOA可能具有一定的療效和安全性優勢。但由于納入研究的結局指標證據質量較低，因此所得結論需謹慎解讀。

關鍵詞 仙靈骨葆膠囊；膝骨關節炎；療效；安全性；系統評價再評價

膝骨關節炎（knee osteoarthritis，KOA）是一種常見的骨關節炎疾病，主要病理特征為關節軟骨變性和破壞、骨質增生和慢性低度炎癥，可引起關節疼痛、腫脹、活動受限，甚至致殘，嚴重影響患者的生活質量[1―2]。隨著世界人口老齡化進程的不斷推進，KOA的發病率、致殘率逐年增加[3]。流行病學調查結果顯示，2020 年全球骨關節炎患者約5.95 億，預計2050 年KOA患者將增加74.9%[4]。目前，KOA的治療主要包括藥物治療和手術治療，以減輕疼痛、改善關節功能和延緩疾病進展為主要目標[5]。然而，手術（關節鏡手術、截骨術或關節置換術）治療存在血栓、感染及二次手術的發生風險[6]，故KOA患者多傾向于采用保守治療來緩解臨床癥狀、延緩疾病進展。臨床常用的保守治療方法包括口服非甾體抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）、氨基葡萄糖（glucosamine，GS）以及關節腔注射透明質酸（hyaluronic acid，HA）、臭氧等[7]。但上述藥物的長期療效有限，且可能引發消化道不適、過敏反應等副作用。因此，尋找效果好、副作用小的治療方式已成為臨床研究的重要方向。

仙靈骨葆膠囊由淫羊藿、知母、續斷、生地黃、丹參、補骨脂等中藥組成，具有補腎強骨、活血通絡的作用，已被廣泛用于KOA的臨床治療[8]。臨床研究結果顯示，仙靈骨葆膠囊可緩解患者關節疼痛，延緩骨關節炎進展，改善關節功能并降低關節置換的風險[9]。近年來，雖已有學者就仙靈骨葆膠囊治療KOA的有效性及安全性進行了系統評價（systematic reviews，SR）和Meta 分析[10―11]，但由于其對循證醫學的理解及應用程度的不同，導致相應SR/Meta分析的證據質量參差不齊，所得結論對臨床實踐的指導意義有限。系統評價再評價是一種對多個相關SR/Meta 分析進行綜合研究的方法，可對報告質量、方法學質量、偏倚風險程度及結局指標的證據質量進行分析，進而提供可靠的循證證據[12]。基于此，本研究對已發表的仙靈骨葆膠囊用于KOA有效性及安全性的SR/Meta 分析進行系統評價再評價，以期為該藥的臨床應用提供循證支持。

1 資料與方法

本研究方法遵循Cochrane 手冊相關要求，報告符合PRISMA 2020 清單，且已在PROSPERO網站注冊（注冊號CRD42024495816）。

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型

本研究納入的文獻均為SR/Meta 分析；其原始文獻為隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；語種為中文或英文。

1.1.2 研究對象

本研究納入的患者均符合美國風濕病學會1995 年公布的KOA分類標準中的診斷標準[13]；患者的年齡、性別、種族、地區、病程均不限。

1.1.3 干預措施

觀察組患者給予仙靈骨葆膠囊聯合常規治療；對照組患者給予常規治療。常規治療包括口服NSAIDs、GS以及關節腔注射HA、臭氧等。

1.1.4 結局指標

本研究的結局指標包括——臨床有效率（治愈率、顯效率、總有效率）、視覺模擬評分法（visual analoguescale，VAS）評分、疼痛緩解時間、膝關節功能綜合評價指標[Lysholm 膝關節功能（Lysholm knee scoring scale，LKSS）評分、西安大略和麥克馬斯特大學骨關節炎指數（Western Ontario and McMaster Universities osteoarthritisindex，WOMAC）評分、日本骨科協會（Japanese OrthopaedicAssociation，JOA）膝關節功能評分、膝關節功能評分、Lequesne 骨關節炎指數（Lequesne’s index for osteoarthritis，LIOA）、36 項健康調查簡表（36-item shortformhealth survey，SF-36）評分]、炎癥因子[C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosisfactor，TNF-α）]及不良反應發生率。

1.2 排除標準

本研究的排除標準為：（1）重復發表的文獻；（2）數據不全或無法獲取原文的文獻；（3）尚處于計劃階段或僅在Cochrane 協作網、PROSPERO網站注冊的SR/Meta分析；（4）網狀Meta分析；（5）會議摘要。

1.3 檢索策略

檢索中國知網、萬方數據、維普網、中國生物醫學文獻數據庫、the Cochrane Library、PubMed、Embase、Webof Science。中文檢索詞包括“仙靈骨葆膠囊”“膝骨關節炎”“KOA”“系統評價”“Meta 分析”；英文檢索詞包括“Xianling gubao capsules”“knee osteoarthritis”“KOA”“systematic review”“meta-analysis”。采用主題詞和自由詞相結合的方式檢索。檢索時限為建庫至2024 年5 月31日。同時手工檢索及追溯參考文獻以補充相關文獻。

1.4 文獻篩選和數據提取

由2 位研究者獨立篩選文獻，并交叉核對；若存在爭議，則通過討論或與第3 位研究者協商解決。提取內容包括：第一作者、發表年份、樣本量、干預措施、結局指標等。

1.5 文獻質量評價

采用PRISMA 2020 聲明評價納入SR/Meta 分析的報告質量。該聲明共包括7 個一級條目、27 個二級條目；各條目“完整報告”記1 分，“部分報告”記0.5 分，“未報告”記0 分；總分為27 分，21～27 分為報告信息相對完整，15～＜21 分為報告信息存在一定缺陷，0～＜15 分為報告信息存在嚴重缺陷[14]。

采用AMSTAR 2 量表評價納入SR/Meta 分析的方法學質量。該量表共包括16 個條目，各條目“完全符合”為“Y”，“部分是”為“PY”，“否”為“N”；≤1 個非關鍵條目存在缺陷（即“部分是”或“否”）為高級，＞1 個非關鍵條目存在缺陷為中級，1 個關鍵條目伴（或不伴）非關鍵條目存在缺陷為低級，＞1 個關鍵條目伴（或不伴）非關鍵條目存在缺陷為極低級[15]。該量表具體條目如下——條目1：研究問題和納入研究是否包括PICO 各要素；條目2：是否制訂前期研究計劃書及報告修訂細節；條目3：研究設計選擇依據是否解釋；條目4：是否使用全面的檢索策略；條目5：是否采用雙人重復式文獻篩選；條目6：是否采用雙人重復式數據提取；條目7：是否提供排除研究的清單及理由；條目8：是否描述納入研究的詳細基本信息；條目9：納入研究的偏倚風險評估方法是否合理；條目10：是否報告基金資助信息；條目11：如果執行Meta 分析，結果合成的統計學分析方法是否合適；條目12：是否評價偏倚風險對Meta 分析結果的影響；條目13：是否考慮單個研究偏倚風險對結果解釋的影響；條目14：是否對異質性進行合理解釋和討論；條目15：如果進行定量合并，是否充分調查了存在發表偏倚的可能性，并討論了發表偏倚對結果的影響；條目16：是否報告潛在利益沖突來源及基金資源。

采用ROBIS 工具評估納入SR/Meta 分析的偏倚風險。ROBIS 工具由“領域二”和“領域三”組成，其中“領域二”由4 個問題組成，分別為研究資格標準、研究的識別與選擇、數據收集、綜合與發現；“領域三”則用于評估綜合偏倚情況；每個問題的評估均包含“是”“可能是”“可能否”“否”“無信息”，根據評估結果將偏倚分為“高風險”“低風險”“不確定”[16]。

采用GRADE工具從局限性、間接性、不一致性、不精確性、發表偏倚5 個方面對證據質量進行評價，“0”分為不降級，“－1”為降1 級，根據結果將證據分為“高級”（不降級）、“中級”（降1 級）、“低級”（降2 級）和“極低級”（降3 級）[17]。

2 結果

2.1 文獻篩選結果與納入文獻基本特征

初檢共獲得27 篇文獻，經閱讀摘要、題目及全文后，最終納入5 篇文獻[18―22]，發表時間為2019－2024 年，其納入的原始RCT數量為11～39。結果見圖1、表1。

2.2 報告質量評價結果

PRISMA 2020 聲明評價結果顯示，4 篇SR/Meta 分析[18―21]評分為18～20 分，存在一定信息缺陷；1 篇SR/Meta分析[22]評分為21分，信息相對完整。結果見表2。

2.3 文獻方法學質量評價結果

5 篇SR/Meta 分析的方法學質量均為極低級[18―22]，造成方法學質量較低的主要原因為：所有研究均未提供前期計劃書（條目2），均未提供文獻的排除清單及理由（條目7），均未評估納入原始研究的基金資助信息（條目10），均未報告潛在的利益沖突來源（條目16）；僅有3 篇文獻[20―22]提供部分數據庫的檢索策略（條目4）。結果見表3。

2.4 文獻偏倚風險評估結果

納入文獻研究資格標準、識別與選擇的偏倚風險程度均為“不確定”[18―22]；4 項研究的數據收集偏倚風險程度為“低風險”[18，20―22]，1 項研究為“高風險”[19]；5 項研究綜合與發現的偏倚風險程度均為“高風險”[18―22]。納入文獻的綜合偏倚風險程度為“高風險”。結果見圖2。

2.5 文獻證據質量評價結果

共有49 個結局指標，其中5 個結局指標評價為中級（10.2%），12 個結局指標評價為低級（24.5%），32 個結局指標評價為極低級（65.3%）。結果見表4。

2.6 結局指標評價結果

2.6.1 臨床有效率

3 項研究報告了治愈率[18，20，22]，共3 項證據，含中級、低級、極低級各1 個。2 項研究結果顯示，仙靈骨葆膠囊聯合常規治療者的治愈率顯著優于常規治療者（P＜0.05）[18，22]；1 項研究結果顯示，仙靈骨葆膠囊聯合GS 者的治愈率顯著優于單用GS者[20]。

1 項研究報道了顯效率[20]，為中級證據。結果顯示，仙靈骨葆膠囊聯合GS 者的顯效率顯著優于單用GS者。

5 項研究報道了總有效率[18―22]，共10 項證據，含中級2 個、低級5 個、極低級3 個。4 項研究結果顯示，仙靈骨葆膠囊聯合常規治療者的總有效率顯著優于常規治療者（P＜0.05）[18―19，21―22]；2 項研究結果顯示，仙靈骨葆膠囊聯合GS 者的總有效率顯著優于單用GS 者（P＜0.05）[20，22]；1 項研究的亞組分析結果顯示，仙靈骨葆膠囊聯合HA或NSAIDs 者的總有效率均顯著優于單用HA或NSAIDs 者（P＜0.05）[22]；仙靈骨葆膠囊聯合針灸或中藥者的總有效率與單用針灸或中藥者比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）[22]。

2.6.2 VAS評分

4 項研究報道了VAS 評分[18，20―22]，共8 項證據，含低級1 個、極低級7 個。3 項研究結果顯示，仙靈骨葆膠囊聯合常規治療者的VSA評分顯著低于常規治療者（P＜0.05）[18，21―22]；2 項研究結果顯示，仙靈骨葆膠囊聯合GS者的VAS評分顯著低于單用GS者（P＜0.05）[20，22]；1 項研究的亞組分析結果顯示，仙靈骨葆膠囊聯合NSAIDs 或HA 或關節腔注射臭氧者的VAS 評分均顯著低于單用NSAIDs或HA或關節腔注射臭氧者（P＜0.05）[22]。

2.6.3 疼痛緩解時間

2 項研究報道了疼痛緩解時間[19―20]，共2 項證據，含中級、低級各1 個。1 項研究結果顯示，仙靈骨葆膠囊聯合常規治療者的疼痛緩解時間顯著短于常規治療者（P＜0.05）[19]；1 項研究結果顯示，仙靈骨葆膠囊聯合GS者的疼痛緩解時間顯著短于單用GS者（P＜0.05）[20]。

2.6.4 膝關節功能綜合評價指標

（1）LKSS 評分：4 項研究報道了LKSS 評分[18―19，21―22]，共8 項證據，含低級1 個、極低級7 個。結果顯示，仙靈骨葆膠囊聯合常規治療者的LKSS 評分顯著高于常規治療者（P＜0.05）[18―19，21―22]；其中1 項研究的亞組分析結果顯示，仙靈骨葆膠囊聯合NSAIDs、GS、HA或關節腔注射臭氧者的LKSS 評分均顯著高于單用NSAIDs、GS、HA或關節腔注射臭氧者（P＜0.05）[22]。

（2）WOMAC 評分：1 項研究報道了WOMAC 評分[22]，為極低級證據。結果顯示，仙靈骨葆膠囊聯合常規治療者的WOMAC 評分顯著低于常規治療者（P＜0.05）。

（3）JOA 膝關節功能評分：4 項研究報道了JOA 評分[18，20―22]，共4 項證據，含低級1 個、極低級3 個。3 項研究結果顯示，仙靈骨葆膠囊聯合常規治療者的JOA膝關節功能評分顯著高于常規治療者（P＜0.05）[18，21―22]；1 項研究結果顯示，仙靈骨葆膠囊聯合GS者的JOA 膝關節功能評分顯著高于單用GS者（P＜0.05）[20]。

（4）膝關節功能評分：1 項研究報道了膝關節功能評分[20]，為極低級證據。結果顯示，仙靈骨葆膠囊聯合GS者的膝關節功能評分顯著高于單用GS者（P＜0.05），但該研究并未指出具體的膝關節功能評分類型。

（5）LIOA：1 項研究報道了LIOA[22]，為極低級證據。結果顯示，仙靈骨葆膠囊聯合常規治療者的LIOA 顯著低于常規治療者（P＜0.05）。

（6）SF-36 評分：1 項研究報道了SF-36 評分[22]，為極低級證據。結果顯示，仙靈骨葆膠囊聯合常規治療者的SF-36 評分與常規治療者比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.6.5 炎癥因子水平

2 項研究報道了炎癥因子水平（CRP 和/或TNF-α）[21―22]，共3 項證據，含低級1 個、極低級2 個。結果顯示，仙靈骨葆膠囊聯合常規治療者的炎癥因子水平顯著低于常規治療者（P＜0.05）[21―22]。

2.6.6 不良反應發生率

3 項研究報道了不良反應發生率[18，20，22]，共6 項證據，含低級1 個、極低級5 個。2 項研究結果顯示，仙靈骨葆膠囊聯合常規治療者的不良反應發生率顯著低于常規治療者（P＜0.05）[18，22]；2 項研究結果顯示，仙靈骨葆膠囊聯合GS者的不良反應發生率顯著低于單用GS者（P＜0.05）[20，22]；1 項研究的亞組分析結果顯示，仙靈骨葆膠囊聯合NSAIDs 或HA 者的不良反應發生率與單用NSAIDs 或HA 者比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）[22]。

3 討論

PRISAM 2020 聲明評價結果顯示，納入的SR/Meta分析大部分存在信息缺陷，僅1 項SR/Meta 分析的信息相對完整[22]；AMSTAR 2 量表評價結果顯示，納入的5 項SR/Meta 分析均至少存在1 個關鍵條目缺失，方法學質量均為極低級；ROBIS 工具評估結果顯示，納入的5 項SR/Meta 分析的綜合偏倚風險程度為“高風險”，表明納入SR/Meta分析的結論可能與真實情況有所不同。進一步匯總分析結果顯示，仙靈骨葆膠囊聯合常規治療者的臨床有效率、VAS 評分、膝關節功能綜合評價指標及不良反應發生率均顯著優于常規治療者，但大部分證據等級較低，表明仙靈骨葆膠囊聯合常規治療用于KOA的有效性和安全性雖優于常規治療，但鑒于納入的SR/Meta 分析均存在信息缺陷、方法學質量較差、偏倚風險較高，故應謹慎解讀上述SR/Meta分析的結論。

PRISMA 2020 聲明和AMSTAR 2 工具評估結果均提示，納入SR/Meta 分析存在明顯的方法學問題。為此筆者建議，后續研究者應提前撰寫計劃書，并在Cochrane或PROSPERO網站注冊，以提高SR/Meta 分析的透明度和可重復性，降低偏倚風險；同時，研究者應保證檢索策略更加全面（如盡量涵蓋灰色文獻），提供詳細的文獻排除清單并闡明排除原因，以提高研究的可重復性和可靠性。納入的5 篇SR/Meta 分析均未進行結局指標證據質量評價。根據PRISMA 2020 聲明，筆者建議，研究者應采用合適的方法對SR/Meta分析研究結果進行質量評價，明確研究結果的證據等級，從而明確研究結果的穩定性。此外，當SR/Meta 分析納入文獻的結局指標存在異質性時，應進行敏感性分析或亞組分析，明確異質性來源，加強結果的可靠性，并且還應明確資金信息和利益沖突等相關信息。值得注意的是，雖然PRISMA2020 聲明和AMSTAR 2 工具的部分項目有所重復，但2個工具的評價目的不同，同時使用可保證評估更加全面。筆者在使用ROBIS工具時發現，納入SR/Meta 分析的綜合偏倚情況為高風險，主要體現為研究的識別與選擇以及綜合與發現這兩方面的偏倚風險較高，其原因在于研究計劃以及檢索策略不明確、不清晰。因此，筆者認為，在進行SR/Meta分析時，研究者應充分認識到研究計劃透明和檢索文獻可重復的重要性，從而降低研究的偏倚風險。

GRADE 證據評價結果顯示，納入SR/Meta 分析的49 個結局指標中，65.3% 的證據質量為極低級，主要原因為——（1）局限性：納入SR/Meta 分析的大部分RCT存在隨機方法不明確、分配隱藏和盲法缺失等不足，且多數RCT 并未說明患者脫落情況，導致納入的RCT 質量較低。（2）不一致性：納入SR/Meta 分析結局指標的異質性較大。（3）發表偏倚：多數RCT未進行樣本量估算就直接開展了小樣本研究，存在小樣本效應，且倒漏斗圖不對稱。（4）不精確性：原始RCT 數量較少且樣本量較小，導致部分結局指標存在一定的不精確性。例如，1 項SR/Meta 分析的亞組分析結果顯示，仙靈骨葆膠囊聯合針灸或中藥者的總有效率與單用針灸或中藥者比較，差異無統計學意義[21]。這提示在KOA的治療中，增加干預措施可能并不會給患者帶來額外的臨床益處。安全性方面，仙靈骨葆膠囊聯合常規治療者的不良反應發生率顯著低于常規治療者，提示該方案的總體安全性較好。

綜上所述，與常規治療相比，仙靈骨葆膠囊聯合常規治療用于KOA可能具有一定的療效和安全性優勢。但由于納入研究的結局指標證據質量較低，因此所得結論需謹慎解讀。本研究的局限性包括：（1）本研究的質量評價結果均由作者依據不同的評價標準進行評價，存在一定的主觀性，可能會導致一定的偏倚風險；（2）僅檢索了中/英文文獻，可能存在一定的選擇偏倚。

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（收稿日期：2024-08-01 修回日期：2024-12-16）

（編輯：陳宏）